DE68922850T2

DE68922850T2 - Verfahren zur herstellung von 2,4,6-triiodo-5-amino-n-alkyl-isophthalsäure.

Info

Publication number: DE68922850T2
Application number: DE68922850T
Authority: DE
Inventors: Robert Chapman; Gregory Cross
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1988-04-06
Filing date: 1989-03-29
Publication date: 1995-12-21
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: ATE123018T1; AU1028592A; EP0408654B1; AU623403B2; JPH03505086A; AU639627B2; WO1989009766A2; AU1010992A; DE68922850D1; JP2640381B2; AU651167B2; CA1331626C; WO1989009766A3; AU3441889A; EP0408654A1

Description

Die Erfindung betrifft die Synthese von 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure und insbesondere ein verbessertes Verfahren mit verbesserten Ausbeuten und einer verbesserten Qualität der iodierten Produkte.
2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure oder ein Salz oder ein Ester davon ist ein nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von Röntgenkontrastmedien. Wie beispielsweise in der Patentschrift 3 145 197 von Hoey beschrieben wird, werden 5-Acetamido-N-alkyl-2,4,6-triiodisophthalamidsäureverbindungen durch Behandlung von 2,4,6-Triiod-5-amino-N-isophthalamidsäure mit einem Acylierungsmittel, wie einem niedrigen Acylhalogenid, oder einer niedrigen Alkancarbonsäure in Anwesenheit eines Katalysators, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, hergestellt. Gemäß dem Schema, welches in der Hoey-Patentschrift beschrieben wird, wird 5-Nitroisophthalsäure zuerst in ihren Dialkylester überführt und eine der Estergruppen wird dann selektiv durch sorgfältige Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, hydrolysiert. Der Monoester wird mit einem primären niedrigen Alkylamin unter Bildung von 5-Nitro-N-alkylisophthalamidsäure umgesetzt, und das letztere Zwischenprodukt wird der katalytischen Hydrierung unterworfen, wobei 5-Amino-N- alkylisophthalamidsäure gebildet wird, welche häufig als "reduziertes Halbamid" oder "RHA" bezeichnet wird.
Das RHA wird durch Umsetzung mit einer Quelle für ein Iodhalogenid triiodiert, bevorzugt einer Quelle aus Iodmonochlorid, wie Kaliumioddichlorid (KICl&sub2;). Gemäß dem Hoey-Verfahren erfolgt die Iodierungsreaktion mit einem mäßigen Nettoüberschuß an Iodierungsmittel, typischerweise in Chlorwasserstoffsäure. Während jedoch die gesamte Nettobeschickung an Iodierungsmittel im Überschuß ist, wird bei dem Hoey-Verfahren zuerst der gesamte oder ein wesentlicher Anteil an RHA zu einem wäßrigen Reaktionsmedium gegeben, und dann wird das Iodierungsmittel im Verlauf der Zeit zugegeben. So ist, während der meisten Reaktionszeit ein wesentlicher Überschuß an RHA in der Reaktionszone vorhanden. Gemäß einer von Hoey beschriebenen Ausführungsform wird die gesamte RHA-Beschickung zuerst in einem Chlorwasserstoffsäuremedium gelöst, und das Iodierungsmittel wird anschließend dazugegeben. Bei einer anderen Ausführungsform wird RHA zuerst mit weniger als der stöchiometrisch äquivalenten Menge an Kaliumioddichlorid in wäßriger Suspension umgesetzt, und nach mehreren Stunden werden Natriumhydroxid und der Rest des Kaliumioddichlorids zugegeben, und die Reaktion wird zur Beendigung weitergeführt.
Es wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt im allgemeinen eine Fraktion an mono- und diiodierten Spezies enthält, wodurch sowohl die Produktausbeute als auch die Produktqualität verschlechtert werden.
Da RHA typischerweise in einem Chlorwasserstoffsäuremedium vorbereitend zu der Zugabe des Iodierungsmittels gelöst wird und da Chlorwasserstoffsäure oder eine andere Halogenwasserstoffsäure in jedem Fall ein Reaktionsprodukt ist, wurde bei den zuvor bekannten Verfahren mindestens ein wesentlicher Teil der Reaktion bei Säurekonzentrationen durchgeführt, die ausreichend hoch sind, so daß der pH des Reaktionsmediums negativ ist. Solche pH-Bedingungen inhibieren das Fortschreiten der Reaktion, wodurch die Verwendung eines Endüberschusses an Iodhalogenidquelle erforderlich ist, um die Reaktion zur Beendigung zu führen. Da die Iodhalogenidquelle nicht praktisch aus dem Reaktionsmedium wiedergewinnbar ist, ist der Überschuß tatsächlich verloren, was einen Nachteil für die Herstellungskosten mit sich bringt. Selbst wenn ein Überschuß an Iodierungsreagens verwendet wird, wird die Reaktion nicht immer bis zu Ende ablaufen, so daß die Produktqualität schlechter ist als es erwünscht wird.
