JPS61275253A - ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 - Google Patents
３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法Info
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- JPS61275253A JPS61275253A JP11539385A JP11539385A JPS61275253A JP S61275253 A JPS61275253 A JP S61275253A JP 11539385 A JP11539385 A JP 11539385A JP 11539385 A JP11539385 A JP 11539385A JP S61275253 A JPS61275253 A JP S61275253A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明’ｔ’Ｌ Ｓ （３ｔ ４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メチルアラニンの製造法に関す７）。更に
詳しくは５−（３，４−ジメトキシフェール）−２−メ
チルアラニンから３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メチルアラニンを製造する方法に関する。
ニル）−２−メチルアラニンの製造法に関す７）。更に
詳しくは５−（３，４−ジメトキシフェール）−２−メ
チルアラニンから３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メチルアラニンを製造する方法に関する。
従来の技術
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンはそのＬ一体（一般名Ｌ−α−メチルドパ）が血
圧降下作用を有する医薬品として使用されている。
ラニンはそのＬ一体（一般名Ｌ−α−メチルドパ）が血
圧降下作用を有する医薬品として使用されている。
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンの製造法としては２−アミノ−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリルをハ
ロゲン化水素酸で加水分解脱メチル化して得る方法が特
公昭４１−２８９７によって公知である。例えば特公昭
４１−２８９７の方法ではハロゲン化水素酸として塩化
水素を飽和させた濃塩酸又は１４倍モルの臭化水素酸が
用いられている。そして反応終了後、減圧下でＩ・ロゲ
ン化水素酸を留去し、かなり濃縮したところで二トリル
の加水分解により発生したＩ・ロゲン化アンモンを戸別
し、さらに濃縮してその濃縮液にアンモニアヲ加工３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニンを単離している。
ラニンの製造法としては２−アミノ−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリルをハ
ロゲン化水素酸で加水分解脱メチル化して得る方法が特
公昭４１−２８９７によって公知である。例えば特公昭
４１−２８９７の方法ではハロゲン化水素酸として塩化
水素を飽和させた濃塩酸又は１４倍モルの臭化水素酸が
用いられている。そして反応終了後、減圧下でＩ・ロゲ
ン化水素酸を留去し、かなり濃縮したところで二トリル
の加水分解により発生したＩ・ロゲン化アンモンを戸別
し、さらに濃縮してその濃縮液にアンモニアヲ加工３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニンを単離している。
発明が解決しようとする問題点
高濃度の塩酸を脱メチル化剤として用いた場合には１４
０℃というような高温が必要であり、このような高温で
の反応においては当然のことながら耐酸性のオートクレ
プの使用が不可欠である。
０℃というような高温が必要であり、このような高温で
の反応においては当然のことながら耐酸性のオートクレ
プの使用が不可欠である。
又臭化水素酸を用いた場合は常圧での反応が可能になる
というものの臭化水素酸の作用が強い為反応が急激に進
行し副反応をおこしやすくなる。その結果目的物の収率
が低下すると同時に目的物の着色が大きくなる。又臭化
水素酸を大量に用いることは厘料費、臭化水素酸の回収
に要する時間等を考慮すると好ましいことではない。
というものの臭化水素酸の作用が強い為反応が急激に進
行し副反応をおこしやすくなる。その結果目的物の収率
が低下すると同時に目的物の着色が大きくなる。又臭化
水素酸を大量に用いることは厘料費、臭化水素酸の回収
に要する時間等を考慮すると好ましいことではない。
