KR960004185B1 - 새로운 레보도파 합성방법 - Google Patents

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미니스테로 델' 유니베르시타' 에 델타 리세르카 싸이엔티피카 에 테크노로지카
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Abstract

내용 없음.

Description

새로운 레보도파 합성방법
화학적으로 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산이나 또는 3,4-디히드록시페닐-L-알라닌 혹은 3-히드록시-L-티로신으로 공지된 레보도파(levodopa)는 오래전부터 파아킨슨병 치료에서 약리적 활성작용을 하는 것으로 알려진 천연원료의 아미노산이다.
레보도파 합성은 3-니트로-L-티로신을 출발물질로 이용하는 경우(Helv. Chem. Acta, 4, 657, (1921) 및 L-티로신을 이용하는 경우(Ber, 105, 1168, (1972)등과 같이 많은 논문에서 발표되었다.
서로 상이한 방법에 따른 레보도파 합성을 많은 특허에서 설명하였다. 비대칭 화학합성, 효소 및 상호합성 그리고 레보도파 자체 선구물질의 광학분해법등이 설명되었다. 미국 특허 제4,005,127호에서는 알파-아세트아미도-4-히드록시-3-알콕시-신남산의 라세미 혼합물을 귀금속 및 광학적 활성 포스핀이나 아르신 사이의 배위착염에 의해 형성된 입체특이성 촉매가 있는 곳에서 촉매 비대칭 수소와 반응시키는 비대칭 화학합성법을 설명한다.
효소 및 발효방법으로서 L-티로신 발효(독일특허공고 제DT-OS 2102793호), N-아실유도체와 에스케리치아 콜리(Escherichia coli) 아실라제의 입체선택적 가수분해반응(미국특허 제3838008호), 그리고 유전전으로 변형된 에스케리치아 콜리에서 생성된 아미노 전이효소가 있을 경우의 보호 3,4-디히드록시페닐 피르브산 및 글루탐산 혹은 아스파르트산의 반응(유럽특허공고 제EPO0189938호)등이 기술되어 있다.
가수분해전, 레보도파 선구물질의 광학분해법은 (+)-알파-메틸벤질아민을 이용한 (+), (-)-N-아세틸-3-(3, 4-디메톡시페닐)알라닌의 분해(벨기에 특허 제 BE 743495호), 신코니딘을 이용한 (+), (-)-N-벤조일-3, 4-디히드록시 페닐알라닌의 분해(독일공고 제DT-OS 1963991호), D-(-)-트레오-1-m-니트로페닐-2-아미노-1, 3-프로판올을 이용한 (+), (-)-N-벤조일-3,4-디히드록시페닐 알라닌의 분해와 그리고 (+), (-)-N-아세틸-3-(4-아세톡시-3-메톡시페닐)알라닌의 선택적 결정화 반응등이 기술되었다.
본 발명에서 발표하는 레보도파 합성방법은 아주 새로운 것으로서 (+)-캄포술포산을 이용한 (+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴의 분해와 그 후속반응인 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴의 가수분해 및 탈메틸화 반응으로 이루어진다. (+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴은 이스라엘 특히 제IL 59048호에서 공지되었으나 본 발명에서 발표한 상기 물질의 합성방법은 전적으로 상이하다. 더 나아가서 요구하는 경과 생성물을 수득하기 위한 대응 거울상 이성체(enantiomer)로의 분리작업 및 (+)-거울상 이성체((+)-enantiomer)의 가수분해와 그 후속의 탈메틸화 반응은 공지되지 않았다.
본 발명은 천연적으로 존재하는 아미노산으로서 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 혹은 3-히드록시-L-티로신으로 알려진 항파킨슨 약품 레보도파(INN)를 제조하기 위한 새로운 화학적 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 설명한 방법의 출발물질은 다음의 구조식(Ⅱ)의 라세미 아미노니트릴을 제공하기 위해 염화암모늄 및 수산화암모늄 존재하에서 알칼리금속 시안화물로 처리되는 다음의 구조식(Ⅰ)의 3,4-디메톡시-페닐 아세트알데히드이다.