Wenn die Reaktion zwischen RHA und Iodierungsmittel abläuft, fällt die iodierte Produktverbindung aus dem Reaktionsgemisch als kristalliner Feststoff aus. Durch Ansäuern am Ende der Reaktionszeit fällt das Triiodprodukt aus. Dieses Produkt wird aus der Reaktionsmasse durch filtration oder Zentrifugieren gewonnen. Die Reinheit des iodierten Reaktionsproduktes und die Ausbeute, die davon erhalten wird, hängen von der Wirksamkeit dieser Trennung ab. Bei dem bekannten Verfahren traten bei der wirksamen Trennung der Produktkristaile von dem Reaktionsmedium, nämlich der Mutterlauge, Schwierigkeiten auf. Diese haben die Ausbeute, die technisch bei der Herstellung von Röntgenkontrastmedien aus 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure erreichbar ist, wobei die letztere durch Iodierung von RHA erhalten worden ist, verschlechtert.
In Indian Drugs Pharm. Ind. 15, 35-388 (1980) wird die Synthese von Isophthalamidsäure als potentes Röntgenkontrastmittel beschrieben. Insbesondere wird die Synthese von 5-Amino-2,4,6-triiod-N-methylisophthalamidsäure beschrieben.
Es besteht ein Bedarf für ein verbessertes Verfahren, welches verbesserte Ausbeuten ergibt und ein 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäureprodukt höherer Reinheit ergibt.
Erfindungsgemäß soll ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure zur Verfügung gestellt werden; das Verfahren soll verbesserte Ausbeuten ergeben. Das Verfahren soll ein Produkt mit verbesserter Qualität ergeben. Das Verfahren soll eine günstige Kinetik aufweisen und verbesserte Produktivität ergeben. Das Verfahren soll die Herstellung 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure erleichtern und es soll die Herstellung von Röntgenkontrastmedien, für welche dies ein Zwischenprodukt ist, mit relativ niedrigen Herstellungskosten ermöglichen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4,6-Triiod-5-amino-N- alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, durch Umsetzung eines Substrats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, mit einem Iodhalogenid in wäßrigem Reaktionsmedium, wobei das Verfahren die Zugabe des Substrats und einer Quelle für das Iodhalogenid zu einem Reaktionsmedium bei solchen entsprechenden Geschwindigkeiten umfaßt, daß zu irgendeinem momentanen Zeitpunkt, im wesentlichen während des gesamten Additionszyklus, das Substrat in stöchiometrischem Überschuß über dem Iodhalogenid vorhanden ist, aber die arithmetische Differenz zwischen der kumulativen Menge des Substrats, die zu dem Medium zu dem momentanen Zeitpunkt zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung des Substrats, und der kumulativen Menge der Quelle an Iodhalogenid, die zu dem Medium bis zu dem momentanen Zeitpunkt zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung der Quelle an Iodhalogenid, nicht 10% überschreitet, und wobei eine Anfangseinstellung des phs des Reaktionsmediums auf einen Wert zwischen etwa 0 und etwa 3 erfolgt, bevor die Iodierungsreaktion begonnen wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 2,4,6- Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure, Salzen davon und Estern davon, durch Umsetzung eines Substrats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5- Amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, mit einem Iodhalogenid in wäßrigem Reaktionsmedium, wobei die Reaktion in Anwesenheit einer alkalischen Pufferzusammensetzung durchgeführt wird, der Anteil an alkalischer Pufferzusammensetzung ausreicht, so daß der pH des Reaktionsmediums zwischen etwa 0 und etwa 3 während des Verlaufs der Reaktion gehalten wird und das Substrat und eine Quelle für das Iodhalogenid zu dem Reaktionsmedium in solchen entsprechenden Geschwindigkeiten zugegeben werden, daß zu irgendeinem augenblicklichen Zeitpunkt, im wesentlichen während des gesamten Additionszyklus, das Substrat in stöchiometrischem Überschuß über dem Iodhalogenid