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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von triiodierte
Benzolringe-enthaltenden Verbindungen,
z.B. von iodierten Röntgenkontrastmitteln
und Schlüsselzwischenverbindungen
dafür, hauptsächlich von
2,4,6-Triiodo-5-amino-benzamiden,
besonders von 2,4,6-Triiodo-5-amino-isophthalamiden wie 2,4,6-Triiodo-5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid.
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Die
Verwendung von iodierten Verbindungen als Kontrastmittel in Röntgenaufnahmen,
z.B. CT-Aufnahmen, ist wohl bekannt. Solche Verbindungen enthalten
im Allgemeinen einen oder mehrere triiodierte Benzolringe und Beispiele
für solche
Verbindungen schließen
Iohexol, Iopentol, Iodixanol, Iopamidol und Ioversol ein. Die Verbindungen,
die einen einfachen iodierten Benzolring enthalten, werden üblicherweise
als Monomere bezeichnet, während
solche, die zwei iodierte Benzolringe enthalten, als Dimere bezeichnet
werden.
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Um
Wasserlöslichkeit
der iodierten Kontrastmittel zu erzielen, wird der Benzolring weiter
mit löslichkeitsfördernden
Gruppen substituiert, z.B. Carboxylgruppen, hydroxylierte N- oder C-substituierte Amidgruppen,
oder Hydroxyalkylgruppen.
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Solche
iodierten Mittel werden im Allgemeinen in zwei Stufen hergestellt;
in der ersten Stufe, der primären
Herstellung, wird die chemische Wirkstoffsubstanz in einer Mehrstufensynthese
hergestellt; in der zweiten Stufe, der sekundären Herstellung, wird die Wirkstoffsubstanz
zubereitet, um das Wirkstoffprodukt herzustellen. In der primären Herstellung werden
die Produkte der einzelnen Synthesestufen im Allgemeinen vor den
folgenden synthetischen Stufen und schließlich vor der sekundären Herstellung gründlich gereinigt.
Wie in jeder Herstellung eines kommerziellen Wirkstoffs ist es notwendig,
die Ausbeuten der Reaktionsschritte zu optimieren, um die Bildung
von Verunreinigungen und den Verlust von Reagenzien, vor allem von
teuren Reagenzien, zu reduzieren und um die Energieeffizienz und
Ausnutzung der Apparaturen zu optimieren.
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In
der Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmitteln
sind die Iodierungsmittel (im Allgemeinen Iodhalide wie z.B. NaICl2 oder KICl2) teuer und
die Iodierung des aromatischen Rings wird im Allgemeinen in einer
relativ späten
Stufe der Mehrstufensynthese durchgeführt, um Verlust von Iodierungsmittel
zu vermeiden.
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Deshalb
ist die 2,4,6-Triiodierung von 2,4,6-unsubstituierten Benzolringen,
z.B. von einem 5-Amino-benzamid (ein „AB"), ein Schlüsselschritt in der Herstellung
von vielen kommerziellen Röntgenkontrastmitteln
(z.B. Iopamidol, Ioversol, Iomeprol, Iopentol, Iodixanol und Iohexol).
Im Falle von Iohexol, Iopentol und Iodixanol ist das 5-Amino-benzamid ein 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid,
welches iodiert wird, um 5-Amino-2,4,6-triiodo-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(Verbindung A) herzustellen.
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Die
Iodierung von AB wird in einem wässrigen
Reaktionsmedium bei moderat niedrigem pH unter Verwendung von einem
Iodhalid durchgeführt
wobei Mineralsäuren
als Nebenprodukte entstehen. Deshalb enthält die Reaktionsmischung am
Ende der Iodierungsreaktion große
Mengen an Mineralsäure. Da
die Triiodo-ABs üblicherweise
säure-/baseempfindliche
Seitenketten enthalten und säurelösliche Anilinderivate
sind, wird das Reaktionsmedium normalerweise mit einer Base wie
Natriumhydroxid vor Isolierung des Triiodo-AB-Produktes neutralisiert.
Bei der Neutralisation geformte Salze fallen mit dem organischen
Produkt aus und machen mehrere Prozent des Produktgewichtes aus.
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Beispiele
für die
Triiodierungsreaktion unter Verwendung von Iodhaliden können gefunden
werden in SE7706792-4, US-A-3145197, WO89/09766, WO91/01286 und
im Artikel von Haavaldsen et al. in Acta Pharc. Suec. 20: 219–232 (1983).