以上の理由により生産効率、の低下、コストアップの原
因となるｉ−トクレプを用いることなく。
因となるｉ−トクレプを用いることなく。
又最小限の臭化水素酸を使用するだけで収率よく着色度
の小さい５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メチルアラニンを製造する方法の開発が望まれている。
の小さい５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メチルアラニンを製造する方法の開発が望まれている。
問題を解決する為の手段
本発明者等は前記のような問題点を解決すべく鋭意研究
を重ねた結果本発明に至ったものである。
を重ねた結果本発明に至ったものである。
即ち本発明の第１の発明は５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−メチルアラニンに濃塩酸中。
ェニル）−２−メチルアラニンに濃塩酸中。
１・５〜５倍モルの臭化水素を用いて脱メチル化するこ
とを特徴とする５−（Ｓ、４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニンの製造法を、又第２の発明は２−
アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メ
チルプロピオニトリルを濃塩酸により加水分解し、引き
続き生成物を分離することなく１．５〜５．０倍モルの
臭化水素を用いて脱メチル化することを特徴とする５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ンの製造法を提供するものである。
とを特徴とする５−（Ｓ、４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニンの製造法を、又第２の発明は２−
アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メ
チルプロピオニトリルを濃塩酸により加水分解し、引き
続き生成物を分離することなく１．５〜５．０倍モルの
臭化水素を用いて脱メチル化することを特徴とする５−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ンの製造法を提供するものである。
濃塩酸中で５−（５，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチルアラニンの７エール基についたメト午シ基を脱メ
チル化する反応は常圧下の沸点（１０５〜１０８℃）に
ては極めて遅く、約４０時間還□流下で反応を行っても
３−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンの生成率は５０％以下である。又臭化水素酸で脱
メチル化反応を行った場合は前記したように副反応が起
り生成物の着色が激しい。本発明者等はこのような塩酸
と臭化水素酸の反応性のちがいに着目し３−（Ｓ、＜−
ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア量即ち１・５〜
５．０倍モルの臭化水素を用いたときに特に良好な収量
、純度を与えることを見出したものであり前記の使用量
より臭化水素の使用量が少ないと反応が極端に遅くなり
又逆にｓ、ｏ４モルより臭化水素の使用量が多くなると
純度が悪くなり着色が激しくなる。本発明における目的
化合物は医薬品である為製品の着色はその商品価値を損
うことになるので特にさける必要がある。
メチルアラニンの７エール基についたメト午シ基を脱メ
チル化する反応は常圧下の沸点（１０５〜１０８℃）に
ては極めて遅く、約４０時間還□流下で反応を行っても
３−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンの生成率は５０％以下である。又臭化水素酸で脱
メチル化反応を行った場合は前記したように副反応が起
り生成物の着色が激しい。本発明者等はこのような塩酸
と臭化水素酸の反応性のちがいに着目し３−（Ｓ、＜−
ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア量即ち１・５〜
５．０倍モルの臭化水素を用いたときに特に良好な収量
、純度を与えることを見出したものであり前記の使用量
より臭化水素の使用量が少ないと反応が極端に遅くなり
又逆にｓ、ｏ４モルより臭化水素の使用量が多くなると
純度が悪くなり着色が激しくなる。本発明における目的
化合物は医薬品である為製品の着色はその商品価値を損
うことになるので特にさける必要がある。
本発明の方法について詳細に説明する。
本発明の製造法で用いられる２−アミノ−３（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−メチルアニリンは２−アミ
ノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
プロピオニトリルを塩酸等により加水分解して製造され
るものであるが通常はＤＬ−２−アミノ−５−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル
をよ一酒石酸を分割剤として光学分割したものに塩酸を
加えて加水分解してえたＤ−２−アミノ−５−（ｓ、ａ
−ジメトキシフェール）−２−メチルアラニン又はｂ−
２−アミノ−３−（５，４−ジメトキシフェニル）−２
−メチルアラニンが原料として用いられる。なお本発明
の脱メチル化は濃塩酸中で行われるので加水分解したあ
とＤ−又はＬ−２−アミノ−５−（５，４−ジメトキシ
フェニル）−２−メチルアラニンを単離することなくＤ
−又はＬ−２−アミノ−５−（、３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−メチルアラニンの塩酸溶液をそのまま本
発明の製法を実施する為の原料として用いるのが好都合
である。加水分解反応は常法により６０〜７０ Ｃ。
ジメトキシフェニル）−２−メチルアニリンは２−アミ
ノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
プロピオニトリルを塩酸等により加水分解して製造され
るものであるが通常はＤＬ−２−アミノ−５−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロピオニトリル
をよ一酒石酸を分割剤として光学分割したものに塩酸を
加えて加水分解してえたＤ−２−アミノ−５−（ｓ、ａ
−ジメトキシフェール）−２−メチルアラニン又はｂ−
２−アミノ−３−（５，４−ジメトキシフェニル）−２
−メチルアラニンが原料として用いられる。なお本発明
の脱メチル化は濃塩酸中で行われるので加水分解したあ
とＤ−又はＬ−２−アミノ−５−（５，４−ジメトキシ
フェニル）−２−メチルアラニンを単離することなくＤ
−又はＬ−２−アミノ−５−（、３，４−ジメトキシフ
ェニル）−２−メチルアラニンの塩酸溶液をそのまま本
発明の製法を実施する為の原料として用いるのが好都合
である。加水分解反応は常法により６０〜７０ Ｃ。
３０〜３７％塩酸中で１〜３時間攪拌することにより行
われる。
われる。
本発明で用いる塩酸の濃度は２５〜４０％（重量）好ま
しくは３０〜３７チ（重量）の塩酸であり、これに３−
（Ｓ、４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアニリン
を５〜２０％（重量）、好ましくは８〜１５％（重量）
の濃度になるように調整して反応が行われる。
しくは３０〜３７チ（重量）の塩酸であり、これに３−
（Ｓ、４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアニリン
を５〜２０％（重量）、好ましくは８〜１５％（重量）
の濃度になるように調整して反応が行われる。
臭化水素の使用量は５（５，４−ジメトキシフェニル）
−２−メチルアニリンに効して１．５〜５倍モル好１（
、＜は１．８〜４倍モルである。臭化水素は臭化水素酸
として滴下して加えられるが臭化水素（ガス）として所
定量を吹き込んでもよい。臭化水素酸として滴下すると
きは４７〜４８チ（重量）濃度のものが用いられる。臭
化水素酸又は臭化水素（ガス）はその所定量をほぼ３等
分して反応の初期、中期、後期に分けて反応液に加える
ことも出来る。反応時間は２０〜５０時間でおるが反応
の進行状況は液体クロマトグラフィーにより容易にチェ
ック出来るのでその結果に基づ色反応時間が調節される
。通常は５３〜３８時間で反応が完了する。
−２−メチルアニリンに効して１．５〜５倍モル好１（
、＜は１．８〜４倍モルである。臭化水素は臭化水素酸
として滴下して加えられるが臭化水素（ガス）として所
定量を吹き込んでもよい。臭化水素酸として滴下すると
きは４７〜４８チ（重量）濃度のものが用いられる。臭
化水素酸又は臭化水素（ガス）はその所定量をほぼ３等
分して反応の初期、中期、後期に分けて反応液に加える
ことも出来る。反応時間は２０〜５０時間でおるが反応
の進行状況は液体クロマトグラフィーにより容易にチェ
ック出来るのでその結果に基づ色反応時間が調節される
。通常は５３〜３８時間で反応が完了する。
反応温度は通常１００〜１８０℃であり好ましくは還流
温度（１０４〜１０８℃）で行う。又空気の影響をさけ
るため反応は窒素気流中で行うのが好ましい。
温度（１０４〜１０８℃）で行う。又空気の影響をさけ
るため反応は窒素気流中で行うのが好ましい。
反応終了後は３０〜５０ ｍｍＨ９の減圧下で塩酸及び
臭化水素酸を反応液から留去し水を加えて残渣を完溶さ
せアルカリ剤で微酸性にすると３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニンが結晶として析出
する。