vorhanden ist, aber die arithmetische Differenz zwischen der kumulativen Menge des Substrats, die zu dem Medium zu dem momentanen Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung des Substrats und der kumulativen Menge an Iodhalogenidquelle, die zu dem Medium bis zu diesem momentanen Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der Gesamtendbeschickung der Quelle an Iodhalogenid, nicht etwa 10% überschreitet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß durch Begrenzung des nichtumgesetzten RHA-Gehalts des Iodierungsreaktionssystems die Umwandlung des Substrats in die 2,4,6-Triiodspezies aktiviert wird, wobei die Mono- und Diiodspezies in dem Endreaktionsgemisch minimal gehalten werden und die Ausbeute, die bei dem Verfahren realisiert wird, verbessert wird. Weiterhin wurde gezeigt, daß diese Verbesserung in der Umwandlung in die Triiodspezies erreicht wird ohne signifikante Erhöhung in der Bildung von Azoverbindungen als Nebenprodukte. Zusätzlich wurde gefunden, daß, wenn der momentane Überschuß an RHA unter etwa 10% gehalten wird, eine hohe Umwandlung in 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure erreicht wird, ohne einen signifikanten Nettoendüberschuß an Iodhalogenid. Wenn beispielsweise gleichzeitig Substrat und Iodhalogenid zu einem wäßrigen Reaktionsmedium in solchen entsprechenden Geschwindigkeiten zugegeben werden, daß der momentane Überschuß an RHA niemals etwa 10% überschreitet, kann die Reaktion im wesentlichen bis zur Beendigung geführt werden, indem die Endzugabe an dem kumulativen Überschuß an Iodhalogenid über RHA nur etwa 1% beträgt.
Verschiedene, etwas variierende Berechnungen können verwendet werden, um den momentanen Überschuß an RHA zu bestimmen. Beispielsweise kann der momentane Überschuß an RHA als Differenz zu irgendeinem Moment im wesentlichen während des Additionszyklus zwischen der kumulativen Zahl der Äquivalente an RHA, die zu dem Reaktionsmedium bis zu diesem Moment zugegeben wurden, gegenüber der kumulativen Zahl der Äquivalent an Iodhalogenidquelle, die zu dem Reaktionsmedium bis zu diesem Moment zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung an Iodhalogenidquelle im Verlauf des Additionszyklus angenommen werden. Da jedoch die gesamten Endreaktorbeschickungen an RHA und Iodhalogenidquelle im allgemeinen stöchiometrisch äquivalent sind, wird der momentane Überschuß an RHA bevorzugt durch arithmetischen Unterschied zwischen der kumulativen Menge an RHA, die zu dem Reaktor zu einem gegebenen Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten End-RHA-beschickung und der kumulativen Menge an Iodhalogenidquelle, die bis zu diesem Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endiodhalogenidbeschickung, genommen wurde.
Unabhängig davon, welche Grundlage für die Berechnung verwendet wird, sollte der momentane bzw. augenblickliche Überschuß an RHA in dem Bereich zwischen 0 und etwa 10%, bevorzugt zwischen etwa 2% und etwa 10%, liegen. Dieses Ergebnis wird durch gleichzeitige Zugabe (Co-Addition) der Reaktionsteilnehmer zu dem Reaktionsmedium und sorgfältige Überprüfung des Anteils von jedem zugefügten Reaktionsteilnehmer (oder dem Nettoüberschuß an RHA, das in dem Medium vorhanden ist), entweder auf kontinuierlicher Basis oder zu häufigen diskreten Zeitintervallen erreicht. Es ist natürlich offensichtlich, daß ein 2 bis 10%iger RHA-Überschuß nicht während der gesamten Additionsperiode aufrechterhalten werden kann, wenn die Endbeschickungen an RHA und ICl im wesentlichen äquivalent sind, wie es bei den bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens der Fall ist. Jedoch kann der gewünschte Überschuß im wesentlichen während der gesamten Zeit aufrechterhalten werden, wenn beispielsweise die ICl-Zugabe um 5 bis 10 Minuten länger ausgedehnt wird als die RHA-Zugabe und wobei ein 2 bis 10%iger Überschuß bis zu diesen letzten 5 bis 10 Minuten aufrechterhalten wird.