Figure kpo00001
(+), (-)
상기의 라세미 아미노니트릴 또는 염화수소 같은 이들의 염은 (+)-캄포술폰산 및 다음과 같은 구조식(Ⅲ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴으로 형성된 부분 입체이성체의 결정화 작용을 위해 (+)-캄포술폰산 또는 이들의 알칼리나 알칼리토금속염 혹은 암모늄염 수단에 의한 광학적 분해작업을 필요로 한다.
Figure kpo00002
상기의 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴이 수득되고 이것을 염산수용액 및 기체형 염산 흡인제로 처리하거나 또는 농축염산 수용액 또는 알칼리금속 염화물이나 염화암모늄의 첨가로서 다음의 구조식(Ⅴ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴히드로클로라이드를 제공한다.
Figure kpo00003
구조식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 모두 신물질로서 본 발명의 또다른 목적이 된다.
산성매질에서 구조식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물을 가수분해 및 탈메틸화하면 레보도파로 알려진 생성물과 일치하는 다음의 구조식(Ⅵ)의 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산이나 또는 3-히드록시-L-티로신이 생성된다.
Figure kpo00004
온도 및 시간 조건이 엄격하지 않은 곳에서 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴이나 그들의 염을 산성 가수분해하면 신물질로서 본 발명의 또다른 목적 대상인 구조식(Ⅶ)에 부합하는 아미드가 형성된다.
Figure kpo00005
또한 구조식(Ⅶ)의 아미드를 산성 주위환경에서 특히 수성할로겐산 존재하에서 비등시키면 얻고자한 레보도파가 생성된다.
본 발명의 바람직한 측면에서 볼 때 1 내지 4 탄소를 함유한 알킬 할로겐화물과 방향족 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드 사이에서 선택되고 또한 물과 섞이지 않는 유기용매가 존재할 경우 1몰 당량의 구조식(Ⅰ)의 3,4-디메톡시페닐아세트알데히드는 약 1 내지 3몰 당량의 알칼리금속 시안화물 특히 시안화 나트륨과 또한 수성액속에 약 3 내지 10몰 당량의 수산화암모늄이 존재할 때의 염화암모늄과 반응한다. 이 반응은 약 1 내지 8시간 동안 약 30℃ 내지 70℃ 사이의 온도에서 일어난다. 반응 매질로부터 분리된 라세미 아미노니트릴은 염기성염이다. 구조식(Ⅱ)의 라세미 아미노니트릴 또는 그들의 염은 물 극성유기용매 또는 그들의 혼합물 혹은 물과 그들의 혼합물속에서 약 0.5 내지 2몰 당량의 (+)-캄포술폰산 또는 암모늄이나 그들의 알칼리금속 혹은 알칼리-토금속염과 함께 살리화반응(salification)하므로써 분해된다. (+)-캄포술폰산 및 이들의 암모늄염은 바람직한 분해작용제이다. 단독으로 또는 서로 혼합하거나 물과 함께 사용하기에 바람직한 극성유기 용매는 1 내지 4 탄소원자를 함유한 알코올, 알킬 아미드, 아세토니트릴 그리고 디메틸술폭사이드 등이며 메틸알코올도 바람직하다. 실릴화반응이 물속에서 이루어질 때 약 35℃ 내지 약 90℃ 사이의 온도로 유지하며 경우에 따라 약 35℃의 온도에서 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴(+)-캄포술포네이트 결정을 수성액에 시딩(seeding)한다. 구조식(Ⅲ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴(+)-캄포술포네이트는 약 15℃ 내지 25℃ 사이에서 약 2 내지 12시간 동안 냉각처리하면 결정화된다.
