DE3021566A1

DE3021566A1 - Verfahren zur herstellung von beta - chloralanin

Info

Publication number: DE3021566A1
Application number: DE19803021566
Authority: DE
Inventors: Osamu Furuya; Chozo Inoue; Soyao Moriguchi; Kazuo Nakayasu
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 1979-06-08
Filing date: 1980-06-07
Publication date: 1981-01-15
Also published as: IT8067867A0; CH643528A5; DE3021566C2; CA1111444A; FR2458537A1; FR2458537B1; IT1130477B; ES492210A0; GB2051797A; GB2051797B; ES8104196A1

Description

SHOWA DENKO KABUSHIKI KAISHA

13-9, Shiba Daimon 1-chome

Minato-ku

Tokio, Japan 6. Juni 1980

Verfahren zur Herstellung von ß-Qhloralanin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß-Chloralanin. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von ß-Chloralanin durch Reagierenlassen einer Bisulfit- oder Sulfitadditionsverbindung von Ghloracetaldehyd in wässriger Lösung zunächst mit Ammoniak und dann mit Hydrocyansäure oder einem Salz davon, gefolgt von einer Hydrolyse des entstandenen^-Amino-ß-Chlorpropionitril unter acidischen Bedingungen.

Beta-Ohloralanin selbst ist eine der Aminosäuren mit physiologischer Aktivität (siehe J. Biol. Ohem. 252, 3170). Beta-Chloralanin ist außerdem als Zwischenmittel für die Synthese beispielsweise verschiedener pharmazeutischer Verbindungen und pestizischer Verbindungen, z.B. Antiobiotika (z. B. Cycloserin) und schwefelhaltiger Aminosäuren (z.B. Cystin) oder Cystein, brauchbar.

Weil jedoch ein Herstellungsverfahren für ß-Chloralanin nicht bekannt ist, das aus wirtschaftlicher Sicht industriell verwertbar wäre, findet ß-Chloralanin als Zwischenprodukt für die Synthese von pharmazeutischen Verbindungenund Pestiziden keine große Anwendung. Beispielsweise sind bekannte

Wa/Ti - 4 -

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Verfahren zur Herstellung von ß-Chloralanin ein Verfahren zum Substituieren von Chlor für die Hydroxylgruppe von Serin (siehe J. Ohem. Soc. Seite 1968, 1969) und ein Verfahren zum Chlorieren von Cystin (siehe Ber. _93, Seite782, 1960). weil bei diesen Verfahren jedoch teure Ausgangssubstanzen benutzt werden, sind diese Verfahren für die industrielle Herstellung von ß-Chloralanin nicht geeignet.

Ferner ist eine sogenannte Strecker-Synthese bekannt, um Aminosäuren industriell synthetisch herzustellen. Jedoch erhält man bei der Strecker-Synthese aus dem entsprechenden Aldehyd, Chloracetaldehyd, kein ß-Chloralanin. Wenn Chloracetaldehyd mit Hydrocyansäure und Ammoniak zur Reaktion gebracht wird, entsteht ß-Chlorlactonitril, das durch die Addition einer Cyangruppe ΐτοη Chloracetaldehyd entsteht. Weil jedoch die Aminierung der Hydroxylgruppe des entstandenen Chlorlactonitril mit Ammoniak extrem schwierig ist, erhält man das gewünschte c^-Amino-ß-Chlorpropionitril nicht, das das Zwischenprodukt für die Synthese von ß-Chloralanin ist. Selbst in dem Pail, daß Chloracetaldehyd zunächst mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird, umcL-Amino-ß-Chloräthanol entstehen zu lassen, und dann eine Reaktion mit Blausäure oder den Salzen davon hervorgerufen wird, entsteht nicht tf^-Amino-ß-Chlorpropionitril, vielmehr entsteht ß-Chlorlactonitril durch das Ersetzen der Aminogruppe von ol-Amino-ß-Chloräthanol durch eine Cyangruppe. Ferner erfolgt in dem Fall, daß ß-Chlorlactonitril mit konzentriertem Ammoniak unter heftigen Reaktionsbedingungen zum Zwecke der Herstellung von ^-Amino-ß-Chlorpropionitril zur Reaktion gebracht wird, die Zersetzung von ß-Chlorlactonitril.