Wenn die Reaktion durch Co-Addition der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird, kann die Menge an Chlorwasserstoffsäure, die zu dem Reaktionsmedium zugegeben wird, minimal gehalten werden, wodurch die Verwendung der Rohmaterialien verringert wird. Die Minimalhaltung der Menge an zugegebener HCl trägt ebenfalls zur Kontrolle des Reaktions-pHs bei einem Wert über 0 bei, wodurch die Kinetik der Iodierungsreaktion verbessert wird, und sie hilft, die Reaktion zur Beendigung zu treiben, selbst in Abwesenheit von irgendeinem signifikanten Nettoendüberschuß an Iodhalogenid. So wurde gefunden, daß, wenn die Reaktion durch Co-Addition, wie oben beschrieben, durchgeführt wird, die Menge an HCl, die zu dem System zugegeben wird, auf die beschränkt werden kann, die ausreicht, einen Anfangs-pH von nicht über etwa 3 in dem Reaktionssystem zu ergeben. Während der Reaktion wird die Säure bevorzugt nicht zu dem Reaktionssystem zugegeben. Der pH wird bevorzugt auf etwa 0,3 bis 0,7 nach der Beendigung der Reaktion eingestellt, um die Abtrennung des iodierten Produkts durch Kristallisation zu erleichtern. Typischerweise wird eine geringe Menge an HCl für diesen Zweck zugegeben.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die Iodierung eines Substrats, welches 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure (RHA) oder ihre Ester oder Salze umfaßt, durch Anwesenheit einer alkalischen Pufferzusammensetzung in dem Reaktionsmedium aktiviert wird. Halogenwasserstoff, der als Nebenprodukt der Reaktion eines Iodhalogenids mit dem Substrat anfällt, wird durch den Puffer neutralisiert, wodurch der pH des Reaktionsmediums zwischen etwa 0 und etwa 2 gehalten wird. Durch die Kontrolle des pHs in diesem Bereich wird im wesentlichen die Inhibitorwirkung, die sonst durch Bildung von HCl und weiterem Halogenwasserstoff während der Reaktion verursacht wird, eliminiert. Wenn der pH im Bereich von 0 bis 2 gehalten wird, ist die Verbesserung der Reaktionskinetik ausreichend, daß die Triiodierungsreaktion vollständig bis zur Beendigung abläuft, ohne daß es erforderlich ist, einen stöchiometrischen Überschuß an der Iodmonohalogenidquelle zu verwenden. Da die Reaktion bis zur Beendigung gebracht wird, ist das Produkt im wesentlichen frei von teilweise iodierten Zwischenprodukten, und somit wird die Produktqualität weiter verbessert. Dieses Produkt kann seinerseits in im Handel wertvolle Röntgenkontrastmedien gemäß dem Verfahren der zuvor erwähnten Hoey-Patentschrift überführt werden, und die überlegene Qualität des iodierten RHA-Zwischenprodukts trägt zu einer verbesserten Qualität des Kontrastmedienprodukts ebenfalls bei.
Die verbesserte Kinetik der Reaktion erlaubt ebenfalls einen verkürzten diskontinuierlichen Iodierungszyklus mit einer daraus folgenden Erhöhung der Produktivität. Eine Steigerung der Reaktionsrate in Teilen wird durch die Verringerung der HCl-Beschickung, die mit der Co-Addition von RHA und Iodierungsmitteln assoziiert ist, erreicht. Jedoch eliminiert die Co-Addition selbst nicht die Notwendigkeit für mindestens einen geringen Nettoüberschuß an Iodierungsmittel in der gesamten Endbeschickung der Reaktionsteilnehmer in den Reaktor. Durch Kontrolle des pHs in dem 0- bis 2-Bereich mit einem alkalischen Puffer kann der Überschuß an Iodierungsmittel im wesentlichen eliminiert werden und die Reaktion bis zur Beendigung in relativ kurzem diskontinuierlichem Zyklus bei einer Temperatur von 75 bis 85ºC gebracht werden. Die erhöhte Produktivität und der verringerte Verbrauch an Iodierungsreagens ergeben eine wesentliche Wirtschaftlichkeit in den Herstellungskosten des Triiodzwischenprodukts und bei den Röntgenkontrastmedien-Endprodukten.
Bevorzugt ist die alkalische Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat. Jedoch können auch Ammoniumhydroxid wie auch eine Vielzahl anorganischer Salze von starken Basen und schwachen Säuren verwendet werden. Beispielsweise kann die alkalische Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallsalz einer Phosphorsäure oder ein Alkalimetallsalz von Citronensäure enthalten. Alkalimetallsalze der Propionsäure und anderer Alkansäuren können ebenfalls verwendet werden, aber diese sind weniger bevorzugt wegen ihrer relativ hohen Kosten. Die alkalische Pufferzusammensetzung, die auch immer verwendet wird, wird in das Reaktionsmedium in einem Verhältnis eingearbeitet, das ausreicht, den pH des Reaktionsmediums zwischen etwa 0 und etwa 3 während dem Verlauf der Iodierungsreaktion zu halten.