臭化水素酸を反応液から留去し水を加えて残渣を完溶さ
せアルカリ剤で微酸性にすると３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニンが結晶として析出
する。
粗生成物はわずかに着色していることもあるので所望に
より粗生成物を塩酸水溶液に溶解し活性炭処理したのち
アルカリで微酸性として結晶を析出せしめることによっ
て精製することも出来る。
より粗生成物を塩酸水溶液に溶解し活性炭処理したのち
アルカリで微酸性として結晶を析出せしめることによっ
て精製することも出来る。
本発明の方法によって見られた粗生成物はこのような簡
単な精製法により医薬品として用いるのに・全く問題の
ない程度に着色が除去される。
単な精製法により医薬品として用いるのに・全く問題の
ない程度に着色が除去される。
実施例
実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
四ロフラスコに、３６１％塩酸２００５’、Ｌ−３−（
Ｓ、４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアラニン３
０．８ｐ（純度９０・７チ、水分９．３チ）を仕込み、
昇温した。窒素ガスをゆりくし通じ、還流しつつ、４７
チ臭化水素酸５６．４Ｓ’を３時間で滴下し、その後３
４時間、還流下に１反応させた。
Ｓ、４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアラニン３
０．８ｐ（純度９０・７チ、水分９．３チ）を仕込み、
昇温した。窒素ガスをゆりくし通じ、還流しつつ、４７
チ臭化水素酸５６．４Ｓ’を３時間で滴下し、その後３
４時間、還流下に１反応させた。
臭化水素は、Ｌ、−５−（５，４−ジメトキシ−フェニ
ル）−２−メチルアラニンに対して２．８倍モルである
。反応終了後減圧（ａ ｏ −ｓ ｏ ｍｍＨｐ）下に
。
ル）−２−メチルアラニンに対して２．８倍モルである
。反応終了後減圧（ａ ｏ −ｓ ｏ ｍｍＨｐ）下に
。
塩酸及び水を留去し、スラリー状とした。ここに水を加
えて、内容物の合計が、９０２となる様にｉ整し、これ
に４８％力性ソーダを徐々に添加してｐＨを４．５とし
た。５〜１０℃に２時間保温して析出した結晶をｐ別し
たのち少量の冷水で洗浄し。
えて、内容物の合計が、９０２となる様にｉ整し、これ
に４８％力性ソーダを徐々に添加してｐＨを４．５とし
た。５〜１０℃に２時間保温して析出した結晶をｐ別し
たのち少量の冷水で洗浄し。
デシケータ中で乾燥した。はとんど着色のないＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ン１．５水物が２４・６２得られた。粗状率は８８・４
％であった。
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ン１．５水物が２４・６２得られた。粗状率は８８・４
％であった。
実施例２
Ｌ−２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−メチルプロピオニトリルｚｚ、ｏｒが３６％塩酸
１６４？に溶解されている溶液を、フラスコに仕込み、
窒素ガスを導入しつつ６０〜７０℃で２時間攪拌し加水
分解反応を行った。Ｌ−５−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチルアラニン２３，９ ｆを含有した塩
酸溶液がえられた。
−２−メチルプロピオニトリルｚｚ、ｏｒが３６％塩酸
１６４？に溶解されている溶液を、フラスコに仕込み、
窒素ガスを導入しつつ６０〜７０℃で２時間攪拌し加水
分解反応を行った。Ｌ−５−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチルアラニン２３，９ ｆを含有した塩
酸溶液がえられた。
次いで生成物を単離することなく２時間で１０５℃に昇
温し、４７チ臭化水素酸２５１を滴下し還流下で４時間
反応させた。臭化水素酸を仕込んでから４時間後に９９
％１４時間後に７２．２８時間後に１．５１同濃度の臭
化水素酸を追加しつつ還流（１０５〜１０９℃）下に攪
拌した。臭化水素酸を滴下し始めてから５５時間で脱メ
チル化反応が終了した。使用した４７％臭化水素酸は計
４２．５１であり、これはＬ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチルアラニンに対し、２．４７倍
モルに相当する。反応終了後反応液を４０−５０ｍｍＨ
７の減圧下に蒸留し濃縮した。内容物の合計が６０２に
なった時濃縮をやめ、ここに、水２２？を加えて、完溶
させた。
温し、４７チ臭化水素酸２５１を滴下し還流下で４時間
反応させた。臭化水素酸を仕込んでから４時間後に９９
％１４時間後に７２．２８時間後に１．５１同濃度の臭
化水素酸を追加しつつ還流（１０５〜１０９℃）下に攪