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Demgemäß ist es Aufgabe der Erfindung, die vorstehend genannten Probleme des Standes der Technik zu beseitigen und ein Verfahren zur Herstellung "von ß-Chloralanin aus Chloracetaldehyd mit hoher Selectivität zu seil äffen.

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Erfindungsgemäß ist ein Verfahren zur Herstellung von ß-Chloralanin vorgesehen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine wässrige Lösung einer Bisulfit- oder Sulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd mit Ammoniak und dann mit Hydrocyansäure oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, derart, daß «^--Amino-ß-Chlorpropionitril entsteht, und daß das entstandene ol-Amino-ß-Chlorpropionitril unter acidischen Bedingungen hydrolysiert \«.rd.

Die Erfindung ist nachstehend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. In den Zeichnungen sind:

1 und 2 das Massenspektrum und das IR-Spektrum des

Zwischenprodukts,Cv-Amino-ß-Ohloräthansulfonsäure, 3 das Massenspektrum des Zwischenprodukts(λ-Amino-ß-

Chlorpropionitril,
Pig. 4 das IR-Spektrum von ok-Amino-ß-Chlorpropionitril-

hydrochlorid und
Fig. 5 das FMR-Spektrum von ^-Amino-ß-GhlorpropionitrL 1.

Die Bisulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd erhält man ohne weiteres durch Reagierenlassen von etwa äquimolaren Mengen von Chloracetaldehyd und Bisulfit in einer wässrigen Lösung bei Raumtemperatur. Jedes wasserlösliche Bisulfit kann für die Bildung von Bisulfitadditionsverbindungen von Chloracetaldehyd benutzt werden. Beispiele für typeische Bisulfite sind: Alkalimetallsalze wie Lithium, Natrium, Kalium und dergleichen, alkalische Erdmetallsalze wie Calcium, Magnesium und dergleichen und Ammoniumsalz. Das am meisten bevorzugte Bisulfit ist Ammoniumbisulfit.

Obgleich die Mengen der Bisulfite und des Chloracetaldehyds, die zur Bildung der Bisulfitadditionsverbindungen benutzt werden, innerhalb eines großen Bereichs variiert werden können, beträgt das Molverhältnis von Bisulfit zu Chloracetaldehyd vorzugsweise 1:0,8-1,2. Obgleich eine weitere Über-

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schußmenge der einen oder der anderen. Verbindung benutzt werden kann, bringt das Arbeiten mit einer Überschußmenge der einen oder der anderen Verbindung nicht nur kein vorteilhaftes Ergebnis hervor, sondern ist auch unwirtschaftlich. Ferner besteht die Gefahr, daß das Arbeiten mit einer Überschußmenge der einen oder der anderen Verbindung zu unerwünschten Nebenprodukten führt.

Anstelle der Bisulfite kann Ammoniumsulfit zur Bildung der Sulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd benutzt werden. Die Verwendung der anderen Sulfite wie Alkalimetallsulfite und alkalische Erdmetallsulfite ist jedoch für die Bildung der Sulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd nicht geeignet, weil die entstehende Sulfitadditionsverbindung die gewünschten o^-Amino-ß-Chloräthansulfonate mit guter Ausbeute im anschließenden Reaktionsschritt nicht bildet. In dem Pail, daß Bisulfit mit Chloracetaldehyd unter alkalischen Bedingungen zur Reaktion gebracht wird, sollte in gleicher Weise Ammoniumbisulfit benutzt werden. Das liegt daran, daß bei Reaktion von Bisulfit mit Chloracetaldehyd unter alkalischen Bedingungen das entsprechende Sulfit im wesentlichen mit Chloracetaldehyd in Reaktion tritt, um die Sulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd entstehen zu lassen.

