DE1493975A1 - C-Chlor-Derivate von Aminosaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
C-Chlor-Derivate von Aminosaeuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
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Description
C-Chlor-Derivate von Aminosäuren und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Bisher war kein Verfahren zur Chlorierung von Kohlenstoffatomen von Aminosäuren und ähnlichen Verbindungen bekannt. Die früheren
Versuchej Aminosäuren zu chlorieren, führten zur Bildung unerwünschter
Produkte, wie N-ChIoraminosäuren.
Ziel der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung
von C-Chloräminosäuren, in welchen der Chlorsubstituent
an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht durch Amino»
gruppen substituiert ist, sowie neue C-ChIoraminosäuren dieser
Art.
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ORiGiNAL
Neue
{Art 7 SI Abs. 2 Nr. 1 Satz 3 d«s Xnderungegea. v. 4. 9.
Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung von C-Chlorderivaten von Aminosäuren, bei denen das Chloratom an ein nicht durch Aminogruppen substituiertes Kohlenstoffatom gebunden ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
eine eine Kette mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen aufweisende Aminosäure oder ein niederes N-Alkylderivat, ein N-Acylderivat, ein Ester, Säurehaiogenid, Amid oder cyclisohes
Anhydrid einer solchen Säure in Gegenwart eines freie Radikale bildenden Katalysators in saurem Reaktionsmedium mit Chlor
umgesetzt wird, sowie C-ChIor-Oerivate von Aminosäuren,
gekennzeichnet durch eine Strukturier allgemeinen Formel
welcher |
-CH-
Cl |
HOOC-CH-R
NH2 |
- CH2 | - CH Cl |
- COOH | |
in | ' - CH2 | CH - 2 |
- CH2 |
- CH
Cl |
- CHg | |
R - | -CH- I Cl |
CONHg | ||||
COOH | ||||||
- CH2 - CH - CH2 - NH2
Cl
bedeutet. So können erfindungsgemäss α-Aminosäuren, ihre N-Aoyl- oder Ν,Ν-Diacylderlvate oder ihre N-niedrlg-Alkyl- oder
Ν,Ν-Dl-nledrigalkyl- oder N-niedrig-Alkyl-N-acylderlvate,
Beter, Säurehalogenide, Amide oder ihre cyclischen Anhydridformen durch Umsetzung mit freiem Chlor in einem stark sauren
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8AD ORIGINAL
Reaktionsmedium chloriert werden. Beispielsweise können α-Aminobuttersäure, Valin, Glutaminsäure, Pyroglutaminsäure,
N-AcetyIgIutaminsäure, N-Dimethylisoleuoin, Ornithin, Arginin,
lysin und (^-Aminocapronsäure oder dessen Lactam (Caprolactaan) erfindungsgemäss zu den entsprechenden C-chlorlerten Derivaten chloriert werden.
Als Säure für die Durchführung der erfindungsgemässen Chlorierung in einem stark sauren Reaktionsmedium in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators eignen sich Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Schwefeltrloxyd enthaltende Schwefelsäure oder Oleum, Pyroschwefelsäure oder Gemische von diesen. Die Menge an Säure ist nur
in so weit kritisch, als zumindest 1 Mol Säure je Mol a-Amlnosäureverbindung vorhanden sein sollte. Gewöhnlich
wird die Säure als Lösungsmittel für die α-Aminosäureverbindung verwendet, und im allgemeinen ist es zwectanässig,
grössere Mengen an Säure als das oben angegebene I Mol Säure zu verwenden. Solche grosseren Überschüsse an
Säure sind bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht nachteilig.
Die gewünschte Chlorierung wird vorzugsweise duroh Behandlung
des a-Aminosäureverbindung-Säure-Reaktionsgemischs mit Chlor in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt. Gemäss
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einer bevorzugten OurchfUhrungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird gasförmiges Chlor in das Reaktlonsgemisoh tinter
Bedingungen eingeleitet* durch welche atomares Chlor in situ in dem Gemisch gebildet wird« (Das verwendete Chlorierungsmittel
kann aber auch ein N-Chlorimid, wie N-Chlorsuccinimid, in einem
stark sauren Medium sein.) Hierzu wird die Reaktionsmaase zweckmässigerweise einer geeigneten Lichtquelle, wie Ultraviolettoder Fluoreszenzlicht« ausgesetzt. Alternativ können Röntgenstrahlen oder ohemisohe Initiatoren für die Bildung freier
Radikale angewendet werden. Die bevorzugten chemischen Katalysatoren sind die als freie Radikale bildenden Initiatoren
von organischen Azotyp bekannten Katalysatoren. Es sind dies allphatisohe Azoverbindungen, die sich unter Bildung freier
Radikale in Lösung bei erhöhten Temperatüren zersetzen. Zm
allgemeinen sind sie tert.-Alkyl-bis-azo-nitrile oder Carbazoxyverbindungen oder Amide. Beispiele für solche Katalysatoren sind α,α'-Azo-bis-isobutyronitrll, Dimethyl-α,α1-azo-bis-isobutyrat, <x,af-Azo-bis-methyl-butyronitril, Dihexyl-α,α'-azo-bis-isobutyrat, α,α'-Azo-bis-ieobutyramid, α,α'-Αζο-bis-cyclopropylpropionitril, α,α·-Azo-bis-isobutylmethylvaleronitril und a,af-Azo-bis-methylcapronitril und wasserlösliche Katalysatoren dieser Art, wie Azo-bls-isobutyramidiniumhydrcohlorid
und dgl.. Werden chemisohe freie Radikale erzeugende Initiatoren verwendet« so werden sie in katalytischen Mengen eingesetzt und
zweckmässigerweise zu dem Reaktlongsgemisch zugegeben, während
Chlor in dieses eingeleitet wird.