Es wurde gefunden, daß Ammoniumhydroxid hochwirksam ist, um die Digestierungsperiode bis zur Beendigung der Reaktion zu erniedrigen. Wenn beispielsweise zwei diskrete pH-Einstellungen mit Ammoniumhydroxid während der Co-Addition des Substrats und des Iodhalogenids erfolgen, kann die Reaktion in 4 Stunden bei 80ºC bis zur Beendigung gebracht werden. Die Einarbeitung von Natriumacetat erlaubt, daß der pH im Bereich von 1 bis 2,5 während der Addition der Reaktionsteilnehmer gehalten werden kann, und erlaubt, daß die Reaktion in 3 Stunden beendigt ist. Bei der Reaktion wird ein iodiertes Produkt mit einer Reinheit von 98,5% erhalten.
Das Iodierungsreagens ist Iodchlorid oder ein anderes Iodhalogenid. Typischerweise wird eine Iodhalogenidquelle zur Verfügung gestellt, indem sowohl molekulares Iod und ein anderes molekulares Halogenid zu einer Alka- limetallhalogenidlösung zugegeben werden. So können beispielsweise molekulares Iod und Chlorgas zu einer Lösung aus Natriumchlorid und Kaliumchlorid zugegeben werden, wobei entweder Natriumioddichlorid oder Kaliumioddichlorid gebildet werden, wovon jedes eine Quelle für Iodmonochlorid ist. Die Herstellung von NaICl&sub2; oder KICl&sub2; auf diese Art ist dem Fachmann geläufig.
Bei der Durchführung des bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrens werden eine wäßrige Substratlösung, die 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure enthält, und eine wäßrige Iodhalogenidlösung gleichzeitig in ein wäßriges Reaktionsmedium in einen Reaktor, der mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist, gegeben. Das wäßrige Reaktionsmedium kann durch einfaches Mischen zu Beginn der beiden Reaktionslösungen gebildet werden, wonach das Verfahren durch kontinuierliche Co-Addition zu dem Medium weiterläuft. Bevorzugt wird jedoch eine Anfangswasserbeschickung oder eine angesäuerte Lösung aus RHA in den Reaktor eingeleitet, um das wäßrige Medium zu erzeugen, bevor die Co-Addition begonnen wird. Wenn die Anfangsbeschickung destilliertes Wasser ist, wird die Zugabe der Beschickungslösung aus Iodierungsmittel gerade vor der Zugabe der Substratbeschickungslösung begonnen, so daß es sichergestellt ist, daß das RHA nicht einem pH-Wert über etwa 3 ausgesetzt ist. Wenn die Anfangsbeschickung eine angesäuerte RHA-Lösung ist, wird die Menge der Anfangsbeschickung so kontrolliert, daß sie nicht mehr als etwa 10% der gesamten RHA-Endbeschickung enthält. Zweckdienlich enthält die Substratlösung zwischen etwa 0,02 und etwa 2 mol pro Liter RHA, und die Iodhalogenidlösung enthält zwischen etwa 0,05 und etwa 5 mol pro Liter Iodhalogenid oder Quelle davon. Bei Standardverdünnungen kann die Substratbeschickungslösung typischerweise 0,1 bis 0,3 mol/Liter RHA enthalten, und die Iodhalogenidbeschikkungslösung kann typischerweise 0,2 bis 0,5 Äquivalente/Liter Iodhalogenidquelle enthalten.
Wenn eine Anfangswasserbeschickung oder RHA-Lösung in den Reaktor eingeleitet wird, wird diese Anfangsbeschickung bevorzugt auf erhöhte Temperatur, z.B. im Bereich von 50 bis 80ºC, bevor die Co-Addition beginnt, erhitzt. Danach erfolgt die gleichzeitige Einleitung der Substratlösung und der Iodhalogenidlösung in den Reaktor und ist während einer Zeit von etwa 1 Stunde beendigt, wobei während dieser Zeit der Inhalt des Reaktors gerührt wird, um ein homogenes Beschickungsgemisch zu erhalten. Das Rühren wird weiter durchgeführt, und dieses Gemisch wird bei erhöhter Temperatur, typischerweise im Bereich von 75 bis 100ºC, zur Beendigung der Reaktion gehalten.
Die alkalische Pufferzusammensetzung kann in das Reaktionsmedium entweder vor oder gleichzeitig mit der Zugabe der Reaktionslösungen erfolgen. Bevorzugt wird jedoch die Pufferzusammensetzung mit der Substratbeschickungslösung vorvermischt, bevor sie mit der Iodhalogenidlösung vermischt wird.
