JPS6124385B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、システインの新規な製造方法に関す
るものである。 さらに詳しくは、β−ハロゲノアラニンをトリ
チオ炭酸塩と反応させ、得られる反応混合物をひ
きつづいて酸で処理してDL−システインを製造
する方法に関するものである。 システインは含流アミノ酸の一種で、食品添加
剤、医薬品、化粧品等として有用な化合物であ
り、工業的には、従来、人毛等の天然物より抽出
したシステインの電解還元によつて製造されてい
る。 化学合成的にシステインを製造する方法は、従
来多岐に亘り試みられているが、一般に反応工程
が長く、また反応操作が繁雑である等の欠点を有
し、収率的にも十分満足できるものがないのが現
状である。その中でβ−ハロゲノアラニンからシ
ステインを製造する方法としては、１）β−クロ
ロアラニンを水硫化バリウムと反応させる方法
（Ber.，41，893）、２）β−クロロアラニンをメ
ルカプトベンジルと反応させてβ−ベンジルチオ
アラニンとした後、該化合物を液安中ナトリウム
で還元する方法（J.Biol.chem.，179、529
（1949））、３）β−クロロアラニンのアミノ基な
らびにカルボキシル基を保護基を結合させて保護
したのち、チオ酢酸と反応させてさらに加水分解
して製造する方法（日本化学雑誌、89巻、716
頁、1968年）等が知られている。しかしながら、
１）の方法は、分離困難なスルフイドならびにジ
スルフイド等の副生を伴い易く、収率も低い欠点
を有する。また２）および３）の方法は反応工程
が長く、かつ反応操作が繁雑となり、通算収率も
著しく低く、工業的価値は乏しい方法である。ま
た、最近β−クロロアラニンをチオ硫酸塩と反応
させてＳ−スルホシステインとしたのち、酸性下
に加水分解することによつてシステインを製造す
る方法が開示された（特開昭55−164669）。しか
しながら、この方法でも、β−クロロアラニンが
溶液状態では熱的安定性に乏しい化合物であるに
もかゝわらず、Ｓ−スルホシステインを製造する
際、加熱還流下に反応を行なうため、システイン
が高収率で得られる方法とは言い難い。 本発明者らは、β−ハロゲノアラニンからのシ
ステインの工業的製造法を鋭意検討の結果、β−
ハロゲノアラニンを水性溶液中でトリチオ炭酸塩
と反応させ、得られる反応混合物を引き続き、酸
で処理することによりシステインを製造できるこ
とを見出し本発明を完成した。 本発明の方法においては、β−ハロゲノアラニ
ンとトリチオ炭酸塩との反応により、相当するト
リチオ炭酸のモノ（アミノカルボキシエチル）エ
ステル塩を生じ、反応液を酸性にすることによつ
てこのトリチオ炭酸のモノエステル塩が分解して
システインが得られるものと考えられる。この本
発明の方法は、前記公知方法に比較してシステイ
ン収率が高収率であること、反応条件が温和であ
ること反応操作が簡便であること、ならびに反応
の容積効率が高い等の利点を有し、工業的価値の
高い製造法である。 本発明の方法において使用される原料のβ−ハ
ロゲノアラニンとしては、β−クロロアラニンま
たはβ−ブロムアラニンであり、これらはアジリ
ジン−２−カルボン酸塩を水性溶液中、塩酸また
は臭化水素酸でもつて開環するか、あるいはハロ
ゲノアセトアルデヒドを亜硫酸塩付加体としたの
ち、アンモニアつづいて青酸と反応させて得られ
るα−アミノ−β−ハロゲノプロピオニトリルを
鉱酸中にて加水分解することによつて容易に製造
できる。 本発明の方法で使用されるトリチオ炭酸塩とし
ては、通常、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩またはアンモニウム塩が使用される。具体的に