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Qemäss einer anderen AusfUhrungsweiee des erfindungsgemässen
Verfahrene kann die ot-Aminosäureverblndung aber auch ohlorlert
werden« indem das a-Aminosäure-Reaktionsgemisch mit atomarem
Chlor behandelt wird, das aus8erhalb des Reaktlonsgef&sses
erzeugt wird. So kann Chlor Ultraviolett- oder Fluoreszenzlloht oder Röntgenstrahlen oder Mikrowellen ausgesetzt werden,
und die so gebildeten Chloratome können in das Reaktionsgemlsoh
eingeführt werden. Die Zelt- und Temperaturbedingungen des vorstehend beschriebenen Chlorierungsverfahrens sind in gewissen
Auemasse voneinander abhängig. Bei der Durchführung des erfindungsgemäesen Verfahrens ist keiner dieser Faktoren unangemessen kritisch* Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Chlorierung bei Temperaturen im Bereich von etwa 75 bis ISO 0C
durchzuführen, doch können Reaktionstemperaturen Im Bereich von etwa Zimmertemperatur bis zu etwa 160 0C angewendet werden. Die Reaktion verläuft etwas schneller bei höheren Temperaturen, und es ist daher bevorzugt, Arbeitsbedingungen
auszuwählen, unter denen die Reaktion . in etwa 2 bis 6 Stunden praktisch vollständig ist.
Die erfindungsgemäss erhaltenen C-ChIor-oc-aminosäureverbindungen, beispielsweise die 8- oder γ-Chloraminosäureverbindung,
können zur Herstellung den entsprechenden γ-Hydroxy- und . S-
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oder γ-Aminosäureverbindungen weiter umgesetzt werden.
So können die γ-Chloraminosäureverbindungen in wässrigen
Medien zu γ-Hydroxyaminosäuren hydrolysiert werden. Beispieleweise kann γ-Chlorvalin mit wässriger Chlorwasserstoffsäure
unter Bildung von γ-Hydroxy valin erhitzt werden. Die chlorierten Verbindungen können auch mit Ammoniak zu den entsprechenden Aminoverbindungen umgesetzt werden. So kann beispielsweise
ß-Chlorglutamineäure mit Ammoniak unter Bildung eines Gemisches von Stereoisomeren der 2,3-Diaminoglutarsäure behandelt
werden· Aue diesem Gemisch werden dann die neuen Verbindungen
L-2,3-Diaminoglutarsäure und eine racemlsche Diaminoglutarsäure isoliert. Bs wurde gefunden» dass diese neuen isomeren
Verbindungen wertvolle Elgensohaften der Erhöhung des Geschmaoks und Geruohe von Nahrungsmitteln besitzen. In entsprechender Weise können die anderen erfIndungsgemäss erzeugten ß- und γ-Chlorverbindungen durch Umsetzung mit
Ammoniak in andere wertvolle Aminosäurederivate Übergeführt werden, die einen zweiten Amlnosubstituenten in der ß- oder
γ-Stellung zu der Carbonsäuregruppe besitzen. Ausserdem sind
andere erfindungsgemäss hergestellte γ-Chlorν erbindungen für
die Herstellung von Aminosäuren«!' die in der γ-Stellung durch
Hydroxysubstituenten oder zusätzliche Aminosubstltuenten substituiert sind» wertvoll; diese Verbindungen waren bisher
nur durch Über Umwege erfolgende und schwierige Synthesewege zugänglich.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
beschränken.
Chlorierung von c^-Aminobutteraäure zu α-Amino- jf -ohlorbuttersäure/
Hydrolyse^ au Homoserin
26 g (0,25 Mol) ct-Aminobuttersäure werden In einem Gemisch von
26,5 ml 98 #iger Schwefelsäure und 26,5 ml 20 #iger rauchender
Schwefelsäure gelöst, und 1,5 β Azo-bis-lsobutyronitril werden,
während gasförmiges Chlor unter kräftigem Rühren bei 85 bis 9O0C
während 6 Stunden eingeleitet wird, in 36 Anteilen zugegeben.
Die Gewichtszunahme zeigt eine Aufnahme von etwa 10 g Chlor. Ein Viertel des klaren dicken öligen Produkts wird aufgearbeitet:
Nach Entgasen im Vakuum wird mit I50 ml Wasser und 18 g AggSO^
unter Rückfluss erhitzt, filtriert, der überschuss an Ag-Ionen
durch Zugabe von HCl abgetrennt, erneut filtriert, auf 100 ml Dowex 50 X 8 in der H^'.-Form gebracht, die Harzsäule mit Wasser
säurefrei gewaschen und mit Sn-IJH^OIi elulert, wobei 50 ml, 225 ml
50 ml und 75 ml aufgefangen werden. Die Fraktion.von 225 ml wird
im Vakuum zu einer braunen Festsubstanz eingedampft, die mit trockenem Äthanol aufgeschlämmt und filtriert wird. Man erhält
ao rohe a-Amino-P -hydroxybuttersäure vom F » 155 bis 157°C·
Zur weiteren Reinigung wird 1 g dieses Produkts laotonlsiert, indem es mit 3#3 ml ^8 J&Lgera Bromwasserstoff 2 1/2 Stunden unter
Rückfluss erhitzt wird; der Überschüssige Bromwasserstoff wird
« 7 .
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im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in Wasser golöst,
mit verdünntem NH^OH (Kühlen) neutralisiert und dann auf 10 ml
Dowex 50 X 8 in der NH^-Foria gebracht; dann wird mit Wasser
(125 ml) und ansohlieesend 2η-ΝΗ^0Η eluiert, wobei 50 ml Eluat
aufgefangen werden. Das Eluat wird sur Trockne eingeengt und in
einer kleinen Menge Wasser gelöst; man· setzt trockenes Äthanol in der
Hitze bis zur Trübung zu und lässt über Nacht bei* 0eC stehen. Das
. abgeschiedene Homoserin wird abfiltriert und mit Äthanol und k Äther gewaschen; P « I85 bis 1860C; der Mischschmelzpunkt mit
einer authentischen Probe ist der gleiche·
Beispiel 2 . .
L-Homoserein .
L-Homoserein .
Man arbeitet nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, geht jedoch von L-a-Aminobuttersäure aus und erhält so L-Homoserin.
* "
Chlorierung von L-Qlutaminsäure zu ß- und 9 »Chlor-L-glutfiminsäure
91,8 g (0,5 Mol) L-Glutaminsäure-hydrochlorid werden in einem
Gemisch von 147 g 98 #iger Schwefelsäure und I5 g Wasser gelöst.