물 그리고 방향족 탄화수소나 약 1 내지 4 탄소원자를 함유한 지방족 할로겐물 특히 메틸렌 클로라이드 같이 물과 비혼합성인 유기용매의 혼합물속에서 상기의 구조식(Ⅲ)의 염현탁액을 약 pH 5 내지 pH 7, 바람직하게는 pH 6.5로 된 수산화암모늄 농축수용액과 함께 처리하면 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴이 수득된다. 이 화합물은 유기용매로 추출된 후 계속해서 염한 희석 수용액으로 다시 재추출된다. 구조식(Ⅴ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴히드로 클로라이드는 기체성 염산이나 32%(w/v) 수성염산 또는 알칼리금속 혹은 염화나트륨을 첨가하면 결정화된다. 아미노산에 대한 아미노니트릴의 가수분해 최종반응 및 메톡시그룹 제거는 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 또는 구조식(Ⅲ)의 (+)-캄포술포네이트 및 구조식(Ⅴ)의 염화수소와 같은 구조식(Ⅳ)의 염을 약 40℃ 내지 반응혼합물의 융점(boiling temperature)에서 약 2 내지 1시간 동안 취하수소산(hydrobromic acid)염산 및 그 혼합물에서 선택된 할로겐산 농축수용액으로 처리하면 실행된다.
그후 조건에 따라 불활성 기체가 있는 곳에서 상기의 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석한 뒤 다시 염화 암모늄이나 알칼리금속 염화수소 수용액을 첨가하여 pH 4.5로 만든다. 그후 상기의 반응 혼합물을 다시 0℃ 내지 약 10℃ 사이의 온도까지 냉각시키면 레보도파로 널리 알려진 약품에 부합하는 구조식(Ⅵ)의 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산이 여과작업을 통해 수득된다. 여기에서 얻은 수득물은 다시 산-염기 처리법에 따라 정제되고 활성탄에 의해 탈색화되면 디칼리트(dicalite)로 여과한다.
구조식(Ⅳ)의 화합물 ((+)-아미노니트릴의 (+)-캄포술포네이트)상에서 레보도파에 대한 형질변형이 일어날 때 분해작용제인 (+)-캄포술폰산을 회수하기 위해 산성 가수분해 작업에 앞서 최고 pH 6.5까지의 수산화암모늄 농축수용액으로 처리하여 구조식(Ⅲ)의 아미노니트릴을 단체분리(liberation)하는 것이 바람직하다.
또한 구조식(Ⅵ)의 레보도파는 약 40℃ 내지 50℃의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 할로겐산, 바람직하게는 염산의 농축 수용액과 함께 구조식(Ⅳ)의 니트릴 또는 그 염을 가열하여 얻은 구조식(Ⅶ)의 아미드의 가수분해 및 탈메틸화 반응에 따라 수득될 수 있다. 이렇게 얻어진 구조식(Ⅶ)의 아미드를 반응혼합물의 융점에서 약 4 내지 8시간 동안 할로겐산 바람직하게는 취화수소산의 농축수용액으로 처리하여 가수분해 및 탈메틸화한다. 구조식(Ⅳ)의 아미노니트릴 가수분해 및 디메틸화 반응과 유사한 방식으로 반응혼합물을 처리하면 얻고자 하는 레보도파가 높은 수득률로 생성된다. 공무약전(Official Pharmacopoeias)의 기준에 따른 순도 높은 레보도파를 얻기 위해 산-염기 정체 처리한 후에도 매우 많은 양의 생성물이 남아있다.