は、トリチオ炭酸リチウム、トリチオ炭酸ナトリ
ウム、トリチオ炭酸カリウム、トリチオ炭酸カリ
ウムナトリウム、トリチオ炭酸カルシウム、トリ
チオ炭酸マグネシウムまたはトリチオ炭酸アンモ
ニウム等を挙げることができる。 本発明の方法は、β−ハロゲノアラニンとトリ
チオ炭酸塩とを反応させてトリチオ炭酸のモノ
（アミノカルボキシエチル）エステル塩を生成さ
せこれを酸分解してシステインを生成させる工程
より成る。 本発明の方法において、β−ハロゲノアラニン
およびトリチオ炭酸塩の使用量は、β−ハロゲノ
アラニン１モルに対し、トリチオ炭酸塩が１〜10
モル比、好ましくは１〜５モル比の範囲である。 反応は、通常、水溶液中で実施されるが、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロ
フラン等の水と混和性の有機溶媒、あるいはベン
ゼン、トルエン、キシレン等に代表される炭化水
素類等の水と非混和性の有機溶媒を併用しても反
応に何ら支障はない。 原料の添加順序には特に限定はなく、例えばト
リチオ炭酸塩の水溶液中にβ−ハロゲノアラニン
を固形、スラリー状態または水溶液の形態で添加
または滴下するか、あるいはβ−ハロゲノアラニ
ンを水に懸濁させるかまたはアルカリ水溶液と
し、この中にトリチオ炭酸塩の水溶液を添加して
もよい。また、反応時に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムまたはアンモニア等のアルカリをトリ
チオ炭酸塩の水溶液にあらかじめ溶解しておいて
も反応には何ら差し支えない。 β−ハロゲノアラニンとトリチオ炭酸塩とを反
応させる温度は−20〜100℃、好ましくは０〜80
℃の範囲で、反応時間は１〜30時間、好ましくは
２〜20時間で充分である。 この反応の終点は高速液体クロマトグラフイー
等の手段を用いて容易に定めることができる。 上記の反応により得られる反応混合物を引き続
き、通常は、反応混合物中に酸を加えるかあるい
は反応混合物を酸の中に加えて反応液を酸性にす
ることにより容易に分解してシステインが得られ
る。この酸分解において使用する酸は特に限定が
なく、無機酸、有機酸等の酸であれば何でもよい
が、その後のシステインの単離ならびに工業的見
地より通常は塩酸または硫酸等の鉱酸が用いられ
る。塩酸を使用する場合には塩化水素ガスを反応
系に吹き込んでもよい。 この酸分解の条件については特に制限はない
が、通常は０〜80℃、好ましくは０〜50℃、0.5
〜５時間、好ましくは１〜３時間程度行なえば充
分である。酸分解によつて副生する二硫化炭酸は
蒸留によつて回収され、トリチオ炭酸塩の製造に
再利用できることも本発明の特徴の一つである。 なお、本発明の方法では、反応および酸分解を
通して、システインの酸化によるシスチンの生成
を抑制するために不活性ガス雰囲気で行なうのが
好ましい。 本発明の方法において、生成したDL−システ
インの単離は、例えば電気透析など手段を用いる
か、あるいは反応液にｐ−トルエンスルホン酸ま
たはｐ−クロロベンゼンスルホン酸等を添加し結
晶性の塩として単離したのち、この塩をアルコー
ルに溶解し、アンモニアまたはトリエチルアミン
等の有機塩基にて中和する等の公知の方法にて遊
離のDL−システインとして単離することができ
る。また、反応液中に共存する無機塩を適当な方
法にて除去したのち、塩酸からの再結晶によつて
塩酸塩として単離することもできる。 以下、本発明の方法を実施例で示す。 実施例 １ 38重量％濃度のトリチオ炭酸ナトリウム水溶液
60.8ｇを15〜20℃で撹拌しながらβ−クロロアラ
ニン12.35ｇを30分で装入し、さらに同温度で５