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Die
Herstellung von im Wesentlichen salzfreien Produkt verlangt weitere
Behandlung, z.B. Umkristallisation aus Wasser oder aus einem geeigneten hydroxylierten
Lösungsmittel
(z.B. einem niedrigeren Alkanol). Dies addiert sich zu der Anzahl
der Behandlungsschritte der Gesamtsynthese, produziert weitere Abfallprodukte,
reduziert die Gesamtausbeute, beansprucht weitere Anforderung an
die Apparatur, verlängert
die Gesamtdauer des Prozesses und erhöht demnach den finanziellen
Aufwand für
die Herstellung der Wirkstoffsubstanz.
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Bei
Verwendung solcher Umkristallisationstechniken hat das aufgereinigte
Triiodo-AB im Allgemeinen immer noch einen Restsalzanteil von 0,1 bis
1% Gew./Gew. (im Allgemeinen Natriumchlorid).
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Wir
haben nun gefunden, dass das Triiodo-AB präzipitiert werden kann in einer
im Wesentlichen salzfreien Form durch ein neues Präzipitationsverfahren,
dabei wird die Menge der notwendigen Aufarbeitung reduziert und
die Durchführung
der folgenden Reaktionsschritte verbessert.
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Demnach
ist ein Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
2,4,6-triiodierten Benzolring-enthaltenden
Verbindung zur Verfügung zu
stellen, die das Iodieren einer Verbindung enthaltend einen 2,4,6-unsubstituierten
Benzolring mit einem Iodhalogenid-Iodierungsmittel in einem wässrigen
Reaktionsmedium bei einem pH unterhalb 4 und das Präzipitieren
des triiodierten Reaktionsproduktes umfasst, dadurch gekennzeichnet,
dass das Präzipitieren
des triiodierten Reaktionsproduktes bewirkt wird durch: Zugeben
einer wässrigen
Base (z.B. Natriumhydroxid) zu dem Reaktionsmedium während dieses
bei einer Temperatur im Bereich von 70 bis 95 °C ist, wodurch der pH des Reaktionsmediums
auf einen Wert im Bereich von über
5 gebracht wird; Zugeben eines Reduktionsmittels (z.B. Natriumbisulphit oder
Natriumdithionit) zum Reaktionsmedium, während das Reaktionsmedium gerührt wird;
Zugeben von Impfkristallen des triiodierten Reaktionsprodukts zum
Reaktionsmedium; Abkühlen
des Reaktionsmediums auf eine Temperatur unterhalb 35 °C, z.B. im Bereich
von 15 bis 35 °C,
bevorzugt etwa 30 °C, über einen
Zeitraum von 10 bis 30 Stunden mit einer Abkühlungsgeschwindigkeit von 1,5
bis 5 °C
pro Stunde während
des Zeitraums währenddessen
Präzipitieren
stattfindet; Filtrieren des Reaktionsmediums, um das präzipitierte,
triiodierte Reaktionsprodukt zu sammeln; und Waschen des präzipitierten,
triiodierten Reaktionsprodukts mit von 70 bis 200 Gew.-% Wasser
bezogen auf das Gewicht des präzipitierten, iodierten
Reaktionsprodukts, wodurch ein Produkt mit einem Salzgehalt (z.B.
Natriumhalogenid) von weniger als 0,1 Gew.-%, bevorzugt weniger
als 0,05 Gew.-% erhalten wird.
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Das
2,4,6-unsubstituierte Ausgangsreagenz für die Triiodierung ist bevorzugt
ein 5-Amino-benzamid,
im Besonderen eines, das am Amidstickstoff alkyliert ist, bevorzugt
mit einer unverzweigten C1-6-Kette oder
einer verzweigten Alkylgruppe, bevorzugt einer hydroxylierten Alkylgruppe,
z.B. einer Gruppe enthaltend bis zu 6 Hydroxylgruppen, im Besonderen
einer Gruppe enthaltend 2, 3 oder 4 Hydroxylgruppen, z.B. eine 2,3-Dihydroxypropyl-,
1,3,4-Trihydroxy-but-2-yl-, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl-, 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-prop-2-yl-,
2,3,4-Trihydroxy-butyl-, oder 2-Hydroxy-ethyl-Gruppe. Besonders bevorzugt
ist das 5-Amino-benzamid ein 5-Amino-isophthalamid und besonders
bevorzugt sind beide Amidstickstoffe substituiert wie oben für den Amidstickstoff
des Benzamids beschrieben. Alternativ kann das 5-Amino-benzamid
eine 5-Amino-N-alkyl-isophthalamidsäure oder
ein Salz oder Ester davon sein, bevorzugt eine Verbindung mit N-Alkylgruppe, wie
für die
5-Amino-benzamide oben beschrieben.