Die Bisulfit- (oder Sulfit-) Additionsverbindung von Chloracetaldehyd wird dann mit Ammoniak in einem wässrigen Medium zur Reaktion gebracht. Das Ammoniak kann in der Form gasförmigen oder flüssigen Ammoniaks oder der wässrigen Lösung davon benutzt werden. Obgleich die Henge an Ammoniak, das in der Reaktion benutzt wird, je nach Art der Bisulfite und des Sulfits und des gasförmigen oder flüssigen Ammoniaks oder der wässrigen lösung davon variiert werden kann, soll das Holverhältnis von Ammoniak zu Chloracetaldehyd vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5, noch besser zwischen 2 und 4 liegen. Obgleich es keine kritische Reaktionstemperatur oder Reaktionszeit gibt, wird diese Reaktion allgemein bei einer Temperatur von O bis 5O⁰C, r>" och besser zwischen 20 und 30 C

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für die Dauer von 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt. Man erhält also cL'-Araino-ß-Ghloräthansulfonate ClCH₂CH(HH₂)SO-M (H=HH^, Ua, K, 1/2Ca, 1/2Hg usw.)· Diese <dU-Amino-ß-Chloräthansulfonate und ^^Ainino-ß-Chloräthansulf onsäure sind neue Verbindungen. Die ci-Amino-ß-Chloräthansulfonsäure oder die Salze davon können aus der wässrigen Lösung gewonnen werden, die sie enthält, indem die Überschußmenge an Ammoniak mit einer Mineralsäure (z.B. Sulfursäure, Salzsäure) neutralisiert wird und der pH-Wert der Lösung auf einen isοelektrischen Punkt gesenkt wird. Das Massenspektrum und das I_R-Spektrum der el·*-Amino-ß-Chloräthansulfonsäure ClCH₂CH(HH₂)SO₅H sind in 1 bzw. 2 dargestellt.

Das Ergebnis der Blementenanalyse voncL-Amino-ß-Chloräthan sulfonsäure, die in dieser Weise entstanden ist, ist das folgende:

Ermittelt: H 3,71 ^c,o ; C 15,31 % ; H 8,17 % ; 01 21,84 %

Errechnet (als C₂H₆HO

H 3,79 % ; C 15,05 % ; H 8,78 %; Cl 22,22 γό.

Das C^-Amino-ß-Chloräthansulfonat, das durch die Reaktion der Bisulfit- (oder Sulfit-) Additionsverbindung von Chloracetaldehyd und Ammoniak entstanden ist, wird mit Blausäure oder deren Salze (z.B. Alkalimetallsalze, alkalische Erdmetallsalze oder Ammoniumsalz) zur Reaktion gebracht, umoL-Aminoß-Chlorpropionitril entstehen zu lassen. WeilöL-Amino-ß-Chlorpropionitril eine sehr unstabile Substanz ist, besonders in wässriger Lösung, muß besondere Vorsicht während des Vorgangs dieser Reaktion walten gelassen werden.

Beispielsweise wird die Reaktion dadurch vorgenommen, daß ein geeignetes organisches Lösungsmittel benutzt wird, das mit Wasser nicht mischbar ist, so daß das entstehende^Ami

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ß-Chlorpropionitril schnell in eine organische Phase umgesetzt wird. Nachdem einmal ck^-Amino-ß-Ghloräthansulfonat aus einem wässrigen Reaktionsgemisch getrennt worden ist, kann das getrennte ck-Amino-ß-Chloräthansulfonat natürlich mit Hydrocyansäure oder den Salzen davon in einem geeigneten organischen lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden. Vorzugsweise wird, während die' Reaktion durchgeführt wird, indem ein Apparat benutzt wird, bei dem ein Reaktionsgefaß mit einem Extraktor und einem Abklärgefäß verbunden ist, das in der Reaktion entstehende ck-Amino-ß-Chlorpropionitril kontinuierlich mit einem geeigneten organischen lösungsmittel aus dem wässrigen Reaktionsgemisch extrahiert.

Die organischen lösungsmittel, die bei dieser Reaktion benutzt v/erden, sind jene, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, die nicht reagieren und die Reaktionsmittel oder das Produkt nicht zersetzen, die die Reaktionsmittel nicht ohne weiteres auflösen, das Produkt ober mühelos auflösen, und die nicht mit Wasserstoffchlorid reagieren. Beispiele für ein solches organisches lösungsmittel sind Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Xylen, öhlorbenzol, Äthylbenzol und dergleichen. Das am besten geeignete organische lösungsmittel ist Äthylacetat, Äthylenglycolnonäthylätheracetat, Propionitril oder Propylencarbonat.