拌した。臭化水素酸を滴下し始めてから５５時間で脱メ
チル化反応が終了した。使用した４７％臭化水素酸は計
４２．５１であり、これはＬ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチルアラニンに対し、２．４７倍
モルに相当する。反応終了後反応液を４０−５０ｍｍＨ
７の減圧下に蒸留し濃縮した。内容物の合計が６０２に
なった時濃縮をやめ、ここに、水２２？を加えて、完溶
させた。
これに４８％力性ンーダ１７１を加えてｐＨ−を４．３
に調整した。これを５〜１０℃に２時間維持し析出した
結晶を濾過し若干量の氷水で洗浄したのちデシケータで
乾燥してほとんど着色のない粗Ｌ −３−（３，４−ジ
ヒドロキ７フエニ）ｃ−） −２−メチルアラニン１．
５水物２５．５９をえた。
に調整した。これを５〜１０℃に２時間維持し析出した
結晶を濾過し若干量の氷水で洗浄したのちデシケータで
乾燥してほとんど着色のない粗Ｌ −３−（３，４−ジ
ヒドロキ７フエニ）ｃ−） −２−メチルアラニン１．
５水物２５．５９をえた。
これは液体クロマトグラフによる分析で８８．５チの純
度を有していた。純度換算収率は８６，６チであった。
度を有していた。純度換算収率は８６，６チであった。
（精製例）
実施例２で見られた粗Ｌ−５−（３，４−ヒドクキンフ
ェニル）−２−メチルアニリン１ｓ５水物２５．５７を
３６％塩酸９．１ｆ、水６０ＪＥ／に溶解し活性炭１２
を加えて、１５分間、室温で攪拌後活性炭を戸別した。
ェニル）−２−メチルアニリン１ｓ５水物２５．５７を
３６％塩酸９．１ｆ、水６０ＪＥ／に溶解し活性炭１２
を加えて、１５分間、室温で攪拌後活性炭を戸別した。
ｐ液は非常に薄い黄色を帯びていた。これに４８％Ｎａ
ＯＨ水溶液７−’５ ｆを加えてｐＨを４とした。１０
℃まで冷却し２時間保温した。析出した結晶を濾過、水
洗乾燥して着色の全＜ ナイＬ−ｓ −（ｓ、ａ−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−メチルアラニン１．５水物ｔ
ａ、ｏｙを得た。
ＯＨ水溶液７−’５ ｆを加えてｐＨを４とした。１０
℃まで冷却し２時間保温した。析出した結晶を濾過、水
洗乾燥して着色の全＜ ナイＬ−ｓ −（ｓ、ａ−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−メチルアラニン１．５水物ｔ
ａ、ｏｙを得た。
（精製収率：８７．３％）
実施例５
Ｌ−２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−メチル−プロピオニトリル１０ｔが３２．８％塩
酸ＢＳ、５ｆに溶解されている溶液をＮ２ガスを導入し
つつ６５〜７２℃で１．５時間攪拌し更にその後２時間
で１０５℃に昇温し同温度で１０時間撹拌し１反応（加
水分解）を進行させた。
−２−メチル−プロピオニトリル１０ｔが３２．８％塩
酸ＢＳ、５ｆに溶解されている溶液をＮ２ガスを導入し
つつ６５〜７２℃で１．５時間攪拌し更にその後２時間
で１０５℃に昇温し同温度で１０時間撹拌し１反応（加
水分解）を進行させた。
Ｌ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
アラニン１Ｇ、９ｔを含有する塩酸溶液がえられた。次
いで生成物を単離することなくこの塩酸溶液に４７％臭
化水素酸１５・７１を加え、２８時間還流し脱メチル化
反応を行った。臭化水素のＬ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチルアラニンに対するモル比は約
２倍モルである。
アラニン１Ｇ、９ｔを含有する塩酸溶液がえられた。次
いで生成物を単離することなくこの塩酸溶液に４７％臭
化水素酸１５・７１を加え、２８時間還流し脱メチル化
反応を行った。臭化水素のＬ−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチルアラニンに対するモル比は約
２倍モルである。
反応液を減圧下で濃縮し少量の結晶が析出している濃縮
液に水を加え、総重量を４１２とした。
液に水を加え、総重量を４１２とした。
これに４８％力性ソーダを加えｐＨを５．６５とし。
５〜１０℃で２時間攪拌後析出した結晶をｐ過水流し、
デシケータで乾燥して、９．４１ｐの粗Ｌ −５−（Ｓ
、４−ジヒドロキ７フエニ／ｌ／ ） −２−メチルア
ラニンをえた。粗状率は８６．９％であった。
デシケータで乾燥して、９．４１ｐの粗Ｌ −５−（Ｓ
、４−ジヒドロキ７フエニ／ｌ／ ） −２−メチルア
ラニンをえた。粗状率は８６．９％であった。
粗生成物９゜４２を水Ｓ５ｆ、５６％塩酸４・６１と共
に溶解し、活性炭０．５１を加え１５分間攪拌した。活
性炭を戸別したうすい黄色を帯びたＦ液に、３０％力性
ソーダ６．０２を加えｐＨを４・０に調整した。冷却後
５〜１０℃で２時間保温し析出した結晶を濾過・水洗し