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Besonders
bevorzugt ist das 5-Amino-benzamid ein 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid,
ein Schlüsselzwischenprodukt
in der Herstellung von Iohexol wie beschrieben in SE 7706792-4 (Nyegaard).
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Das
5-Amino-benzamid wird bevorzugt in einer anfänglichen Konzentration von
20 bis 30% Gew./Gew., besonders bevorzugt 21 bis 27% Gew./Gew. eingesetzt.
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Das
Iodhalogenid-Iodierungsmittel, welches in dem Triiodierungsverfahren
verwendet wird, ist Iodchlorid oder ein anders Iodhalogenid. Dieses
kann durch Zugabe von molekularem Iod und eines weiteren molekularen
Halogenids zu einer Lösung
eines Alkalimetallhalogenids, z.B. durch Zugabe von I2 und Cl2 zu einer NaCl- oder KCl-Lösung hergestellt
werden. Herstellung von KICl2 und NaICl2 auf diesem Wege ist eine gut etablierte
Methode. In der unten stehenden Beschreibung, wird im generellen
Bezug auf Iodchlorid genommen, da dieses, oder mehr bevorzugt NaICl2, das bevorzugte Iodhalogenid ist. Trotzdem
können
auch andere Iodhalogenide verwendet werden und die Beschreibung
ist gleichwertig anwendbar auf solche Iodhalogenide.
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In
den Triiodierungsverfahren wird das Iodchlorid bevorzugt portionsweise
zu dem wässrigen Reaktionsmedium,
welches das 2,4,6-unsubstituierte Startreagenz enthält und welches
bei einer Temperatur ist oder auf eine Temperatur gebracht wird
im Bereich von 40 bis 95 °C,
bevorzugt 50 bis 90 °C,
gegeben. Die Anteile des Iodchlorids sind bevorzugt 30 bis 60% Gew./Gew.,
besonders bevorzugt 45 bis 52% Gew./Gew., im Besonderen etwa 50%
Gew./Gew. der wässrigen
Lösungen,
wobei die Prozente sich auf den ICl-Anteil beziehen. Die Portionen
können
unterschiedliche Konzentrationen haben, aber der Einfachheit halber
haben alle im Wesentlichen dieselbe ICl-Konzentration, bevorzugt
etwa 50% Gew./Gew..
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Die
Portionen sollten ausreichend sein, um den Gesamtanteil des zugegebenen
Iodchlorids auf 3,05 bis 3,20 Äquivalente
anzuheben. Mit einem Äquivalent
ist ein Molarverhältnis
von 1:3 von Iodchlorid zu den Iodierungsstellen, von denen drei
(2, 4 und 6) sich am 5-Amino-benzamid
befinden, gemeint.
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Im
Allgemeinen werden die Portionen alle innerhalb einer Zeitdauer
von 3 bis 10 Minuten zugegeben, abhängig von der Menge, die zugegeben
wird.
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Für die Zugabe
der ersten Portion, wird der pH-Wert der Reaktionsmischung, zu dem
die Portion zugegeben wird, bevorzugt auf einen pH von 2,0 bis 3,5
gebracht, besonders bevorzugt etwa 3,0, z.B. durch Zugabe von Natriumhydroxid.
Für die
nachfolgenden Portionen wird der pH bevorzugt durch Zugabe von Base
auf einen pH von 1,5 bis 2,5, bevorzugt auf etwa 2 eingestellt.
Während
der Reaktion wird der pH vom Beginn der Zugabe bis zum Zeitpunkt
nach vollständiger
Zugabe jeder Portion variieren, z.B. von 3 bis 0 oder sogar –1.
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Nachdem
die letzte Portion Iodchlorid zugegeben ist, wird die Reaktion solange
reagieren gelassen, bis der verbleibende Iodchloridanteil des Reaktionsmediums
im Bereich von 0,20 bis 0,90% Gew./Gew ist. Die gesamte Reaktionszeit
wird üblicherweise
im Bereich von 6 bis 20 Stunden, bevorzugt etwa 8 bis 14 Stunden
sein.
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Die
Reaktion wird anschließend
gequencht und das triiodierte Produkt unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
präzipitiert.