Die Menge an Hydrocyansäure oder den Salzen davon (z.B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid), die in dieser Reaktion benutzt wird oder v/erden, beträgt vorzugsweise einestöchiometrische Menge oder, mehr davon. Praktisch gesprochen liegt die Menge an Hydrocjcansäure oder den Salzen davon im Bereich von 2,0 bis 5,0 Mol, basierend auf 1 Mol ch>-Amino-ß-Chloräthansulfonat. Obgleich es keine kritische Reaktionstemperatur oder Reaktionszeit gibt, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer. Temperatur von 0 bis 30⁰C, noch besser I Dauer von 5 bis 24 Stunden vorgenommen.

Temperatur von 0 bis 30⁰C, noch besser bei 5 bis 10⁰C für die

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Das erhaltene O^Amino-ß-Chlorpropionitril -und die Salze davon sind ebenfalls neue Yerbindungen. Weil das entstandene O^-Amino-ß-Chlorpropionitril eine unstabile Substanz ist, wird das Produkt als Hydrochloric! gewonnen, indem trockenes Wasserstoffchloridgas in die organische Lösung eingeführt wird, die dasselbe enthält. Das (X^-Amino-ß-Chlorpropionitril~ hydrochlorid wird in der Form von Kristallen in der organischen Lösung gefällt und kann dann in bekannter Weise isoliert werden.

Das Massenspektrum von in dieser Weise erhaltenem oL-ß-Chlorpropionitril ist in Pig. 5 gezeigt. Das IR-Spektrum voncL-j^ino-ß-Chlorpropionitrilhydrochlorid ist in I¹Xg. 4 dargestellt, und das MIR-Spektrum von (k-Amino-ß-ChIorpropionitril ist in I¹Ig. 5 dargestellt.

Das Ergebnis der Elementenanalyse von C^-Amino-ß-Chlorpropionitrilhydrοchlorid ist das folgende:

Ermittelt: H 4,80 % ; G 24,05 %; N 19,60 % ; Cl 53,00 %.

Errechnet (als C₅H₆N₂Cl₂):

H 4,29 % ; C 25,56 %', N 19,87 % ; Cl 50,29 %.

Erfindungsgemäß wird das entstandene <J~«-Amino-ß-Chlorpropionitril in einer organischen Lösung durch die Addition von Hineralsäuren wie Hydrochlorsäure, Sulfursäure, Salpetersäure und dergleichen hydrolysiert, nachdem die wässrige Lösungsp'hase, falls vorhanden, von der organischen Lösungsphase getrennt worden ist. Die organische Lösung wird erhitzt, um das organische Lösungsmittel wegzuverdampfen, xtnd dann wird sie einer Hydrolyse unter azidischen Bedingungen bei einer Temperatur von beispielsweise 80 bis 100⁰C für die Dauer von 0,5 bis 2 Stunden unterzogen. Das ß-Chloralanin kann wie folgt

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gewonnen v/erden.

Beispielsweise wird die wässrige Lösung, die ß-Ohloralanin enthält, zunächst konzentriert, und dann werden Alkohole wie Methanol, Äthanol oder dergleichen zugesetzt. Damit wird das Ammoniuinsalz der Hineralsäuren aus der Lösung herauskristallisiert. Die entstehende Alkohollösung wird vom kristallisierten Ammoniumsalz getrennt, und dann wird ein geeignetes Lösungsmittel wie Äther der getrennten Alkohollösung zugesetzt, um das Mineralsäuresalz von ß-Chloralanin zu kristallisieren. Die Kristalle können nach einer herkömmlichen Methode gereinigt werden, beispielsweise durch Rekristallisierung. Gegebenenfalls kann ß-Chloralanin ferner als eine freie Aminosäure durch üieutralisierung der Alkohollösung des Mineralsäuresalzes von ß-öhloralanin mit einer äquimolaren Menge beispielsweise von Pyridin und Triäthylamin gewonnen werden.