다음의 실시예들은 좀더 자세히 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
(+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드로클로라이드 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 63.24g의 3,4-디메톡시페닐아세트 알데히드를 110ml의 물, 220ml의 27%(w/v) 수산화암모늄 수용액, 20.9g의 시안화나트륨 및 35.5g의 염화암모늄으로된 용액속에 약 30분 동안 40℃의 온도에서 첨가한다. 2시간 동안 반응혼합물을 45℃ 내지 50℃의 온도에 놓아두고 그후 25℃로 냉각시킨 후 두 상(phase)을 분리한다. 수성상은 100ml의 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하여 제거하고 니트릴이 들어있는 유기상은 270ml의 물과 37ml의 37%(w/v) 수성염산의 혼합물로 추출된다. 아미노니트릴 염화수소를 함유한 수용액이 약 12시간 동안 교반되면 생성물이 결정화된다. 이 현탁액을 실온에서 두시간 그리고 다시 10℃에서 두시간 동안 교반하면서 기체성 염산으로 포화시킨 후 여과한다. 이 니트릴염화수소가 진공 건조되면 분해시의 융점이(m.p.) 191℃를 나타낸다. 78.6%의 수득률에 해당되는 67g의 생성물이 얻어진다.
[실시예 2]
(+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴
24g의 (+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드록시클로라이드, 100ml의 물 및 10ml의 툴루엔으로된 혼합물에 27%(w/v) 수산화암모늄 수용액을 첨가하고 0℃까지의 온도로 낮추면서 교반한다. 침전물을 여과한 후 먼저 냉각수로 그후 다시 석유에테르로 세척하고 진공 건조시키면 88%의 수득률에 해당하는 18.1g의 생성물이 얻어진다. 이 생성물의 융점은 65℃ 내지 약 66℃이다.
[실시예 3]
(+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트
(+)-캄포술폰산의 암모늄염 24.93g과 24.28의 (+), (-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드록시클로라이드 1ml의 32% 수성염산이 들어있는 120ml의 물속에 용해시킨다. 이 혼합물을 35℃로 가열하고 여기에 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 시드(seed)한다. 상기의 반응혼합물은 25℃의 온도에서 계속 교반하면서 하룻밤 동안 놓아둔다. 그후 이것을 여과하여 얻은 고형물이 15ml의 알코올로 세척되고 40℃ 및 진공하에서 건조된다.
Figure kpo00006
(메틸알코올에서 c=1%)이고 분해시의 융점이 178℃인 생성물의 양은 (+), (-)-니트릴의 라세미 혼합물이 존재하는 이성체(+) 전체에 걸쳐 약 76%의 수득률에 해당하는 15.7g이었다.
[실시예 4]
(+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴(+)-캄포술포네이트
150ml의 물속에 들어있는 20.62g의 (+), (-)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 및 37.5g의 (+)-캄포술폰산 모노히드레이트의 혼합물이 완전히 용해될때까지 약 70℃의 온도에서 가열된다. 그후 상기의 용액을 35℃로 냉각하고 여기에 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 시드한다. 반응혼합물을 3시간 동안 25℃의 온도에 놓아둔 후 여과한다. 여기에서 얻어진 고형물을 20ml의 에틸알코올로 세척하여 40℃의 진공오븐에서 건조시킨다.
Figure kpo00007
(메틸알코올에서 c=1%)의 생성물의 양은 실시예 3과 같이 측정했을 때 78%의 수득률에 해당하는 26.1g이었다.
[실시예 5]
(+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴(+)-캄포술포네이트
10.3g의 (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴이 60ml의 메틸알코올속에 13.75g의 (+)-캄포술폰산 모노히드레이트를 함유한 용액에 용해되고 여기에 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 첨가하여 시드함으로써 결정화 반응이 시작된다. 반응혼합물을 실온에서 교반하면서 2시간 동안 놓아둔 후 다시 20℃에서 12시간 동안 유지한다. 여과 후 소량의 에틸알코올로 세척하고 건조시키면
Figure kpo00008
인 생성물이 실시예 3에서 측정된 77% 수득률에 해당하는 8.5g 만큼 얻어진다.
Figure kpo00009
인 순수한 생성물을 수득하기 위해 상기의 생성물의 표분을 메틸알코올로부터 결정화시켜 정제한다.
