JPS5822140B2 - β−クロロアラニンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−クロロアラニンの製造法に関し、特に、ク
ロロアセトアルデヒドを水溶液中で重亜硫酸塩又は亜硫
酸塩付加体とし、これをアンモニア、次いで青酸若しく
はその塩と反応させて生成するα−アミノ−β−クロロ
プロピオニトリルを酸性にて加水分解することを特徴と
するβ−クロロアラニンの製造法を提供せんとするもの
である。

β−クロロアラニンはそれ自身で生理活性を有するアミ
ノ酸であり（Ｊ、Ｂｉ ｏｌ 、Ｃｈｅｍ第２５２巻３
１７０頁）、また、抗生物質サイクロセリンや金儲アミ
ノ酸システィンその他種々の医薬品、農薬等の合成用中
間体として有用な化合物であるが、従来、工業上経済的
有利に製造する方法が確立されていなかったため、必ず
しも充分には利用されるに至ってはいなかった。

β−クロロアラニンの公知の合成法としてはセリンのヒ
ドロキシル基を塩素で置換する方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、 １９６９年第１９６８頁）やシスチンの塩素化
分解（Ｂｅｒ。

第９３巻７８７頁）などの方法が知られているが、いず
れも高価な原料を用いるため、工業的な製造法としては
適当ではない。

一方、アミノ酸の工業的な合成法としては所謂ストレッ
カー合成が良く知られているが、β−クロロアラニンの
場合、対応するアルデヒド原料であるクロロアセトアル
デヒドにストレッカー合成を適用する試みは従来成功し
ていなかった。

即ち、クロロアセトアルデヒドに青酸とアンモニアを作
甲させた場合、クロロアセトアルデヒドにシアンが付加
したβ−クロロラクトニｌ−ＩＪルの生成は認められる
ものの、そのヒドロキシル基をアンモニアにてアミン基
に転換することは極めて困難であり、目的とするβ−ク
ロロアラニンを得ることはできない。

尚、原料アルデヒドに対して、先ずアンモニアを付加し
てα−アミノ−β−クロロエタノールとし、次いでその
ヒドロキシル基をシアンで置換しようとすると、アミン
基の方が置換して上記と同様にβ−クロロラクトニトリ
ルが生成してしまう。

更に、このβ−クロロラクトニトリルから無理にα−ア
ミノ−β−クロロプロピオニトリルを合成しようとして
、高濃度のアンモニアを作用させ、苛酷な条件下に反応
させるとβ−クロロラクトニトリルの分解反応を招くこ
とが認められた。

本発明者はクロロアセトアルデヒドからβ−クロロアラ
ニンを経済的有利に合成する方法について種々研究を重
ねた結果、クロロアセトアルデヒドを水溶液中で重亜硫
酸塩又は亜硫酸塩付加体とし、これをアンモニア次いで
青酸若しくはその塩と反応させることによりα−アミノ
−β−クロロプロピオニトリルを合成することができ、
しかもこの方法によればβ−クロロラクトニトリルの副
生も殆んどなく、非常に選択率良く目的とする化合物と
することができることが認められた。

またこのα−アミノ−β−クロロプロピオニトリルを酸
性にて加水分解することにより殆んど定量的且安定にβ
−クロロアラニンを得ることができることを見出し本発
明の方法を完成するに至った。

以下、本発明の方法について更に詳しく説明する。

クロロアセトアルデヒドの重亜硫酸塩付加体にほぼ等モ
ル量のクロロアセトアルデヒドと重亜硫酸塩を水中にて
反応させることにより容易に得ることができる。

この場合、重亜硫酸塩としては水溶性のものであれば特
に制限はなく、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩等が適宜用いら
れる反応当初使用する原料のモル比について、いずれか
一方を過剰に用いても良いが反応上特に利点はなく、む
しろ不経済であると共に場合によっては副生物の生成等
の不利を招くため、通常は１：０．８〜１２（モル比）
程度が適当である。

尚、本発明の方法に於いて、重亜硫酸塩に代えて亜硫酸
塩を用いるとき（或いは液がアルカリ性となり、実質的
に亜硫酸塩が付加した形となっているとき）、アンモニ
ウム塩以外のものを用いた場合には重亜硫酸塩或いは亜
硫酸アンモニウムを用いた場合と比較して次のアンモニ
ウムとの反応によるα−アミノ−β−クロロエタンスル
ホン酸塩の収率が著１−＜悪くその差異は顕著である。