Die so erhaltene klare farblose Lösung wird in einem Dreihalsrundkolben
aus Quarz kräftig gerührt, während ein schneller
Strom gasförmigen Chlors eingeführt und der Kolben mit UV-Licht bestrahlt wi.rd (es werden 2 Hanovia-Queoksilberbo/senlanipen,
- 8 - ■ r
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• λ 1Λ93975
Typ 679 Α-36, verwendet, die im, Brennpunkt von Alurainivraparabolreflektoren
installiert sind). Nach 2 Stunden sind, wie Analysen, zeigen, etwa 66 % der eingesetzten Glutaminsäure unter
Bildung eines Gemische von 6-Chlor-L-glutaminsäure und F-Chlor-L-gluta-ninsäure
chloriert. Eas klare, schwach gelbe, flüssige
Produkt wird durch Entgasen im Vakuum von Überschüssigem Chlor
befreit.
Will man die 8- und V -L-GIutarainsäure trennen, so arbeitet s
wie folgt auf: Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eis-Wasser abgeschreckt .Zur Abtrennung der Schwefelsäure wird wässrige
Pariucachloridlösung zugegeben, BaSOh wird abfiltriert, und das
Piltrat wird mit gasförmigem HCl gesättigt und 24 Stunden bei
0eC stehen gelassen. Se wird von dem Glutaminsäure-hydrochlorid
abfiltriert und im Vakuum bei 25 bis 300C zur Trockne eingeengt.
Der kristalline Rückstand ist ein Gemisch von ^-Chlor-L-glutaminsäure-hydrochlorid
und ß-Chlor-L-glutarainsäure-hydrochlorid.
Das Gemisch wird in V/asser gelöst und an Dowex 50 X 8, einem
Sulfonsäure-Styrol-Divinylbenzol-Ionenaustauscherharz, chromatographiert
und mit 0,in-Salzsäure eluiert. Die Eluatfraktionen,
die die gewünschte V -Chlorglutatulnsäure enthalten, ergeben einen
negativen Test mit 2,4-Dlnitrophenylhydrazon nach Erhitzen in
starker Säure. Die Eluatfraktionen, die ß-Chlor-L-glutaminsäure
enthalten, ergeben nach Erhitzen mit einer starken Säure eine gelbe Ausfällung bei E«handlung mit 2,4-Dinitrophenylhydrazon.
Dies zeigt das Vorhandensein von α-Ketoglutarsäure, die durch
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Umlagerung der ß-Chlorglutaminsäure durch Erhitzen in starker
Säure gebildet ist.
Bei einer anderen Arbeitsweise zur Isolierung der ß-Chlorglutaminsäure
wird das oben erwähnte kristalline Gemisch der S- und
V -Chlorisomeren einer Hydrogenolyse unterzogen, bei der die
V -Chlorglutaminsäure in Glutaminsäure übergeführt wird, wobei
ein Gemisch von Glutaminsäure und ß-Chlorglutaminsäure zurückbleibt,
das leicht aufgrund der verschiedenen Löslichkeiten
" der Hydrochloride in Wasser getrennt werden kann.
Die katalytisch^ Hydrogenolyse wird wie folgt durchgeführt:
Das durch Chlorierung von 0,5 Mol Glutaminsäure in Schwefelsäure
erhaltene Chlorierungsgemisch wird auf Eis abgeschreckt und mit
Wasser bis zu einem Volumen von 1 1 verdünnt. Nach Zugabe von 25 g eines 10 ^igsnPalladiuoJcohlekatalysators wird das Gemisch
in einer Wasserstoffatmosphäre bsi 2,8 at (40 psi) Druck geschüttelt.
Die Wasserstoffaufnahme hört nach 2 Stunden auf.
r Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und durch eine
Ionenaustauschersäule mit Dowex 1X2 (Cl~-Form) perkoliert.
Hierdurch wird die Schwefelsäure durch Chlorwasserstoff ausgetauscht.
Die Säule wird mit Wasser entwickelt; die Ninhycirin-
» positiven Fraktionen werden im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingeengt, und das abgeschiedene Glutaminsäure-hydrochlorid wird abfiltriert und mit konzentrierter HCl gewaschen, wobei
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man reines Glutaminsäure-hydrochlorid erhält. Die Mutterlauge
hiervon wird im Vakuum zur Trookne eingedampft und dann erneut
an einer Kationenaustausohersäule mit 2,3 1 CG-120 Harz (H -Form) chromatographiert. Die Säule wird mit In-HCl entwickelt. Das
Eluat wird im Vakuum bei maximal 3O0C auf ein kleines Volumen
eingeengt, bei -100C mit gasförmigem HCl gesättigt und 2 Tage
bei -10°C gehalten. Nach Abfiltrieren der kleinen Menge Glutaminsäure -hydrochlorid wird die Mutterlauge Im Vakuum zu einem
Rückstand eingedampft, der im wesentlichen aus dem Hydrochlorid der ß-Chlorglutaminsäure besteht. Die enzymatische Prüfung auf
Glutaminsäure zeigt das Vorhandensein von etwa 10 Jß Glutaminsäure.
Diese kann durch enzyroatisohe Decarboxylierung zerstört werden.
2 g dieses Produkts werden in 12 ml Wasser'gelöst, 15 ml gesättigte
Natriumbicarbonatlösung und dann 20 ml Acetatpufferlösung (pH 5,2) werden zugegeben. Dann wird bei 38 eC etwa
20 Stunden gerührt. Währenddessen wird in Abständen von 3 Stunden
eine Suspension von 20 mg Glutaminsäuredeoarboxylase, suspendiert in 2 ml Aoetatpuffer, zugegeben. Man setzt 10 ml konzentrierte
Salzsäure zu, dampft im Vakuum zur Trockne ein (maximal 35"C)# spült mit einem weiteren Anteil konzentrierter Salzsäure,
nimmt in 15 ml konzentrierter Salzsäure auf, sättigt mit
gasförmigem HCl bei 0°C, filtriert das abgeschiedene NaCl ab, wäscht mit kalt-gesättigter Salzsäure, dampft das PiItrat erneut
Im Vakuum zur Trookne ein und spült mit Wasser und Aceton.