Erfindungsgemäß kann ß-Chloralanin mit sehr hoher Selektivüät gewonnen werden, ohne irgendeine nennenswerte Bildung von ß-Chlorlactinsäure hervorzurufen.

Es ist ferner festgestellt worden, daß dann, wenn Kohlendioxid der O*-Amino-ß-Ohlorpropionitrillösung vor der Hydrolyse des cK^Amino-ß-Ohlorpropionitrils unter azidischen Bedingungen zugesetzt wird, dasCO-Amino-ß-Chlorpropionitril stabilisiert werden kann und deshalb ß-Ohloralanin mit hoher Reinheit mit hoher Ausbeute durch die Hydrolyse vonoL-Amin-ß-Ghlorpropionitril erhalten werden kann. Das Kohlendioxid kann entweder in der Form eines Gases oder eines Feststoffes benutzt werden. Obgleich es keine kritische Menge an Kohlendioxid gibt, das in die wässrige(^-Amino-ß-Chlorpropionnitrillösung eingeführt v/ird, beträgt, allgemein gesprochen, die Menge an Kohlendioxid eine solche Größe _t daß der pH-Wert der wässrigen Lösung 7 bis 6 wird oder daß die absorbierte Menge des Kohlendioxids 0,5 bis 1,0 Mol wird, bezogen auf 1 Mol descL-Amino-

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ß-Ghlorpropionitrils. Um die Absorption des Kohlendioxids zu beschleunigen, kann die wässrige -Amino-ß-Chlorpropionitrillösung auf eine Temperatur von 1O⁰C oder weniger gekühlt werden. Weil die Absorptionsgeschwindigkeit des Kohlendioxids sich mit der Zunahme der Konzentration des Aminonitrils erhöht, wird die Konzentration des Aminonitrils vorteilhafterweise auf 20 bis 60^6, vorzugsweise 40 bis 50% eingestellt.

Die Erfindung ist nachstehend an Hand einiger Beispiele weiter verdeutlicht, in denen alle Proζentangaben auf Gewichtsbasis berühren, wenn nichts anderes angegeben ist.

BEISPIEL 1

52 g Natriumbisulfitadditionöverbiii&uiig von Chloraeetaldehyd wurden in einem Gemisch aus 50 ml 28£oigen konzentrierten Ammoniakwassers und 5o ml Wassers aufgelöst, und das entstandene Gemisch ließ man eine Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren. Dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Äthyläther zugesetzt. Danach wurden 10g Natriumcyanid in 30 ml Wasser aufgelöst und die Lösung tropfenweise dem Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 15 Minuten zugesetzt, während das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von-1O⁰O gehalten wurde. Während das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von -5⁰C bis 5°0 gehalten wurde, ließ man dann das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang unter heftigem Umrühren reagieren.

Nach Abschluß der Reaktion ließ man das Reaktionsgemisch stehen, wodurch sich die Ätherlösung abtrennte. Nach Entfernen der Ätherlösung aus der wässrigen Lösung wurde die entstandene wässrige Lösung mit 100 ml frischen Äthers extrahiert. Die Ätherlösungen wurden kombiniert, und dann wurden allmählich 5o ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Danach wurde Äther abdestilliert, und die entstandene wässrige Lösung wurde erhitzt und konzentriert, und zwar in einem kochenden Wasserbad für die Dauer einer Stunde. Der konzentrierten wässrigen Lö-

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sung wurden 30 ml Äthanol zugesetzt, so daß sich Ammoniumchlorid niederschlug. Der getrennten Äthanollösung wurden 100 ml Äther zugesetzt, um 14 g ß-Gliloralaninhydrochlorid auszufällen. Die Molausbeute des in dieser Weise erhaltenen ß-Chloralanin betrug 50$-a.

BEISPIEL 2

47 g einer 5O^oigen wässrigen Lösung von Chloracetaldehyd wurden mit 60 g einer 505-oigen wässrigen Lösung von Amnioniumbisulfit gemischt, und dann ließ man das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren. 50 ml 28%igen Ammoniakwassers wurden dem Gemisch zugesetzt, und das Ganze ließ man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Danach wurden 100 ml Äthyläther zugesetzt, und danach wurden 50 ml einer wässrigen Lösung, die 14,7 g Uatriumcyanid enthielt, tropfenweise während eines Zeitraums von 15 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt, während das Reaktiongemisch auf einer Temperatur von 10⁰C oder weniger gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man 12 Stunden lang reagieren. Wach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt. Man erhielt 25,5 g ß-Chloralaninhydrochlorid.