Das präzipitierte
2,4,6-triiodierte Produkt wird dann gegebenenfalls getrocknet und
gelagert oder, z.B. in N-Alkylierungs- und N-Acylierungsreaktionen zum Einführen gegebenenfalls
hydroxylierter C1-6-Alkyl und gegebenenfalls
hydroxylierter C1-6-Alkyl-Carbonylgruppen
am 5-Aminostickstoff oder einer Kupplungsreaktion zur Herstellung
eines dimeren Produktes, weiter verwendet. Verfahren, die das 2,4,6-triiodierte
Produkt der Iodierung verwenden und weiter reagieren, z.B. zur Herstellung
von chemischen Wirkstoffsubstanzen, werden betrachtet als im Schutzberich
des Verfahrens dieser Erfindung liegend.
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Aufarbeitung
und weitere Reaktionen, wie oben beschrieben, können in üblicher dem Fachmann bekannter
Weise durchgeführt
werden.
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Während der
Iodierungsreaktion sollte der pH, die Temperatur, der Iodhalogenidanteil
und die Anteile der mono-, di- und triiodierten Produkte der Reaktionsmischung
bevorzugt aufgezeichnet werden, entweder kontinuierlich oder auf
Basis wiederholter Proben, z.B. unter Verwendung bekannter spektroskopischer
oder chromatographischer Techniken. pH oder Temperaturschwankungen
können kompensiert
werden durch Säure-
oder Basezugabe und durch Erwärmen
oder Kühlen.
Iodhalogenidschwankungen bestimmen wie oben diskutiert den Zeitpunkt
der Zugabe der Iodhalogenidportionen und des Reaktionsendes.
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Im
Präzipitationsverfahren
hat die wässrige Base
(z.B. Natriumhydroxid) bevorzugt eine Konzentration von 15 bis 50%
und eine Temperatur, die im Wesentlichen ähnlich zu der des Reaktionsmediums ist,
bevorzugt 75 bis 85 °C,
besonders bevorzugt 80 °C.
Es wird genügend
Base zugegeben, um den pH-Wert auf einen Wert im Bereich von 3 bis
7, besonders 3 bis 5, zu bringen. Die Base kann in einer oder mehreren
Portionen zugegeben werden, z.B. über eine Zeitdauer von 15 Minuten
bis 2 Stunden. Das Reduktionsmittel (z.B. Natriumbisulphit und/oder Natriumdithionit)
wird bevorzugt in wässriger
Lösung in
Mengen von 0,10 bis 0,50 Mol pro Mol des triiodierten Produktes
zugegeben, ebenfalls entweder in einer oder mehreren Portionen,
bevorzugt über
eine Zeitdauer von 15 bis 50 Minuten.
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Die
zugegebenen Lösungen
haben bevorzugt dieselbe Temperatur wie das Reaktionsmedium.
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Während der
Zugabe des Reduktionsmittels wird das Reaktionsmedium bewegt, z.B.
gerührt
unter Verwendung von Rührschaufeln
oder eines magnetischen Rührfisches.
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Im
Anschluss an die Zugabe des Reduktionsmittels und vor Präzipitieren
des triiodierten Produktes werden Impkristalle, z.B. 0,001 bis 0,05
g/g des ursprünglich
2,4,6-unsubstituierten
Reaktanten zugegeben, um das Präzipitieren
zu unterstützen. Die
Impfkristalle sind Kristalle des 2,4,6-triiodierten Produktes, z.B.
zunächst
hergestellt durch konventionelle Präzipitier-, Wasch- und Umkristallisationsverfahren,
sind aber bevorzugt Kristalle hergestellt durch das erfindungsgemäße Verfahren.
Im Falle von 5-Amino-2,4,6-triiodo-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
sind dies bevorzugt Kristalle des gelben Polymorphs, welches geformt
wird bei Präzipitieren
aus einer wässriger
Lösung
durch Kühlen
mit einer Abkühlgeschwindigkeit
von weniger als 7 °C/Stunde.
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Die
Reaktionsmischung wird dann relativ langsam von einer Temperatur
im Bereich von 70 bis 95 °C,
bevorzugt 75 bis 85 °C,
besonders bevorzugt etwa 80 °C,
auf eine Temperatur unter 35 °C
bevorzugt etwa 30 °C,
abgekühlt.
Das Kühlen
wird während
eines Zeitraums von 10 bis 30 Stunden, bevorzugt 15 bis 25 Stunden
bei einer Abkühlgeschwindigkeit
von 1,5 bis 5 °C/Stunde
durchgeführt,
zumindest während
der Zeitdauer, in der das Produkt präzipitiert, bevorzugt aber während der
ganzen Kühlungsdauer.
Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmischung üblicherweise in einen Filtrationsapparat überführt. Die
Reaktionsmasse wird gefiltert und der Kuchen bestehend aus triiodiertem
Reaktionsprodukt wird geglättet
und ausgebessert (d.h. zum Entfernen von Rissen).