«4 · BAD ORIGINAL
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Die Lösung des Rückstands In 50 ml absolutem Äthanol wird mit
Aktivkohle behandelt, das Äthanol wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst* Man setzt 1,2g Ag2 0 zu* filtriert nach
10-minütigem Rühren, behandelt das Piltrat mit HgS, filtriert,
dßmpft im Vakuum ein und erhält so 1,6 g praktisch roine
ß-Chlorglutaminsäure als Rückstand. Das Produkt kristallisiert
nach Zugabe einiger eil Wasser. Nach Zugabe von Aceton wird das
Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man reine ß-Chlorglutaminsäure erhält» Sie ergibt einen einzigen (gelben)
Fleck bei der Papiorohromatographie in einem Eutanol-Essigsäure-Wnsser-System;
sie liefert eine fehlerfreie C-H-K-Cl-Analyse für die Formel C5HgO4NCl/ P « 123*C (Zers.)f [a)D = +15' in
In-HCl.
Chlorierung vonJV-GIu tarn jfu säure in 50 #i?er Schwefelsäure
Eine Lösung von 78 g L-Glutaminsäure in 200 S 50 ^iger Schwefel
säure wird in der in Beispiel J5 beschriebenen Weise chloriert.
In 70 Minuten sind, wie Analysen einer Probe zeigen, 52 £ der
eingesetzten L-Glutarainsäure in ein Gemisch von V -Chlor-L-
glutaminsäure und ß-Chlor-L-glutaminsäure übergeführt, während
48 jo der eingesetzten L-Glututninsäure noch vorhanden sind. Das
Produkt wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise gewonnen·
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Beispiel.. 5 /l\)
Chlorierung von,D-Glutaminsäure s Hydrolyse des Chlorierwigs·»
jgrodukts
1^*7 S D-Glutaminsäure werden in der in Beispiel 3 beschriebenen
Weise chloriert. Nach Hydrolyse der Hälfte des Reaktionsprodukte wird ein Gemisch von ß-Hyäroxyglutaminsäure und Jf -Hydroxyglutaminsäure
isoliert.
Beispiel 6 . (
29,3 g (0,25 Hol) Valin werden in einem Gemisch von 15*^ ml
98 #iger Schwefelsüure und 9,2 ral 20 #iger rauchender Schwefelsäure
gelöst, 1,0 ml PCI-, werden zugegeben und es wird dann
gasförmiges Chlor unter kräftigern Rühren 12 Stunden laus bsi
80 bis 9O0C eingeleitet, v.'ährend welcher Zeit 1,25 S Azo-bistutyronitril,
aufgeteilt in 50 gleichen Anteilen, zugegeben werden. Es wird eine Gewichtszunahme von etwa 6 g beobachtet.
Nach Entgasen des klaren öligen Produkts im Valcuum wird ein
Viertel desselten in der folgenden Weise aufgearbeitet: Man
verdünnt mit 50 ml Wasser und erhitzt dann unter Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluss, Diese Lösung wird dann auf eine
Harzsäule aus iOO ml Dowsx 50 a 8 in der H^+ -Forni gege'con.
Die Säule wird mit V/asser säurofrai gewaschen, und die Amino-
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säuren worden dann durch 2,5n-KH^OiI eluiert, wobei 100 ml und
dann I50 ml Eluat aufgefangen v/erden. Die Fraktion von I50 ml
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird
mit absolutem Äthanol aufseschlMramt, filtriert und mit Äthanol-Äther
gewaschen. Man erhält so 3,2 g eines kristallinen Produkts,
2ur weiteren Reinigung wird 1 β dieses Produkts durch Erhitzen
mit 3,j5 g hQ #igam HBr unter Rückfluss lactonisiert. Nach Eindampfen
zur Trockne wird dor Rückstand in V/asser gelöst und
»mit verdünntem NnsOH neutralisiert, und das gebildete Lacton
wird an 10 ml Dowex 50 X 8 in der NH^K '-Form absorbiert. Es
wird mit 125 ml Wasser und dann mit 25 ml 2n-KH^0H eluiert.
Man dampft das Ammoniakeluat ein, löst in einer kleiner Menge
Wasser, setzt Äthanol und Äther zu und filtriert das abgeschiedene
i/-Hydroxyvalln abj P » 175 bis 1?8°C (Zers.).
22 g ß-Chlorßlutftmlnsäure-hydrochlorid werden mit 1 1 konzontriertem
Amraonlurnhydroxyd verwischt νηά in einer Stahlbombe
4 Stunden bei 1000C erhii-zt. Ito.ch Eindampfen zur Troclme im
Valcuum wird der Rtlekiitand in Wasser gelöst und die Lösung
auf eine Ionenausta?,ischoi'sUuie mit I.R.-120 E?krz in der H^
gegeben. Die Säule wird dann mit Wausor, anschliessend mit
In-HCl (die Zusammensetzung dös Abflusses wird durch Papier-Chromatographie
voi'folgt) und dann wieder mit Wasser gewaschen.
- 14 -
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Dann wird die Säule mit Ammoniakwasser zur Desorption der
neutralen Aminosäuren eluiert. Diis Amraoniakeluat wird zur
Trockne eingeengt, wieder in Wasser gelöst, erhitzt, auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit einem gleichen Volumen Äthanol
versetzt. Beim Abkühlen der Lösung scheidet oich 2,3-Diaminoglutarsäure
in Form von derben farblosen Kristallen ab. Sie wird durch Wiederauflösen in hoissem Wasser und Ausfällen mit
Äthanol gereinigt« Das Produkt besitzt keine optische Drehung; es ist in 200 rnl kaltem V/asser löslich und in heisseni Wasser
leicht löslichi P » 2500C (Zers.)l so2=n IR-Spektrum und sein
magnetisches Protonenresonanz Spektrum stimmen mit der angenommenen
Formel der racemisehen 2,5-Diotnonogiutarsäure Uberein. Seine
C-H-N-Analyse stimmt mit der Formel CcH-J0N2O^ Uberein.