BEISPIEL 3

32 g Natriumbisulfit wurden in 60 ml Wasser aufgelöst, und dann wurden 26,3 g des Hemihydratkristalls von Chloracetaldehyd zugesetzt. Danach ließ mann das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren. 60 ml 28/oigen Ammoniafewassers wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und dann ließ man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang bei Raumgtemperatur reagieren.

Das in dieser V/eise erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, außer daß Tri- " äthylamin der Alkohollösung von ß-Chloralaninhydrochlorid anstelle von Äthyläther im letzten Schritt zugesetzt wurde. Die

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Kristalle von ß-Chloralanin wurden also durch Neutralisierung ausgefällt. J)ie Ausbeute an ß-Chloralanin "betrug 22 g.

BEISPIEL 4

54 g einer Ammoniumbisulfitadditionsverbindung von Chloracetaldehyd wurden in 50 ml Wasser aufgelöst, lind dann wurden 60 ml Ammoniakwasser zugesetzt. Dieses Gemisch ließ man eine Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren. Nachdem 100 ml Äthyläther dem Reaktionsgemisch zugesetzt worden waren, wurden 50 ml einer wässrigen Natriumcyanidlösung, die 14,7 g Natriumcyanid enthielt, tropfenweise dem Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 15 Minuten zugesetzt, während man das Reaktiongemisch auf einer Temperatur von 10⁰O oder weniger hielt. Das Reaktionsgemisch ließ man 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 10 C unter heftigem Umrühren reagieren.

Nach Abschluß der Reaktion wurde die getrennte Ätherlösung aus der wässrigen Lösung entfernt, und die entstandene wässrige Lösung wurde mit 100 ml frischen Äthers extrahiert. Die Ätherlösungen wurden kombiniert, und dann wurde die kombinierte Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Nachdem das Trocknungsmittel entfernt worden war, wurde trockenes WasserstoffChlorid in die Ätherlösung eingeführt, während eine Kühlung mit Eiswasser erfolgte, wodurch die Ätherlösung mit Wasserstoffchlorid gesättigt wurde. Damit fiele/—Aminoß-Ohlorpropionitrilhydrochlorid aus. Die in dieser Weise ausgefällten Kristalle wurden von Äther getrennt und in 30 ml konzentrierter Salzsäurelösung aufgelöst. Die Lösung wurde erhitzt und konzentriert, und zwar in einem kochenden Wasserbad für die Dauer einer Stunde. Dem Konzentrat wurden 50 ml Äthanol zugesetzt, und das unlösliche Ammoniumchlorid wurde getrennt. 15o ml Äthyläther wurden der entstandenen Äthanollösung zugesetzt. Man erhielt damit 30 g ß-Chloralaninhydrochloridkristalle.

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BKESPIEL5

7 g Hemihydratkristalle yon Chloracetaldehyd wurden vollständig in 16 g einer 5O#Lgen .wässrigen Ammoniumbisulfitlösung aufgelöst. Dann wurden 25 ml einer 30%igen wässrigen Ammoniaklösung der Lösung zxigesetzt. Danach ließ mans, während .Ammoniakgas in das Gemisch eingeleitet wurde, so daß das Gemisch mit .Ammoniak gesättigt wurde, das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperaturreagieren. Wach Ab Schluß--der Aminierungsreaktion wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur yon 1O⁰C oder weniger gekühlt, und dann wurden 15 ml einer 80^igen wässrigen Hydrocyansäure tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt, während Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet wurde. Nach dem tropfenweisen Zusetzen des Wasserstoffcyanide ließ man das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang bei einer Temperatur yon 10 C oder weniger reagieren. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Wasserbad mit einer Temperatur yon 40 0 für die Dauer yon 5 Minuten unter Unterdruck von 4 bis 5 mm Hg konzentriert.