アンモニアとの反応は上記クロロアセトアルデヒド付加
体とじて重亜硫酸アンモニウム（又は亜硫酸アンモニウ
ム）を用いた場合とソーダ塩等を用いた場合、及びアン
モニア水か液体アンモニア等を用いた場合など条件によ
ってその最適使用量は異なり一律には規定し得ないが、
一般にクロロアセトアルデヒド１モル当り、アンモニア
として１〜５モル、好マしくは２〜４モル程度が適当で
ある。

反応温度、時間についても厳密な制限はないが、通常は
０〜５０℃好ましくは２０〜３０℃にて０．５〜２時間
時間桁われる。

かくて中間体としてのα−アミノ−β−クロロエタンス
ルホン酸（塩）が生成し、このものは引続き青酸又はそ
の塩との反応に供されるが、その上吸物であるα−アミ
ノ−β−クロロプロピオニトリルは非常に不安定な物質
であり、特に水溶液中では著しく不安定であるため、上
記反応は水と混和しない適当な有機溶媒を用いて行われ
、反応により生成するα−アミノ−β−クロロプロピオ
ニトリルを速やかに有機相中に移行せしめるようにする
と良い。

勿論、中間体としてのα−アミノ−β−クロロエタンス
ルホン酸を一相水性反応液から分離し、再めて有機溶媒
中に青酸（塩）と共に添加して反応させる方法でも良い
。

この反応に使用すべき有機溶媒としてはそれ自身反応条
件下に安定であり且反応物や生成物と反応したり或いは
これらを分解したりする作用のないものであることは勿
論のこと、こＯｔ、反応物を溶解しにくく、生成物を良
く溶かし、且塩化水素と反応しないもの、等の性質を有
するものであることが必要である。

かかる溶媒の例を具体的に例示すれば、例えば、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレン、＋＝Ｖ７０ロエチ
レン、ｎ−へ−ｔ−サン、ｎ−ペンタン、シクロ△、キ
サン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、エチル
ーベンゼ゛ン等があげられイ。

青酸又は青化ソーダ、青化カリ等の青酸塩の使用量は化
学量論量乃至若干過剰程度が適当であり、反応温度は通
常０〜３０°Ｃ１好ましくは５〜１００Ｃにて５〜２４
時間反応される。

反応終了後水相が存在する場合はこれを分別し、有機相
に塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸を加えて加熱し、有機溶媒
を蒸発、分離し７た後更に８０〜１００℃にて０．５〜
２時間加水分解を行う。

加水分解にて生成するβ−クロロアラニンは、上記鉱酸
塩の水溶液として得られるがその単離は容易であり、例
えば、水溶液を濃縮したのち、メタノール、エタノール
等のアルコール溶媒ヲ加えて、アンモニウム鉱酸塩を晶
析して除去する。

次にアルコール溶液を分離してこれにエーテル等の溶媒
を加えることにより、β−クロロアラニン鉱酸塩を晶析
せしめ、再結晶その他常法により精製して、鉱酸塩の結
晶として得ることが出来る。

また必要に応じて鉱酸塩のアルコール溶液を等モルのピ
リジン、トリエチルアミン等にて中和して遊離のアミノ
酸として得ることもできる。

以下本発明の方法について代表的な例を示し、更に具体
的に説明するが、これらは本発明についての理解を容易
にするための単なる例示であり、本発明はこれらのみに
限定されないことは勿論のこと、これらによって何ら制
限されないことは言うまでもない。

実施例 １ クロロアセトアルデヒドの重亜硫酸すｌ−ＩＪウム付加
体３２ｇを２８係濃アンモニア水５ｏｒｎｌと水５０ｍ
１の混合物にとかし室温で１時間反応させる。

エーテル１００ｍ１を加え一１０°Ｃに保持しつつ、前
止ソーダ１０ｇを水３０ｍ１にとかした液を１５分間で
滴下する。

次に温度を５°Ｃ〜−５℃に保持しつつはげしくかきま
せながら６時間反応させる。

反応終了後、反応液を静置してエーテル溶液を分離する
。

さらに水溶液を新しいエーテル１００ｍ１で抽出し、前
のエーテル溶液とあわせ、これに濃塩酸水５０ｍ１を静
かに注ぐ。

そののちエーテルを溜去し、残った水溶液を沸とう湯浴
上で１時間加熱し、濃縮させる。

エタノール３ｏｍｌを加え塩化アンモニウムを沈でんさ
せ、分離したエタノール溶液にエーテル１ｏｏｍ、ｌを
加えるとβ−クロロアラニン塩酸塩１４．９が析出して
くる。