Aus der Mutterlauge der vorhergehenden Kristallisation wird eine optisch aktive Aminosäure wie folgt isoliert» Nach Eindampfen
zur Trockne löst man den Rückstand in heissem Wasser
stellt den pH-Wert auf 6,4 ein, behandelt mit Aktivkohle und setzt Äthanol zu, um die gelöste Aminosäure auszufällen, die (
aus der Lösung kristallisiert. Beim Kristallisieren scheidet sich optisoh aktive 2,2-Diaminoglutarsäure vom F «* 2260C
(Zers.) ab. Dieses Produkt wird durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol gereinigt. Man erhält so rein« L^J-Diarainoglutarsäure
vom F « 2350C (Zers.). Diese Säure ist in kaltem
V/asser reoht gut und in heissem Wasser sehr leicht löslich.
- 15 - '
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η 93 975·
SIo wird durch die gleiahen analytischen Verfahren wie die
oben beschriebene racemlsche Verbindung charakterisiert;
[ccJD - +40° (o « 1 in on-HCl).
Eine Lösung von 37,5 g (0,5 Mol) D,L-Alanin in 15Og 100 Jiiger
Schwefelsäure wird mit UV-Licht bestrahlt. Unter kräftigem
" RUhren wird ein Chlorgasstrom durch die Lösung geleitet. Nach
2-stUndiger Chlorierung zeigt die Analyse einer kleinen Probe
(verseifbares Chlor)., dass etwa 52 % des Alanine reagiert hnban.
Die Analyse einer anderen kleinen Probe (nach Abschrecken auf Eis-Wasser) mittels des automatischen Aminosa'ure-Analysengeräts
Spinoo-Bookmen bestätigt dies und zeigt, dass 64 fd des
umgesetzten Alanine in ß-Chloralanin übergeführt sind. Das
ß-Chloralanin wird durch Ionenaustauschchromatographie des Reaktionsprodukts an einer Säule mit Dowex 50 X 4 (H^-Porm)
f isoliert. Bai der Elutlon dieser Säule mit In-Salzsäuro wird
ß-Chloralanin zuerst eluiert, dem dann nichtumgesetztes Alanin folgt. Durch Eindampfen der 13-Chloralanin enthaltenden Fraktionen
(im Vakuum, unter 350C) erhält man praktisch reines fl-Chloralanin-hydroohlorld·
- 16 -
BAD
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Beispiel 9 " Γ
Chlorierung von α-Amino-; y -carbomethoxy-huttersäure
Eine Lösung von 22 g a-Araino-J -carbomethoxy-butteraäure in
16O ml Trlfluoressigsäure wird mit UV-Licht bestrahlt, während gasförmiges Chlor bei 32 bis 360C 55 Minuten lang unter krttftigern Rühren durch die Lösung geleitet wird. Beim Vordampfen des
Losungsmittels im Vakuum verbleibt ein schwach grünlich-gelber klarer Sirup, der hauptsächlich aus dem Trifluorassigsäuresalz der ¥ -Carbotrichlormethoxy-^ -chlor-cc-aminobuttersäure besteht. Die Zugabe von Wasser zu diesem Rückstand (I50 ml) führt zur
Verseifung der Estergruppe und liefert das Trifluorossigsäuresalz der V-Chlorglutaminsäure.
16O ml Trlfluoressigsäure wird mit UV-Licht bestrahlt, während gasförmiges Chlor bei 32 bis 360C 55 Minuten lang unter krttftigern Rühren durch die Lösung geleitet wird. Beim Vordampfen des
Losungsmittels im Vakuum verbleibt ein schwach grünlich-gelber klarer Sirup, der hauptsächlich aus dem Trifluorassigsäuresalz der ¥ -Carbotrichlormethoxy-^ -chlor-cc-aminobuttersäure besteht. Die Zugabe von Wasser zu diesem Rückstand (I50 ml) führt zur
Verseifung der Estergruppe und liefert das Trifluorossigsäuresalz der V-Chlorglutaminsäure.
Baispiel 10
Chlorierung von L-Qlutamin in Trifluoresslgsäure
15 g L-Qlutarain v;erden in 60 ml Trifluoressigsäure gelöst, und
gasförmiges Chlor wird, während mit ÜV-Lioht bestrahlt wird, ··
unter kräftigem Rühren 50 Minuten lang eingeleitet, während die
Temperatur bei 55 bis 40°C gehalten wird. Nach Verdampfen des
Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein Produkt, das praktisch
reines V -Chlor-L-glutaniin in Form seines Trif luoressigsäure-„
salzes 1st«
.17 -
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/ο
Aminierung von y -Chlor-L-fflutftminaEiure zu 2^4-Diaminoglutar- ·
sUure
Ί0#9 δ y -Chlor-L-glutaminsäure werden zu 200 ml flüssigem
Ammoniak zugegeben, und das Geraisch wird in einer Stahlbombo
20 Stunden bei 95 "C erhitzt. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird
der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule
mit Dowex 50 in der H+-Form gegeben. Das Chromatogramm
v/ird durch Waschen der Säule mit V/asser, dann mit 2n-HCl zum Auswaschen der Nebenprodukte und dann erneut mit Wasser entwickelt.
Das Produkt wird mit 2 #igem Ammoniakwasser eluiort.
Das ammoniakallsche Eluat wird im Valcuum ?.ur Troclcne eingedampft,
wobei man ein Gemisch von L- und Meöo-2J4-.1iaminos3.utar8äure
erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol-Wasser wird dieses Gemisch getrennt, wobei man praktisch reine L- und
racemische 2,4-Diaminoglutarsäure erhält.