Das Gebricht des Reaktionsgemisches wurde um etwa 15 g verringert, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde 7 bis 8. Das nicht in Reaktion getretene Ammoniak und Wasserstoffcyanid wurden im wesentlichen verdampft. Während das Reaktionsgemisch abgekühlt wurde, wurde Kohlendioxidgas eingeleitet und im Reaktionsgemisch absorbiert, und zwar 30 Minuten lang unter heftigem Rühren. Es wurde etwa 1 g Kohlendioxid im Reaktionsgemisch absorbiert, und der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde 6 bis 7. -

Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml konzentrierter Salzsäurelösung allmählich in einer solchen Weise zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht auf über 20⁰C anstieg. Mach, einer gewissen Zeit entstanden weiße Niederschläge. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Filtrat wurde auf einen trockenen Zustand unter Unterdruck verdampft. Dem Rückstand wurden 40 ml konzentrierter Salzsäzrelösung zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei einer Temperatur von 95 bis 100⁰C hydrolysiert.

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Nach der Hydrolyse wurde das Gemisch unter Unterdruck auf einen trockenen Zustand verdampft. Das entstandene ß-Chloralaninhydrochlorid wurde mit 100 ml absoluten Äthanols extrahiert, und das unlösliche Ammoniumchlorid wurde entfernt. Äthanol wurde von der Äthanollösung abdestilliert, und man erhielt 8,32 g Chloralaninhydrochloridkristalle. Die Ausbeute betrug 65%.

In einem Fall, bei dem das vorstehend erwähnte Beispiel 5 wiederholt wurde, außer daß die Einleitung des Kohlendioxidgases nicht erfolgte, erhielt man 5 g ß-Chloralaninhydrochlorid in der Form gefärbten Teers (Ausbeute 39%).

BEISPIEL 6

ß-Chloralanin wurde aus 7 g Hemihydratkristallen von Ghloracetaldehyd in der Weise hergestellt, wie das im Beispiel 5 beschrieben worden ist, außer daß Wasserstoffchloridgas allmählich nach der Absorption von Kohlendioxidgas anstelle des Zusetzens von 30 ml konzentrierter Salzsäzrelösung absorbiert wurde. Nachdem 20 g WasserstoffChlorid absorbiert waren, wurde das ausgeschiedene anorganische Salz durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde auf einen trockenen Zustand verdampft .

Das entstandened--Amino-ß-Ghlorpropionitrilhydrochlorid wurde in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise hydrolysiert. Als Ergebnis erhielt man 8 g ß-Chloralaninhydrochloridkristalle. Die Ausbeute betrug 62,5%.

BEISPIEL 7

26,3 g (0,3 Mol) Hemihydratkristalle von Ghloracetaldehyd ivurden vollständig in 62 g (0,31 Mol) einer 50%igen wässrigen Ammoniumbisulfitlösung aufgelöst. Diese wässrige Lösung wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben, das mit einer perforierten Platte versehen war und dasmit einem Abklärgefäßt verbunden

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war. Dieser wässrigen, lösung wurden. 100 ml einer 30>aigen wässrigen Lösung von Ammoniak zugesetzt, und weiter wurde Ammoniakgas eingeleitet, so daß die wässrige Lösung mit Ammoniak gesättigt wurde. Danach ließ man die wässrige Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10⁰O abgekühlt, Während das ReaktioiE gemisch auf einer Temperatur von 10 0 gehalten wurde und während Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet wurde, wurden 19,7 ml (0,6 Hol) einer 5Obigen (Blausäure dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Zusetzen der Blausäu_re wurde Methylenchlorid eingeleitet, während das Reaktionsgemisch heftig gerührt wurde. Die Hethylenchloridschicht sammelte sich unter der perforierten Platte, die an dem unteren Teil des Reaktionsgefässes befestigt war. Die Methylenchloridschicht wurde sukzessive zum Abklärgefäßr syphoniert, in dem. die wässrige Schicht von der Hethylenchloridschicht getrennt wurde und zum Reaktionsgefäß zurückgeleitet wurde. Die getrennte Hethyleiichloridlösung wurde aus dem Abklärgefäßt abgezogen und in einem Saramelgefäß gesammelt.