[실시예 6]
(+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴
43.85g의 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴-(+)-캄포술포네이트를 100ml의 물과 100ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물속에 현탁하고 수산화암모늄 농축수용액을 첨가하여 pH 6.5로 만든다. 상분리 후 유기상이 무수황산나트륨에 의해 무수화되는 동안 수성상을 활성탄으로 탈색 및 디칼리트로 여과하고 그후 진공상태에서 증발건조시킨다. 잔유물은 톨루엔으로 처리 진공하에서 부분적으로 증발되고 냉각후 고형물을 소량의 톨루엔 및 석유에테르로 필터에서 세척한 다음 진공건조한다. 88%의 수득률에 해당하는 18.3g의 생성물이 얻어진다. 이 생성물의 융점(m.p)은 83℃-84℃이며
Figure kpo00010
(메틸알코올에서 c=1%)이다.
[실시예 7]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐프로피온산
100g의 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴-(+)-캄포술포네이트를 250ml의 물 및 100ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물속에 현탁하고 27%(w/v)의 수산화암모늄수용액을 첨가하여 pH 6.5로 만든다. 상분리 후 수성상은 50ml의 메틸클로라이드로 세번 세척된 후 제거한다. 유기상을 모으고 다시 약 50℃의 온도를 유지하면서 메틸렌클로라이드를 증류제거하는 동안 천천히 200ml의 48%(w/v) 취화수소산에 첨가한다. 첨가작업이 끝나면 남아있는 메틸렌 클로라이드를 증류제거하고 다시 반응혼합물의 비등온도가 118℃에 도달할때까지 증류물을 제거하기 위해 3시간 동안 약 90℃의 온도로 유지시킨다. 반응혼합물을 6시간 동안 이 온도에서 놓아두고 그후 질소대기하에서 20℃까지 냉각하며 여기에 150ml의 물과 1.5g의 탈색탄소를 첨가하여 다시 디칼리트로 여과시킨다. 1시간 30분 동안 약 35℃의 온도로 유지하면서 그후 다시 1시간 동안 약 10℃로 유지하면서 27%(w/v)의 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 4.5로 만든다. 여기에서 얻어진 현탁액을 여과한 후 우선 물로 고형물을 세척하고 그후 다시 아세톤으로 세척하며 이어서 진공 건조시킨다.
Figure kpo00011
(1N의 수성염산에서 c=1)인 생성물이 86%의 수득률에 해당하는 38.8g 만큼 생성된다. 150ml의 물과 16.8ml의 32% 염산 수용액의 혼합물속에 상기의 생성물을 용해시켜 정제된 수득량이 30g이다. 이 용액은 1g의 탈색탄소로 처리한 후 디칼리트에서 여과한다. 약 60℃의 온도로 유지하는 동안 질소 대기하에서 1g의 아스코르브산 및 2ml의 27%(w/v) 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 상기 용액이 천천히 pH 4.5에 도달하도록 한다. 5℃로 냉각한 후 생성물을 여과하고 그후 우선 먼저 냉각수로 그다음 아세톤으로 세척하며 40℃에서 진공건조한다.
Figure kpo00012
(1N 수성 염산에서 c=5.12%)의 순수생성물의 27.8g 수득되었다. 전체 결과 수득률이 79.7%인 반면 정계수득률은 92.7%이다.
[실시예 8]
(+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드로클로라이드
23g의 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 60ml의 물과 60ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 현탁시키고 pH 6.5가 되도록 수산화암모늄 농축수용액을 첨가한다. 두 상을 분리한 후 수성상은 30ml의 메틸렌클로라이드로 추출하여 제거하고 유기상은 모아서 20ml의 물로 세척한 후 다시 40ml의 물과 6ml의 32%(w/v) 수성염산의 혼합물을 이용하여 니트릴을 추출한다. 여기에 40ml의 32%(w/v) 수성염산을 첨가하면 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)히드로클로라이드가 침전된다. 현탁액을 4℃로 냉각하여 여과한다. 침전물을 필터에서 아세톤으로 세척한 후 진공건조하여 36% 수득률에 해당하는 11g의 생성물을 얻는다. 생성물의 융점(m.p.)은 183℃이고
Figure kpo00013
(메틸알코올에서 c=1%)이다.