Chloriervjis von L-Lysin in Schwefelsäure
91,3 g (0,5 Mol) L-Lysin-hydrochlorid worden in einem Gemisch
von 2^5 g 98 Jfoger Schwefelsäure und 26 g Wasser bei 65 bis
750C gelöst. Nach Entweichen des gebildeten Chlorwassarstoffs
wird eine praktisch klare farblose Lösung erhalten. Unter Bestrahlen mit UV-Licht und kräftigem Rühren v/ird gasförmiges
Chlor 1 Stunde bei 75 bis 80*C eingeleitet. Die Analyse einer
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• ie U93975
/Ii
kleinen Probe (durch Verseifung) zeigt, dass 0,36 g-Atom Chlor
aufgenommen sind (durch Titration von Cl**). Nach Entgasen im Vakuum wird eine kleine Probe in Eis-Wasser gegeben und mittels
des automatischen Aminosäure-Analyslergeräts Beckinan-Spinco
analysiert· Diese Analyse zeigt, dass 32 % des Lysine noch unverändert vorhanden sind und der Rest des Reaktionsprodukte aus
einem grösseren Anteil jf -Chlorlysln und einer kleineren
Menge ^-Chlorlysin besteht. Das Reaktionsgemisch wird in
EJLswasser, das 80 g Silbersulfat enthält, gelöscht, und über- λ
schlissiges Bariumacetat wird zugegeben· Dann wird das Oeraisch
2 Stunden bei 900C erhitzt, um das chlorierte Lysin zu verseifen·
Der überschuss an Bariumionen wird dann mit verdünnter Schwefelsäure genau neutralisiert, die Silberionen werden durch HCl ausgefällt, und das ausgefallene BaSO^ wird abfiltriert und mit werraam
Wasser gewasohen (bis eine Probe des Filtrats keine Nlnhydrin-Reaktion ergibt)· Dieses Filtrat zeigt bei der Analyse mittels
des Analysengeräts Beckman-Splnoo nur drei Kauptspitzen, von
denen eine unverändertes L-Lysin (23 % der eingesetzten Menge)
ist, eine andere eine der vorhergehenden Lysin-Spitze nahe- '
liegende Spitze (in einer Menge, die 20 % der theoretischen,
bezogen auf niohtwiedergewonnenes Lysin, entspricht), ist, die
I -Hydroxyl-L-Iyein enthält, und eine dieser folgende Spitze
J -Hydroxy-L-lysin (41 j6 der Theorie) enthält. Die Produkte
werden duroh Säulenchromatographie an einer Dowex 50 X 8 Harz enthaltenden IonenaustauschersUule isoliert. Die angewendete
- 19 -
BAD OKS'wAv·.
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Arbeitsweise ist praktisch die gleiche, wie sie zur Isolierung von & -Hydroxy-L-lysin in Band 8 der Serie "Biochemical Preparations"
beschrieben ist.
Die I' -I-Iydroxyverbinduns kann auch aus der Hydrolyselösung in
Form ihres N,Nf-Dib3nzoyllftotons isoliert werden. Zur Herstellung
desselben wird die Lösung nach der Methode von Schotten· JBaumann unter Verwendung eines 300 #igen Überschusses an
Bsnzoylchlorid über die theoretisch erforderliche Menge in überschüssiger
Natriumhydroxydlösung, die An 1 Stunde bei 5 bis 1O0C zugegeben wird, benzoyliert. Das Reaktionsgemisch wird mit
Äther extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und erneut mit Äther und Chloroform extrahiert. Der zweite Ätherextrakt wird mit
dem Chloroformextrakt vereinigt und zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird in Toluol gelöst und unter einer DeRn-Sterk-Falle
erhitzt^ in der das durch die Lactonisieruns gebildete
Wasser entfernt wird. Die Toluollösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung von JJenzoesäure
extrahiert und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft,
und der Rückstand wird auo Methanol umkristallisiert. Man erhält so Ν,Ν'-Dibenzoyl- tf -hydroxy-L-lysinlaoton in Form farbloser
Kristalle vom F - 206 bis 207 eC. Das Produkt gibt eine
.fehlerfrei« C-H-N-Analyse für die angenommene Struktur. Sein
IR~Spektrum zeigt das Vorhandensein einer Carboxylgruppe mit
charakteristischer Frequenz eines jf -Laotons.
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45,7 L-Lysin-hydrochlorid werden 200 ml Trifluoreasigsäure gelöst und 10 Minuten bei 30 bis 40e'J in der in Eeisplel 12 beschriebenen Welse ohloriert. Das Hauptreaktionsprodukt ist wieder
V -Chlor-L-lysin, vermischt mit nichtumgesetztem L-Lysin und
einer kleinen Menge des . 6-Chlorisomeren. Das Hauptprodukt wird
durch Eindampfen dor Lösung im Vakuum zur Trookne isoliert,
wobei man das Trifluoressigsäuresalz von / -Ohlor-L-lysin (und
von etwas unchloriert gebliebenem L-Lysin) erhält. Dieser Rückstand wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann
im Vakuum wieder zur Trookne eingedampft« wobei man ein Gemisch des Schwefelsäuresalzes von jj -Chlor-L-lysin und nichtumgesetztem
Lysin erhält.
42,2 g (0,25 Mol) DL-Ornithin-hydroohlorid werden.in einem Gemisch von 98 Seiger Schwefelsäure und 12) g Wasser bei 70 bis 80*C
gelöst. Es wird 1 Stunde ohloriert, während mit UV-Licht bestrahlt wird. Die Analyse einer kleinen Probe (durch Verseifung mit NaOH
und Titration des gebildeten Cl") zeigt, dass etwa 0,6 g-Atoai verseifbares Chlor Je Mol Aminosäure vorhanden sind. Das Hauptprodukt der Chlorierung ist V -Chlor-D,L-ornithin. Das Reaktionsgemisoh wird im Vakuum entgast und dann auf Eis (3 leg)abgesohreclct.
- 21 - BAD
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Zu dem Gemisch werden 51 g Silbersulfat zugegeben, und das Gemisch
wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, wobei # -Hydroxyornithin
gebildet wird. Zur Isolierung dieser Verbindung wird das Verselfungsgemisch von Ag+ (durch Zugabe von HJl) befreit#
anschliessend wird eine BaClg-Lösung zugegeben, worauf dio Dihydrochloride
der Aminosäuren in Lösung gebildet werden. Nach Abfiltrieren des Bariumsulfatniederschlags wird das Plltrat ira
Vakuum zur TrooJme eingedampft, wobei die Dihydrochloride dor
^ Aminosäuren erhalten werden. Die Papierchromatographie zeigt, dass das Gemisch aus Ornithin und P -Hydroxyornlthin besteht.
Dieses Gemisch wird dann durch Säulenchromatographie an einer
Säule mit Dowex 5OW X 8 getrennt. Alternativ kann das i; -Hydroxyörnithin
nach Benzoylierung und Lactonlsierung (wie in Beispiel
12 für Lysin beschrieben) in Form des Ν,Ν'-Dlbenzoyl- 1/ -hydroxyornithinlaoton3
isoliert werdenj P » 2J5o*C (nach Umkristallisieren
aus Methanol).