時間反応させた。その後35％塩酸31.2ｇを15〜20
℃で徐々に添加し、反応液を酸性とし、同温度で
１時間かきまぜた。酸分解により副生した二硫化
炭素を蒸留にて回収（回収率：10.5ｇ）した。二
硫化炭素除去後の反応液を高速液体クロマトグラ
フイー（カラム：shodex OH Pak Ｂ−804、移
動相：８×10^-3mol／H₃PO₄水溶液、測定温
度：室温）にて分析の結果、DL−システイン収
率は80.5mol％／対β−クロロアラニンであつ
た。 反応液を冷却後ｐ−トルエンスルホン酸水和物
16.2ｇを添加してかきまぜた。５℃以下に冷却
し、析出したDL−システインのｐ−トルエンス
ルホン酸塩を取し少量の冷水して洗浄後乾燥し
た。収量21.4ｇ。 このものとメタノール200mlに溶解してトリエ
チルアミン7.4ｇを添加してかきまぜるとDL−シ
ステインが析出した。収量8.4ｇ（収率69.4mol
％／対β−クロロアラニン）

【表】 実施例 ２ 58重量％濃度のトリチオ炭酸カルシウム水溶液
64.3ｇを穏やかな窒素気流下に５〜10℃で撹拌し
ながらβ−クロロアラニン12.35ｇをおよそ１時
間で添加し、さらに同温度で５時間反応させた。
次に反応混合物を35％塩酸41.7ｇに10〜20℃で
徐々に装入し、その後同温度で１時間かきまぜ
た。酸分解によつて副生した二硫化炭素を窒素雰
囲気下蒸留によつて留去（回収量：13.8ｇ）した
のち10℃に冷却し析出している塩化カリウムの沈
殿を別し、塊を35％塩酸で洗浄した。洗液
を合して高速液体クロマトグラフイーにて分析の
結果DL−システイン収率は88mol％／対β−ク
ロロアラニンであつた。 この洗液にｐ−トルエンスルホン酸水和物
17.6ｇを添加し、５℃以下に冷却し30分間かきま
ぜたのち、析出したDL−システインのｐ−トル
エンスルホン酸塩の結晶を取し少量の冷水にて
洗浄後乾燥した。収量23.5ｇ。 このものをメタノール230mlに溶解しトリエチ
ルアミン8.1ｇを添加しかきまぜることによつて
DL−システインの結晶が析出した。収量8.7ｇ
（収率71.8mol％／対β−クロロアラニン）。 実施例 ３ 実施例２においてトリチオ炭酸カリウムのかわ
りに55重量％濃度のトリチオ炭酸カリウムナトリ
ウム水溶液61.9ｇを用い反応温度を50℃とする以
外は実施例２と同様に行なつて二硫化炭素除去後
の反応液中に83.5mol％／対β−クロロアラニン
の収率でDL−システインが生成した。 実施例 ４ 実施例２においてトリチオ炭酸カリウムのかわ
りに30重量％濃度のトリチオ炭酸アンモニウム水
溶液96.2ｇを用いる以外は実施例２と同様に行な
つて二硫化炭素除去後の反応液中に78mol％／対
β−クロロアラニンの収率でDL−システインが
生成した。 実施例 ５ β−クロロアラニン12.35ｇを水10mlに分散さ
せかきまぜながら15〜20℃で58重量％濃度のトリ
チオ炭酸カリウム64.3ｇをおよそ10分で滴下装入
した。その後同温度で５時間反応させた。次に反
応混合物中に塩化水素ガス14.6ｇを10〜20℃で吹
き込み塩酸酸性にしたのち同温度で１時間かきま
ぜた。酸分解によつて副生した二硫化炭素を蒸留
によつて留去（回収量：12.4ｇ）したのち10℃に
冷却し析出した塩化カリウムの沈殿を別し、
塊を35％HClで洗浄した。 洗液を高速液体クロマトグラフイーにて分析
の結果DL−システイン収率は85.7mol％／対β−
クロロアラニンであつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ β−ハロゲノアラニンとトリチオ炭酸塩とを
   反応させ、つづいて得られた反応混合物を酸で処
   理することを特徴とするDL−システインの製造
   方法。