[실시예 9]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산
9g의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드로클로라이드와 40ml의 48%(w/v)수성 취화수소산의 혼합물을 비등온도까지 6시간 동안 가열하고 진공증발하여 적은 분량으로 농축시킨 후 여기에 80ml의 물을 첨가한다. 이 용액을 활성탄으로 탈색 및 디칼리트에서 여과처리하고 27%(w/v)의 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 4.5로 만든다. 3℃로 냉각처리하여 얻어진 침전물을 여과한 후 필터에서 우선 먼저 물로 그후 다시 아세톤으로 세척하고 마지막으로 82%의 수득률에 해당하는 6g의 생성물을 얻기 위해 진공건조시킨다. 이 생성물은
Figure kpo00014
(1N 수성염산에서 c=5.12%)으로 되어 있다.
[실시예 10]
L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산
10.3g의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 및 56ml의 48%(w/v) 수성 취화수소산으로 된 혼합물을 비등온도까지 3시간 동안 가열한다. 이 반응혼합물은 질소대기하에서 냉각된 후 다시 소량으로 진공증발된다. 이것을 60ml의 물로 희석시키고 0.5g의 활성탄으로 탈색작업 한 후 디칼리트에서 여과시킨다. 이 여과물질에 대해 질소대기하에서 27%(w/v) 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 4.5로 만든다. 이 현탁액은 5℃로 냉각된 후 여과처리된다. 고형물을 필터에서 냉각수와 아세톤으로 세척한 후 진공건조하면 93%의 수득률에 해당하는 9.2g의 레보도파가 수득되며
Figure kpo00015
이다.
[실시예 11]
(+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드 히드로클로라이드
100ml의 32%(w/v) 염산 수용액속에 24.3g의 (+)-2-아미노-3-(3, 4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드로클로라이드를 현탁시키고 이 반응혼합물 45℃까지 약 1시간 가열한 후 다시 5℃로 냉각한다. 현탁물을 여과한 후 나온 고형물이 20ml의 32%(w/v) 염산 수용액 및 아세톤에 의해 필터에서 세척되고 진공 건조처리된다.
Figure kpo00016
(메틸알코올에서 c=1%) 및 m.p. =251℃-252℃인 생성물이 74%의 수득률에 해당하는 19.3g 만큼 수득된다.
[실시예 12]
L-(-)-2-아미노-3-(3, 4-디히드록시페닐)프로판산
26.1g의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드 히드로클로라이드 및 45ml의 48%(w/v) 취화수소산 수용액의 혼합물을 비등온도까지 가열하고 동시에 반응혼합물이 118℃의 비등온도에 도달할 때까지 용매를 증류제거한다. 이 온도에서 또다시 5시간 동안 아무런 증류작업 없이 반응혼합물을 가열한다. 그후 상기의 반응혼합물을 질소대기하에서 60℃로 냉각하고 여기에 50ml의 물을 첨가한 수 다시 27%(w/v)의 수산화암모늄 수용액을 더하여 pH 4.5로 만든다. 상기의 현탁액은 1시간 동안 10℃로 냉각된 후 여과처리된다. 여기에서 수용액을 더하여 pH 4.5로 만든다. 상기의 현탁액은 1시간 동안 10℃로 냉각된 후 여과처리된다. 여기에서 나온 고형물을 우선 먼저 냉각수로 그후 다시 아세톤으로 세척한 후 마지막으로 진공건조시키면
Figure kpo00017
(1N 염산에서 c=5.12%)인 19.3g의 생성물이 얻어지며 이것은 97%의 수득률에 해당한다. 이 생성물을 실시예 7에서 설명한 것과 같은 산-염기 처리법에 따라 정제하면
Figure kpo00018
(1N 수성염산에서 c=5.12%)인 17.4g의 순수한 L-(-)-2-아미노-3-(3, 4-디히드록시페닐)프로피온산이 수득되고 이것은 88%의 전체 결과 수득률에 해당한다.