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Der
Kuchen wird dann mit Wasser gewaschen, bevorzugt Wasser mit einem
Salzanteil von weniger als 1 ppm, z.B. entionisiertem Wasser, wobei der
Kuchen wiederum während
der Waschschritte geglättet
und ausgebessert wird. Es wird bevorzugt 3 bis 7 Mal, besonders
bevorzugt 4 bis 6 Mal, unter Verwendung von frischen Wasserportionen
gewaschen. Die Größe der Wasserportion
ist bevorzugt 15 bis 40%, mehr bevorzugt 20 bis 35% der Masse des Reaktionsproduktes
(z.B. des Trockengewichtes des ausgefällten Produktes). Das Wasser
hat bevorzugt eine Temperatur von 10 bis 30 °C, besonders bevorzugt etwa
20 °C. Das
Produkt kann dann, z.B. bei 60 °C,
getrocknet werden, bevor es gelagert oder wie oben beschrieben in
weiteren Reaktionsschritten verwendet wird. Typischerweise ist der
Salzanteil (z.B. Natriumchloridanteil) des auf diesem Wege hergestellten
triiodierten Produktes im Bereich von 100 bis 300 ppm (d.h. 0,01
bis 0,03% Gew./Gew.).
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Beachtet
man den hohen anfänglichen
Salzgehalt des Reaktionsmediums und die nachfolgende Zugabe der
wässrigen
Base (z.B. Natriumhydroxid) ist es sehr überraschend, dass solche niedrigen
Salzanteile mit so wenig Waschen und ohne notwendige Umkristallisierung
erreicht werden können.
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Diese
geringe Salzkonzentration bedeutet, dass nachfolgende Reaktionsprodukte
mit niedrigeren Verunreinigungsanteilen als üblichen hergestellt werden
können.
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Triiodo-AB-Produkte
mit so niedrigem Salzgehalt sind zuvor nicht hergestellt worden.
Von diesem Aspekt aus gesehen stellt die Erfindung ein 5-Amino-2,4,6-triiodo-benzamid,
bevorzugt ein 5-Amino-2,4,6-triiodo-N-alkyl-isophthalamid, weiter bevorzugt
ein 5-Amino-2,4,6-triiodo-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
zur Verfügung,
das einen Salzanteil aus Alkalimetalhalogenid von weniger als 0,05%
Gew./Gew., besonders 0,005 bis 0,04% Gew./Gew., besonders bevorzugt
0,01 bis 0,03% Gew./Gew hat.
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Die
Erfindung wird nun weiter beschrieben im Hinblick auf die folgenden
Beispiele:
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BEISPIEL 1
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Eine
unreine Lösung
von 5-Amino-2,4,6-triiodo-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(A) wurde ausgehend von 90 g des Hydrochloridsalzes von 5-Amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(hergestellt nach dem Verfahren von Haavaldsen et al. in Acta. Pharm.
Suec. 20: 219–232
(1983)) hergestellt.
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3,15 Äquivalente
Iodchlorid im Verhältnis
zu Isophthalamid wurden in 4 Schritten zur Reaktionsmischung zugegeben
und bei 60 bis 85 °C
gelassen. Der pH wurde während
des ganzen synthetischen Teils der Reaktion zwischen 3 bis 0,5 gehalten.
Zum Beenden der Reaktion wurden 2,3 bis 4,5 g Natriummetabisulphit
bei 70 bis 80 °C
zu der unreinen Lösung
von (A) zugegeben und die Mischung wurde mit 50%iger Laugenlösung auf
einen basischeren pH von 3 bis 5 eingestellt.
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Anschließend wurden
1,0 bis 2,5 g Natriumdithionit zugegeben und die Charge wurde mit
0,9 g Impfkristallen bei 78 bis 82 °C behandelt und für 2 bis 3
Stunden bei 80 °C
zur Kristallisation gehalten. Die Charge wurde abgekühlt mit
5 °C pro
Stunde bis 15 bis 30 °C
und dann weiter gekühlt
und gefiltert.
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Der
Filterkuchen wurde mit bis zu 50 ml Wasser gewaschen und dann mit
10 ml Waschlösung kombiniert,
filtriert und nochmals 4 Mal mit 50 ml Wasser und zwei Mal mit Isopropanol
gewaschen.
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Die
Produkte wurden im Vakuum getrocknet und es wurden 169 g Produkt
(A) erhalten. Die Salzkonzentration im Endprodukt war 0,015% Gew./Gew..