Wenn die alkalische Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallacetat ist, wird sie bevorzugt in situ durch gleichzeitige Zugabe von Eisessig und einer wäßrigen Lösung aus Alkalimetallhydroxid zu dem Reaktionsmedium oder zu der Substratbeschickungslösung hergestellt. Bevorzugt besitzt die Alkalimetallhydroxidlösung eine Stärke zwischen etwa 25 und etwa 70 Gew.-%, am meisten bevorzugt etwa 50 Gew.-%, Alkalimetallhydroxid. Die in-situ-Herstellung des Alkalimetallacetats auf diese Art erleichtert die Verfahrensdurchführung in einer Anlage, da sowohl die Alkalimetallhydroxidlösungen als auch der Eisessig leicht verfügbare flüssige Materialien sind, die leicht gehandhabt werden können, wodurch die Notwendigkeit vermieden wird, daß das Alka- limetallacetat mit anderen flüssigen Verfahrensmaterialien vermischt werden
Wenn die Iodierungsreaktion fortschreitet, fällt das Produkt, nämlich die 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure, aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch aus. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Analysen von Proben verfolgt werden, bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie. Am Ende der Reaktion wird ein Alkalimetallbisulfit oder ein anderes Halogenabfangmittel zugegeben, um irgendwelches in dem System verbleibendes freies Iodhalogenid abzufangen. Danach wird das Reaktionsgemisch gekühlt, und der pH wird auf etwa 0,5 eingestellt durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure. Die Chlorwasserstoffsäureaddition bewirkt die Ausfällung des Restprodukts aus der wäßrigen Phase. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert oder zentrifugiert, um das Produkt zu gewinnen, und der Filter- oder Zentrifugenkuchen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wurde gefunden, daß die Trennung der Kristalle der iodierten Produktverbindungen von dem angesäuerten Reaktionsmedium signifikant verbessert wird, wenn die Reaktion in relativ verdünntem System durchgeführt wird. Bei dem bekannten Verfahren ist die Gesamtmenge an RHA, die zu dem Reaktionsmedium zugegeben wird, typischerweise äquivalent der Konzentration von 0,05 bis 0,15 mol pro Liter Endreaktionsmasse, während die Menge an ICl, die zugegeben wurde, der Konzentration in der Nachbarschaft von 0,15 bis 0,75 mol pro Liter äquivalent war. Dadurch wurde 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure in einer Konzentration im Bereich von 0,05 bis 0,15 mol pro Liter in der Aufschlämmungsmasse gebildet. Es wurde bei der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die Trennung im wesentlichen erleichtert wird, und daß die Reinheit des entstehenden kristallinen Produktes verbessert wird, wenn die iodierte Produktverbindung in einer Konzentration zwischen etwa 0,02 und etwa 0,04 mol pro Liter gebildet wird. Dieses Ergebnis kann man entweder durch Verwendung von relativ verdünnten Reaktantenlösungen, beispielsweise einer Substratlösung mit Konzentration zwischen etwa 0,02 und etwa 0,08, bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 0,04 mol pro Liter, und einer Iodierungsmittellösung mit einer Iodhalogenidquellenkonzentration zwischen etwa 0,05 und etwa 0,1 mol pro Liter, oder durch Einführung einer wesentlichen Anfangswasserbeschickung in den Reaktor, bevor die Zugabe der Reaktionslösungen beginnt, erreichen. In jedem Falle überschreitet die Summe der Menge an Substrat und iodiertem Produkt bevorzugt nicht etwa 0,08 mol/Liter in dem Reaktionsgemisch zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zyklus.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine RHA-Beschickungslösung wurde durch Zugabe von Eisessig (29 ml) und einer 35ºBe'-Natriumhydroxidlösung (50 ml) in 0,1536 g/ml-Lösung von 5- Amino-N-methylisophthalamidsäure (260 ml; 0,206 mol RHA) hergestellt. Der pH der RHA-Beschickungslösung betrug 6,5, und das Gesamtvolumen betrug 380 ml.