、デシケータ中で乾燥した。無色のＬ−ｓ−（３，４ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニン７．９Ｓｆ
が得られた。（精製収率は８４．３％） 実施例４ Ｄ−２−アミノ−３−（！Ｓ、４−ジメトキシ７エ二ル
）−２−メチループロヒオニトリル１１．９７を５５％
塩酸１３５２に溶解せしめた溶液をＮ２ガスを通じつつ
６５〜７５℃で２時間攪拌し加水−２−メチルアラニン
１２．９ｆを含有した塩酸溶液をえた。次いで生成物を
分離することなくこの塩酸溶液を徐々に昇温し、１・５
時間で１０５℃とした。ここで４７チ臭化水素酸１８・
８２を滴下し１０９℃で２．５時間、更に４７％臭化水
素酸１８．８２を加えて、１０９℃で２．９時間反応さ
せて脱メチル化を終了した。用いた臭化水素はＤ−３（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアラニンに
対して４倍モルであった。反応終了後冷却し。
に溶解し、活性炭０．５１を加え１５分間攪拌した。活
性炭を戸別したうすい黄色を帯びたＦ液に、３０％力性
ソーダ６．０２を加えｐＨを４・０に調整した。冷却後
５〜１０℃で２時間保温し析出した結晶を濾過・水洗し
、デシケータ中で乾燥した。無色のＬ−ｓ−（３，４ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニン７．９Ｓｆ
が得られた。（精製収率は８４．３％） 実施例４ Ｄ−２−アミノ−３−（！Ｓ、４−ジメトキシ７エ二ル
）−２−メチループロヒオニトリル１１．９７を５５％
塩酸１３５２に溶解せしめた溶液をＮ２ガスを通じつつ
６５〜７５℃で２時間攪拌し加水−２−メチルアラニン
１２．９ｆを含有した塩酸溶液をえた。次いで生成物を
分離することなくこの塩酸溶液を徐々に昇温し、１・５
時間で１０５℃とした。ここで４７チ臭化水素酸１８・
８２を滴下し１０９℃で２．５時間、更に４７％臭化水
素酸１８．８２を加えて、１０９℃で２．９時間反応さ
せて脱メチル化を終了した。用いた臭化水素はＤ−３（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルアラニンに
対して４倍モルであった。反応終了後冷却し。
減圧下（４０〜５０ ｍｍ１ｌ！ｐ ）で塩酸及び過剰
の臭化水素酸を留去した。全量が３５２になったところ
で濃縮をやめ、ここに、水１４ｆを加え、これに４８
チＮａＯＨ約１０１を加えｐＨを４とじ７’Ｃ０これを
５〜１０℃に２時間保持した後、析出した結晶を戸別、
水洗し、デシケータで乾燥したのちほとんど着色のない
粗Ｄ−３７（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニン１．５水物１１．３０ｐを得た。（粗状率
８７．６チ）比較例（特公昭４１−２８９７の方法に準
じた方Ｌ−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチルプロピオニトリル９・６１２を４７
％臭化水素酸１０７グ中に溶解している溶液をＮ２ガス
を流しつつ６０−７０℃で２時面、加水分解反応を行っ
た。これを１・５時間で１１７℃に昇温した。この後１
１７〜１１９℃で２時間脱メチル化反応を行って終了後
冷却した。減圧下４０〜５０ ｍｍＨｆで臭化水素酸を
留去して濃縮し、残渣に水を加えて完溶させた。完溶し
た溶液に４８％力性ソーダ９・８２を加えｐＨを４とし
た。冷却後これを５〜１０℃で２時間保持し、析出した
結晶を炉別し、水洗した。デシケータで乾燥後８・７１
１（７）粗Ｌ−３−（３１４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニンを得た。（粗状率８３・８％）こ
の結晶は赤紫色に強く着色していた。又このものを実施
例２における精製実験と同様な精製を行ったが十分な脱
色が出来なかった。
の臭化水素酸を留去した。全量が３５２になったところ
で濃縮をやめ、ここに、水１４ｆを加え、これに４８
チＮａＯＨ約１０１を加えｐＨを４とじ７’Ｃ０これを
５〜１０℃に２時間保持した後、析出した結晶を戸別、
水洗し、デシケータで乾燥したのちほとんど着色のない
粗Ｄ−３７（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニン１．５水物１１．３０ｐを得た。（粗状率
８７．６チ）比較例（特公昭４１−２８９７の方法に準
じた方Ｌ−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチルプロピオニトリル９・６１２を４７
％臭化水素酸１０７グ中に溶解している溶液をＮ２ガス
を流しつつ６０−７０℃で２時面、加水分解反応を行っ
た。これを１・５時間で１１７℃に昇温した。この後１
１７〜１１９℃で２時間脱メチル化反応を行って終了後
冷却した。減圧下４０〜５０ ｍｍＨｆで臭化水素酸を