Chlorierung von Glutaminsäure in Schwefelsäure
h6 g (0,25 Mol) Glutaminsäure-hydrochlorld werden in 246 g
100 #igor HgSO^ (2,5 Mol) gelöst; dann wird gasförmiges Chlor
2 i/2 Stunden unter kräftigem Rühren bei JO0C unter Ultraviolettbestrahlung
durchgeleitet. Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 3-Chlorglutaminsäuro und j/ -Chlorglutaminsüure in
einem Verhältnis von 70 Teilen ß-Chlor zu 19 Teilen V -Chlor.
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Chlorierung von Glutaminsäure in Chlorsulfonsäure
55,2 g (0,3 Mol) Glutaminsäure-hydrochlorid v/erden in 117 ml
(1,8 Mol) Chlorsulfonsäure gelöst; dann wird Chlor bei 38*C
2 Stunden lang durohgeleitet, während mit UV-Licht bestrahlt v/ird. Das erhaltene halogenierte Produkt ist ein Gemisch von
3-Chlorglutaminsäure und V -Chlorglutaminsüure in einem Verhältnis
von 73 Teilen zu 22 Teilen.
i Eeisplel 17
55*2 g (0,3 Mol) Glutaminsäure-hydrochlorid werden in 395 ml
(6 Mol) Chlorsulfonsäure gelöstj dann wird gasförmiges Chlor
3 Stunden bei 350C durch die Lösung geleitet, während oit UV-Licht
bestrahlt wird. Das erhaltene Produkt ist, unter Berücksichtigung der 43 Js unhalogeniert gebliebenen Glutaminsäure, etwa 85 # ß-Chlorglutaminsäure
und 10 % V -Chlorglutaminsäure.
i Beispiel 18
Eine Lösung von 64,5 g Glutaminsäure-hydroohlorid in I38 ml
(2,1 Mol) Chlorsulfonsäure wird hergestellt. Dann werden 25,3 ml
(0,35 Mol) Thionylchlorid innerhalb einiger Minuten zugegeben. Nach Aufhören der Gasentwicklung wird Chlor bei 30*C 2 1/2 Stunden
- 23 -909822/1252
! Α/Τ
lang duroh die Lösung unter UV-Bestrahlung geleitet. Die Analyse
der Lösung zeigt, dass von den 58 # chlorierter Glutaminsäure 87 % als ν -Chlorglutaminsäureanhydrid vorhanden sind.
48,3 g V -Methyl-L-glutamat werden in 117 ml Chlorsulfonsäure gelöst,
und Chlor wird 2 Stunden lang bei 30 bis 35°C durch die
P Lösung unter Bestrahlung mit UV-Licht geleitet, um jf -Chlor-L-glutaminsäuremethylester
zu bilden. Das Reaktionsgemisch wird durch Eingiessen in ein Gemisch von 2,5 1 Eis und Wasser gelöscht,
und das Produkt wird durch etwa 20-stUndiges Erhitzen bei 90eC
hydroliBiert, wobei tf -Hydroxy-L-glutaminsUure gebildet wird.
Die Analyse zeigt, dass von den 64 % des halogenierten Produkts
76 % in 1/ -Hydroxy-L-glutaniinsäure übergeführt sind.
• ·
Beispiel 20
Chlorierung von L-Glutamln in Chlorsulfonsäure Durch eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) L-Glutamin in 90 ml Chlorsulfonsäure wird gasförmiges Chlor etwa 2 Stunden lang bei 30*C unter UV-Bestrahlung geleitet, um V -Chlor-L-glutamin zu erzeugen, ν Das so erhaltene Produkt wird durch etwa 20-etUndiges Erhitzen bei 90eC zu V -Hydroxy-L-glutaminsäure hydrolisiert. Von den 58 £ an halogeniertem Glutamin wird eine Ausbeute von 76 % an j/ -Hydroxyverbindung erholten.
Chlorierung von L-Glutamln in Chlorsulfonsäure Durch eine Lösung von 29,2 g (0,2 Mol) L-Glutamin in 90 ml Chlorsulfonsäure wird gasförmiges Chlor etwa 2 Stunden lang bei 30*C unter UV-Bestrahlung geleitet, um V -Chlor-L-glutamin zu erzeugen, ν Das so erhaltene Produkt wird durch etwa 20-etUndiges Erhitzen bei 90eC zu V -Hydroxy-L-glutaminsäure hydrolisiert. Von den 58 £ an halogeniertem Glutamin wird eine Ausbeute von 76 % an j/ -Hydroxyverbindung erholten.
- 24 808822/1252
Chlorierung von L-Ly8in in konzentrierter Salzsäure
Eine Lösung von 182,7 g 0 Mol) L-Lysin-hydrochlorid in 560 ml
konzentrierter Salzsäure wird hergestellt, und gasförmiges Chlor
wird duroh die Lösung unter Bestrahlung mit UV-Licht bei einer Temperatur von 65 bis 700C etwa 50 Minuten lang geleitet. Die
Analyse des Produkts ergibt 80 $ Ϋ -Chlor-L-lysin und 10 %
j-Chlor-L-lyßin. Beim Stehenlassen Über Nacht bei 50C kristallisiert
X -Chlor-L-lysin-dihydroohlorid aus der Lösung in weissen
nadeiförmigen Kristallen aus. Das kristalline Material wird durch Filtrieren gewonnen und aus Wasser-Äthanol umkristallisiert. Man
erhält so das Monohydroohlorid des fl -Chlor-L-Lysins vom F « 2290C,
Eine Lösung des kristallinen ^-Chlor-L-Lysin-dihydrochloride wird
in einer wässrigen Lösung von Barlumaoetat bei einem pH-Wert
von 3 bis 5 gelöst und 20 Stunden lang bei 9O0C erhitzt, um die
entsprechende V -Hydrosyverbindung zu bilden. Das Reaktionsgemisch
wird mit Schwefelsäure angesäuert und das ausgefällte Bariumsulfat duroh Filtrieren entfernt, wobei das Produkt in dem
wässrigen Filtrat verbleibt. Durch Eindampfen des Filtrate zur Trockne und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man
-Hydroxy-L-lysin-raonohydrochlorid vom F « 2030C; [a)D β 6,6*
m 2 in H2O).