In einer Weise, wie sie vorstehend beschrieben worden ist, wurde die Extraktionsreaktion 3 Stunden lang durchgeführt, während Methylenchlorid in das Reaktionsgernisch in einer Menge von 5 ml/min eingeleitet wurde. Damit wurden 9oo ml Methylenchlorid eingeleitet. Während der Extraktionsreaktion wurde das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von 10⁰O gehalten.

Die im Sammelgefäß gesammelte Methylenchloridlösung wurde bei> einer Temperatur von 20 bis 30 C unter Unterdruck abdestillic-ifc, und das entstandene flüssige C^ -Araino-ß-Chlorpropionit-ril wurde in 40 ml destilliertem Wasser in einem anderen Gefäß aufgelöst. In das Gemisch wurde Kohlendioxidpas 30 rannten lang unter heftigem Umrühren eingeleitet. Nach dem Einleiten des Kohlendioxids wurde der pH-V/ert des Gemisches 7. Deshalb wurden 100 ml konzentrierter Salzsäurelösung dem Genisch zugesetzt, und dann wurde das Gemisch eine Stunde lang

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bei einer Temperatur von 95 G hydrolysiert. Fach der Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch aui einen yrockensustand verdampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml absoluten Äthanols extrahiert, 'and das unlösliche Amnoniumchlorid wurde entfernt. Äthanol wurde abdestilliert. Als Ergebnis erhielt man 31»2 g Chloralaninhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 65>ό.

In einem Pail, bei dem das vorstehend beschriebene Beispiel 7 wiederholt wurde, außer daß die iTeutralisierung vonC^-Aminoß-Chlorpropionitril mit Kohlendioxidgas nicht durchgefülirt wurde, erhielt man 23 g Chloralaninliydrochlorid, das mit braunen Teersubstanzen verunreinigt war. Die Ausbeute betrug 59,5/ά.

BEISPIEL 8

iB-Chloralanin wurde aus 26,3 g Hemihydratkristallen von Chloracetaldehyd in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise hergestellt, außer daß erstens 32 ril 70>oiger Hydro cyansäure benutzt wurden und zweitens die Extraktionsrealctionszeit 2,5 Stunden betrug und drittens die Gesamtmenge an bei der Extraktion benutztem Hethylenchlorid 700 ml ausmachte.

!■lan erhielt 36 g ß-Ohloralaninhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 75;°.

BEISPIEL· 9

ß-Ghloralanin vrurde in der im Beispiel 7 beschriebenen V/eise hergestellt, außer daß erstens 46 ml 90;iiger Hydro cyansäure benutzt wurden, zweitens die „-jxtraktionsreaktionsseit 1,5 Stunden betrug und drittens die Gesamtmenge an bei der Extraktion benutatem Hethylenchlorid 5Cü ml ausmachte.

Man erhielt 40 g ß-Ohloralani'ahydrochlorid. Dig Ausbeute betrug 35; 5.

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Claims

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Ansprüche

1/ Verfahren zur Herstellung von ß-Chloralanin, dadurch gekennzeichnet, daß eine wässrige Lösung einer Bisulfit- oder Sulfitadditionsverbindung von
Chloracetaldehyd mit Ammoniak und dann mit Hydrocyansäure
oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird, derart,
daßo^-Amino-ß-Chlorpropionnitril entsteht, und daß das entstandene oC -Amino-ß-Chlorpropionitril unter acidischen Bedingungen hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Bisulfitadditionsverbindung von
Chloracetaldehyd aus der Reaktion eines wasserlöslichen Bisulf its mit Chloracetaldehyd abgeleitet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das wasserlösliche Bisulfit aus den Alkalimetallsalzen, den alkalischen Srdmetallsalsen und einem Ammoniumsalz ausgesucht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-34 171

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zeichnet , daß die SulfitadditionsVerbindung von Chloracetaldehyd aus der Reaktion von Ammoniumsulfit und OhIoracetaldehyd abgeleitet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrolyse unter acidischer Bedingung nach Zusatz von Kohlendioxid zur entstandenen G^-Amino-ß-Chlorpropionitrillösung durchgeführt wird.

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