Wasser (1193 ml) wurde in einen Rührtankreaktor gegeben und darin auf eine Temperatur von 74ºC erhitzt. Danach wurden 7,5% der RHA-Beschikkungslösung (d.h. etwa 28,5 ml) in den Reaktor gegeben, und anschließend wurde eine Menge an Chlorwasserstoffsäure zugegeben, die ausreicht, den pH in dem Reaktor auf 1,55 einzustellen. Nach der Zugabe von HCl wurden der Rest der RHA-Beschickungslösung und eine Iodmonochloridbeschickungslösung (0,356 g/ml ICl in NaCl-Lösung; 285 ml; 0,625 mol ICl) gleichzeitig in den Reaktor im Verlauf von etwa 2 Stunden gegeben. Der Zeitplan der Co-Addition der Beschickungslösungen und der pH des Inhalts des Reaktors im Verlauf der Zugabe sind in Tabelle 1 angegeben. Nach Beendigung der Zugabe der Beschikkungslösungen wurde das entstehende Gemisch unter Rühren während 3 Stunden erhitzt. Danach betrug der pH 0,97. Das Reaktionsgemisch wurde auf 65ºC abgekühlt, und Natriumbisulfit (1,6 g) wurde zugegeben. Das mit Natriumbisulfit behandelte Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC gekühlt, und der pH wurde auf 0,5 mit 37% HCl eingestellt. Das ausgefallene Produkt, nämlich 2,4,6-Triiod- 5-amino-N-methylisophthalamidsäure wurde durch Filtration gewonnen. Der Kuchen wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen und in einem Ofen bei 95ºC während 3 Tagen getrocknet. Die Ausbeute betrug 114,29 g. Tabelle 1 Zeit Verbliebenes RHA (ml) RHA, das noch zugegeben werden muß % ICl, welches noch zugegeben werden muß (ml) % Differenz Addition beendigt

Beispiel 2

2,4,6-Triiod-5-amino-N-metylisophthalamidsäure wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der Herstellung gemäß diesem Beispiel wurden 0,1536 g/ml RHA-Beschickungslösung (260 ml; 0,206 mol RHA) und 0,356 g/ml Iodmonochlorid-Beschickungslösung (281,43 ml; 0,617 mol ICl) verwendet. Der Zeitplan der gleichzeitigen Zugabe der Beschickungslösungen wird in Tabelle 2 angegeben. Nach der Zugabe der Beschickungslösungen wurde das entstehende Gemisch auf 90ºC während 3 Stunden erhitzt und dann auf 75ºC abgekühlt. Natriumbisulfit (1,25 g) wurde zu dem gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben, danach betrug der pH 1,12. Nach einer Bisulfitbehandlung der Reaktionslösung wurden 37%ige HCl-Lösung bis zu einem pH von 0,52 zugegeben. Das Trockengewicht des gewonnen Produktes betrug 114,5 g. Die Analyse des Produktes durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) zeigte, daß das Produkt 97,41% 2,4,6-Triiod-5-amino-N-methylisophthalamidsäure, 0,214% Diiodspezies und 1,75% Monoiodspezies enthielt. Tabelle 2 Zeit Verbliebenes RHA (ml) RHA, das noch zugegeben werden muß % ICl, welches noch zugegeben werden muß (ml) % Differenz es beginnt sich ein Niederschlag zu bilden

Beispiel 3

2,4,6-Triiod-5-amino-N-methyl isophthalamidsäure wurde mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei diesem Beispiel betrug jedoch die Anfangswasserbeschickung in den Reaktor 1100 ml und das Wasser wurde auf 85ºC erhitzt, bevor die Zugabe der Beschickungslösungen begann. Die RHA-Beschickungslösung (7,5% von insgesamt; 28,5 ml) wurde dann zugegeben, und dann wurde zur Einstellung des pHs auf 1,48 37%ige HCl zugegeben. Danach wurde ein Teil der Iodmonochloridlösung (7,5% der Gesamtmenge; 20 ml) zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 85ºC während 10 bis 15 Minuten gerührt, danach begann die Kristallisation. Die gleichzeitige Zugabe der RHA- und ICl-Beschickungslösungen erfolgte dann gemäß dem in Tabelle 3 angegebenen Zeitplan. Nachdem die Co-Addition der Beschickungslösungen beendigt war, wurde das entstehende Gemisch auf 92ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gehalten. Die Reaktionslösung wurde dann auf 75ºC abgekühlt, und Natriumbisulfit (0,89 g) wurde zugegeben. Nach der Bisulfitbehandlung wurde die Lösung auf 35 bis 40ºC abgekühlt, und der pH auf 0,49 durch Zugabe von 37%iger HCl (35 ml) eingestellt. Es wurde anschließend beobachtet, daß der pH auf etwa 0,6 anstieg, und ein weiterer Teil 37%iger HCl (15 ml) wurde zugegeben, um den pH auf 0,5 zu erniedrigen. Das kristalline ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gewonnen, und der Kuchen wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen und bei 95ºC über ein Wochenende getrocknet. Das Trockengewicht des Produktes betrug 113,84. Die Analyse des Produktes durch HPLC zeigte, daß es 97,76 Gew.-% 2,4,6-Triiod-5-amino-N-methylisophthalamidsäure, 1,13 Gew.-% Monoiodspezies und 0,27 Gew.-% Diiodspezies enthielt. Tabelle 3 Zeit Verbliebenes RHA (ml) RHA, das noch zugegeben muß % ICl, welches noch zugegeben werden muß (ml) % Differenz es beginnt sich ein Niederschlag zu bilden begonnen RHA/ICl, um 3,5% bis 4% RHA-Überschuß zu erhalten

Vergleichsbeispiel 1

Destilliertes Wasser (1348 ml) wurde in einen 2-Liter-Vierhalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einer pH-Sonde, einem RHA-Einlaßrohr unter der Oberfläche, einem Iodchlorid-Einlaßrohr über der Oberfläche, einem Rührer und einem Heizmantel ausgerüstet war, gegeben. Ein Wärmeüberwachungs- Temperaturregler war vorhanden, um die Temperatur des Inhalts des Kolbens zu kontrollieren. Jedes der Einlaßrohre für die Reaktionslösungen wurde mit einer Beschickungslösungsquelle über eine Masterflex-Meßpumpe, die zur Kontrolle der Zugabegeschwindigkeit verwendet wurde, beschickt.