- 25 -
BAD
909822/1252
EaJ.spiel 22
Chlorierung von L-Lysin-hydrochlorid in konzentrierter Salzsäure '
Eine Lösung von 91,4 g L-Lysin-hydrochloric! in 300 ml konzentrierter
wässriger Salzsäure wird hergestellt, und gasförmiges Chlor wird durch die Lösung unter krüftigern Rühren bei 7O0C etwa
1 Stunde lang geleitet, wobei gleichzeitig eine Lösung von 5,2 g Azo-bis-isobutyroainidiniumhydrochlorid in 20 ml konzentrierter
Salzsäure zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der
22 £ niohtumgesetztes L-Lysin, 66 $ Jf -Chior-L-lysin und 7 %
J-Chlor-L-lysin, Jeweils in Form des Dihydrochlorido, enthält..
Baispiel 23
Chlorierung von L-Lysln-hydroohlorld unter Verwendung von
N-ghlorsucoinlmld
Eine Lösung von 0,25 Mol L-Lyoin-hydrochlorid in 1,25 KoI 90
Schwefelsäure wird hergestellt und bei einer Temperatur von 75 bis 80"C etwa 3 Stunden unter UV-Eestrahlung gehalten. Während
der 2~stUndigen Zeitspanne werden 0,20 Mol N-Chlorsuooinimid
zu der Lösung in drei gleichen Anteilen zugegeben. Die Analyse
des Reaktionsgemische zeigt eine 76 £ige Ausbeute an J/ -Chlorlysin.
- 26 -
909822/1252 BAD OWGlNAL
Bet spiel 24
**^
Chlorierung von oc-Aminobu.ttersaure In konzentrierter Salzsäure ·
Eine Lösung von 41,2 g a-Aminobuttersäure in 220 ral konzentrierter
Salzsäure wird hergestellt, und gasförmiges Chlor wird bei 70*C fUr eine Zeitspanne von 15 Minuten unter Bestrahlung mit
UV-Licht eingeleitet, um δ -Chlor-a-aminobuttersäure zu bilden.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum entgast und auf et via 5*0 etwa
2 Stunden lang abgekühlt, worauf das Hydroohlorid der ^ -Chlora-aminobuttersäure
aus der Lösung kristallisiert. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit konzentrierter Salzsäure
gewaschen und im Vakuum getrocknet. P *» 154 bis 156*C.
Eine Lösung von a-Aminobuttersäure in Trifluoressigsilure wird
unter entsprechenden Bedingungen unter Bildung der jf -Chlor-aaminobuttersäure
chloriert, die als Trifluoressigsäuresalz isoliert wird.
Chlorierung von
6
-Amlnooapronsgure in konzentrierter Salzsäure
Eine Lösung von 39«? g C -Aminocapronsäure in 180 ml konzentrierter
Salzsäure wird hergestellt, und gasförmiges Chlor wird etwa 55 Minuten lang bei 62 bis 66*C unter Bestrahlung mit UV-Licht
eingeleitet, . um C -Amino-^-ohloroapronsäure als Hydroohlorid
zu bilden. Die Analyse des Produkte zeigt, dass eine 67 £ige Ausbeute erzielt ist.
- 27 - ' BAD ORIGINAL
1.212
Baispiel 26
Eine Lösung von 26,2 g C -Aminocapronsäure In 80 ml Chlorsulfonsäure
wird hergestellt, und 14,6 g Thionylchlorid werden zur Bildung des Säurechlorids zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wird
Chlorgas während einer Zeitspanne von etwa 8 Stunden bei jJ5*C
unter Bestrahlung mit UV-Licht zugegeben» Das Produkt enthält das Chlorsulfonsäuresalz des Säurechlorids der α-chlor- C -aminocapronsäure
·
- 28 -
BAD
0 9822/12
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von C-Chlor-Derivaten von Aminosäuren« bei denen das Chloratom an ein nicht durch Aminogruppen substituiertes Kohlenstoffatom gebunden ist, dadurch
gekennzeichnet, dass eine eine Kette mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen aufweisende Aminosäure oder ein niederes N-Alkylderivat, ein N-Acylderivat, ein Ester, Säurehalogenid, "
Amid oder cyclisches Anhydrid einer solchen Säure in Gegenwart
eines freie Radikale bildenden Katalysators in saurem Reaktionsmedium mit Chlor umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als
saures Reaktionsmedium Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Schwefeltrioxyd, Pyrosehwefeisäure, Salzsäure, Trifluoresslgsäure oder Gemische derselben verwendet werden.
3* Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als Ausgangsstoff eine α-Aminosäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
als Ausgangestoff α-Amlnobuttersäure verwendet wird.
- 29 -
BAD ORIGINAL
8 0 9 8 2 2/1252
Heue Unferbgen IAAth Ab,2 NM S*f d*
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
Glutaminsäure zu ß-Chlorglut amins äure oder zu γ «•Chlorglutaminsäure
umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daes als Ausgangsstoff Glutaminsäureanhydrid verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
m als Ausgangsstoff L-Lysin verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass als Ausgangsstoff £-Aminocapronsäure verwendet wird.
9. C-Chlor-Derivat von Aminosäuren, gekennzeichnet durch eine
Struktur der allgemeinen Formel
HOOC-CH-R
NH2
NH2
^ in welcher
R = - CH2 - CH - CONH2 - CH2 - CH - COOH
Cl Cl
- CH - CH2 - COOH - CH2-CH-CH2-CH2-NH2
Cl Cl
oder
- CH2 - CH - CH2 - NH2
Cl
Cl
bedeutet.
- 20 -
BAD OWQiNAL 909822/1252
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3021566A1 (de) * | 1979-06-08 | 1981-01-15 | Showa Denko Kk | Verfahren zur herstellung von beta - chloralanin |
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EP0809624B1 (de) * | 1995-02-15 | 2001-08-29 | Bearsden Bio, Inc. | Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor |
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