留去して濃縮し、残渣に水を加えて完溶させた。完溶し
た溶液に４８％力性ソーダ９・８２を加えｐＨを４とし
た。冷却後これを５〜１０℃で２時間保持し、析出した
結晶を炉別し、水洗した。デシケータで乾燥後８・７１
１（７）粗Ｌ−３−（３１４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニンを得た。（粗状率８３・８％）こ
の結晶は赤紫色に強く着色していた。又このものを実施
例２における精製実験と同様な精製を行ったが十分な脱
色が出来なかった。
発明の効果
オートクレーブを用いることなく常圧での反応によって
５−（５，４−ジメトキシフェニル）−２−メテルアラ
ニンから純度が高く１着色の極めて小すい５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンを収率
よく得ることができる。
５−（５，４−ジメトキシフェニル）−２−メテルアラ
ニンから純度が高く１着色の極めて小すい５−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンを収率
よく得ることができる。
Claims (2)
- （１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチ
ルアラニンに濃塩酸中、１．５〜５．０倍モルの臭化水
素を用いて脱メチル化することを特徴とする３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンの製
造法 - （２）２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２−メチルプロピオニトリルを濃塩酸により加水分
解し、引き続き生成物を分離することなく１．５〜５．
０倍モルの臭化水素を用いて脱メチル化することを特徴
とする３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニンの製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11539385A JPS61275253A (ja) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11539385A JPS61275253A (ja) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61275253A true JPS61275253A (ja) | 1986-12-05 |
| JPH0576465B2 JPH0576465B2 (ja) | 1993-10-22 |
Family
ID=14661440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11539385A Granted JPS61275253A (ja) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61275253A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357565A2 (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-07 | Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica | New process for the synthesis of the levodopa |
-
1985
- 1985-05-30 JP JP11539385A patent/JPS61275253A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0357565A2 (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-07 | Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica | New process for the synthesis of the levodopa |
| US4962223A (en) * | 1988-07-12 | 1990-10-09 | Ministero dell'Universita e delle Ricerca Scientifica e Tecnologica | Process for the synthesis of the levodopa |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0576465B2 (ja) | 1993-10-22 |
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