Claims (11)

  1. (a) 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 알킬할로겐 물질과 방향족 탄화수소 사이에서 선택되고 또한 물과 비-혼합성인 유기용매가 있는 곳에서 다음의 구조식(Ⅱ)의 (+),(-)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴을 공급하기 위해 ;
    Figure kpo00019
    약 1내지 8시간 동안 약 30℃ 내지 70℃의 온도에서 수용액속에 약 3 내지 10몰 당량의 수산화암모늄이 존재할 때의 약 1 내지 3몰당량의 염화암모늄 및 알칼리금속 시안화물과 함께 다음 구조식(Ⅰ)의 1몰 당량의 3.4-디메톡시페닐 아세트알데히드를 반응시키고 ;
    Figure kpo00020
    (b) 물 또는 극성용매나 그들의 혼합물 또는 물과 그들의 혼합물속에서 약 0.5 내지 2몰 당량의 (+)-캄포술폰산 또는 암모늄이나 그들의 알칼리금속 혹은 알칼리-토금속염과 살릴화 반응하고 조건에 따라서 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 시딩(seeding)하여 상기의 구조식(Ⅲ)의 (+),(-)-아미노니트릴을 분해하며; (c) (b)에서 얻은 구조식(Ⅱ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트를 수성 염산처리에 의한 다음의 구조식(V)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 히드로클로라이드를 제공하는 다음의 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴을 얻기 위하여 최고 pH 6.5의 수산화 암모늄 농축수용액으로 처리하고 ; 또한
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    (d) 물로 희석하고 pH 4.5가 될 때까지 수산화암모늄 농축수용액을 첨가하며 또한 약 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각한 후 얻고자한 다음 구조식(Ⅵ)의 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산을 수득하기 위해 약 40℃의 온도 내지 최고 반응혼합물의 비등온도에서 약 2내지 12시간 동안 할로겐산 또는 그들의 혼합물로된 농축수용액으로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 또는 그들의 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 염을 가수분해하고 또한 탈메틸화 하는 작업으로된 구조식(Ⅵ)의 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산의 합성방법.
    Figure kpo00024
  2. 제 1 항에 있어서, 물과 비-혼합성인 유기용매가 메틸렌 클로라이드인 합성방법.
  3. 제 1 항에 알칼리금속 시안화물이 시안화 나트륨인 합성방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 분해작용제가 (+)-캄포술폰산 내지 그들의 암모늄염에서 선택된 것인 합성방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 극성 유기용매가 1 내지 4 탄소원자를 포함한 알코올, 알킬아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 술폭사이드중에서 선택된 것인 합성방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 할로겐산이 취화수소산 내지 염산 중에서 선택된 것인 합성방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅳ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오니트릴 또는 그들의 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 염의 가수분해 작업이 반응혼합물의 비등온도에서 약 4 내지 8시간 동안 할로겐산의 농축수용액으로 처리하여 구조식(Ⅵ)의 L-(-)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산을 제공하는 다음 구조식(Ⅶ)의 (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온아미드를 얻기 위해 약 40℃내지 50℃에서 약 0.5 내지 2시간 동안 할로겐산 농축수용액과 함께 실행되는 합성방법.
    Figure kpo00025
  8. (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴 (+)-캄포술포네이트인 화합물.
  9. (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴 히드로클로라이드인 화합물.
  10. (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴인 화합물.
  11. (+)-2-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피오니트릴아미드 히드로클로라이드인 화합물.
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