クロロアセトアルデヒドに対するモル収率５０％であっ
た。

実姉例 ２ 重亜硫酸アンモニウムの５０係水溶液６０ｊ９にクロロ
アセトアルデヒドの５０係水溶液４７ｇを混合して室温
で１時間反応させる。

２８係アンモニア水５ｏｒｎｌを加えてさらに室温で１
時間反応させる。

エーテル１００Ｔｒｌｌを加え１０℃以下に保持しつつ
、はげしくかきまぜながら前止ソーダ１４．７ｇをとか
した水溶液５ｏｍ、ｌを１５分間で滴下する。

１０°Ｃ以下に保持しつつさらに１２時間反応させる。

反応終了後、実施例１と全く同様に処理して、β−クロ
ロアラニン塩酸塩２５．５．９を得た。

実施例 ３ 重亜硫酸ナトリウム３２ｇを水６ｏｍｌ！にとかしたの
ちクロロアセトアルデヒド半水和物結晶２６、３ ｇを
加えて２時間反応させる。

２８％アンモニア水６ｏｍｌを加えてさらに室温で１時
間反応させる。

そののち実施例１と同様に処理するが、最後にβ−クロ
ロアラニン塩酸塩のアルコール溶液に、（エーテルを加
えず）トリエチルアミンを加えて中和し、β−クロロア
ラニンの結晶を析出させた。

β−クロロアラニン２２，９が得られた。実症例 ４ クロロアセトアルデヒド重亜硫酸アンモニウム付加体５
４ｇを水５ｏｍｌにとかし、さらに２８％アンモニア水
６０ｍ１を加え１時間反応させる。

エーテル１００ｗＬｌを加え１０℃以下に保持しつつ前
止ソーダ１４．７ｇをとかした水溶液５０ｍ１を１５分
間で滴下し、はげしくかきませながら１５時間反応させ
る。

反応終了後エーテル溶液を分離し、さらに１００ｍ１の
新しいエーテルで水溶液を抽出して、両者のエーテル溶
液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

乾燥剤を除去したのち、水冷下のエーテル溶液に、乾燥
塩化水素を導入し、飽和させると、α−アミノ−β−ク
ロロプロピオニトリル塩酸塩の結晶が得られる。

この結晶をエーテルから分離して、濃塩酸水３０Ｔｌｌ
にとかし、沸とう湯浴上で１時間加熱し濃縮させる。

エタノール５０ｍ１を加え不溶の塩化アンモニウムを除
去したのち、エタノール溶液にエーテル１５０ｍ１を注
いで、βクロロアラ□ニン塩酸塩３０ｙの結晶を得た。

実施例 ５ 亜硫酸アンモニウム−水和物４０．３．ｐを６ｏｍｌに
とかし、クロロアセトアルデヒド半水和物結晶２６．３
ｇを加えて室温で１時間反応させる。

次に２８％アンモニア水４０ｍ１を加えてさらに１時間
反応させる。

エーテル１００ｒｎｌを入れて液温を１０℃以下に保持
し、液をはげしくかきまぜながら、青酸の５０係水溶液
１０ｍ１を１０分間で滴下する。

部下終了後１０℃以下で１５時間反応したのち、実姉例
１と同様に処理し、β−クロロアラニン塩酸塩２８ｇを
得た。

実施例 ６ 亜硫酸ナトＩＪウム３７．８ｇを水８０ｍ１に溶かし、
クロロアセトアルデヒド半水和物結晶２６．３ｇを加え
て室温で１時間反応させる。

次に２８％アンモニア水ｓｏｍ坏加えてさらに１時間反
応させる。

エーテル１００ｍ％加えて液温を１０℃以下に保持しつ
つ、はげしくかくはんしながら、青酸の５０係水溶液ｌ
ｏｍａｔｏ分間で滴下する。

滴下終了後１０℃以下で１５時間反応させたのち、実施
例１と同様に処理し、β−クロロアラニン塩酸塩２３．
９を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ クロロアセトアルデヒドを重亜硫酸塩又は亜硫酸塩
   付加体の水溶液とし、これをアンモニア、次いで青酸若
   しくはその塩と反応させて、生成するα−アミノ−β−
   クロロプロピオニトリルを酸性にて加水分解することを
   特徴とするβ−クロロアラニンの製造法。