Die Wasserbeschickung wurde auf eine Temperatur von 80 bis 82ºC erhitzt. Im Verlauf einer Zeit von zwei Stunden danach wurde 0,394 g/ml Iodchloridbeschickungslösung (297,09 ml; 117,05 g; 0,7210 mol) und 0,213 g/ml RHA-Beschickungslösung (211,17 ml; 45 g; 0,2318 mol) zu dem Reaktionskolben gegeben. Die Einleitung der Iodchloridlösung in das Reaktionsmedium begann gerade vor der Zugabe der RHA-Beschickungslösung, um sicherzustellen, daß der pH ausreichend niedrig war, um unerwünschte Reaktionen zu verhindern. Jedoch unmittelbar nachdem die Einleitung der Iodchloridlösung begann, wurde die Zugabe der RHA-Beschickungslösung begonnen, und die Zugabe der beiden Beschickungslösungen wurde in solchen entsprechenden Geschwindigkeiten durchgeführt, daß ein mäßiger Überschuß an RHA über Iodidchlorid während der folgenden zweistündigen Zugabezeit vorherrschte. Spezifisch wurden die entsprechenden Zugabegeschwindigkeiten so kontrolliert, daß zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zugabezyklus die kumulative Menge an RHA, die zu dem Medium zugegeben worden war, angenommen als Verhältnis der gesamten Endbeschickung zu dem Substrat, die kumulative Menge an Iodchloridquelle, die zu dem Medium zugegeben worden war, angenommen als Verhältnis der gesamten Endbeschickung der Iodchloridquelle, überschritt, wobei aber die arithmetische Differenz zwischen den beiden Verhältnissen im Bereich von 0 bis 7% gehalten wurde.
Wenn ungefähr 10% von RHA in den Reaktor gegeben worden waren, begann die Ausfällung der iodierten Produktverbindung. Bei Beendigung der Zugabe von RHA und der iodierten Iodchloridbeschickungslösung lag der pH des Reaktionsmediums im Bereich von 0,7 bis 0,8. Nachdem die Zugabe der Beschickungslösungen beendigt war, wurde die Reaktionsmasse auf 95ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gehalten. Während dieser Digerierzeit wurden das Heizgerät entfernt und der Rührer periodisch außer Gang gesetzt, um aus der Reaktionsmutterlauge Proben zu entnehmen, die auf Beendigung der Reaktion geprüft wurden. Eine geringe Menge an Natriumbisulfit wurde zu jeder Reaktionsprobe vor der Analyse mit Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) zugegeben. Gegen Ende der dreistündigen Reaktionszeit wurde die Reaktionsmasse auf 70ºC gekühlt und mit Natriumbisulfit behandelt, bis die Reaktionsmutterlauge ein negatives Ansprechen auf Stärkepapier zeigte. Die Reaktionsmasse wurde dann auf 40ºC gekühlt und der Filterkuchen mit destilliertem Wasser (225 ml) gewaschen. Die durch Filtration gewonnenen Feststoffe wurden im Vakuum über Nacht bei 95 bis 100ºC getrocknet. Es wurden leicht cremefarbige Kristalle mit einer Reinheit von 97,6 bis 97,8% in einer Ausbeute von 128,66 g erhalten. Somit überschritt der Prozentgehalt der Ausbeute den des bekannten Verfahrens um 4,28%. Die HPLC-Analyse zeigte, daß eine vollständige Reaktion erhalten worden war, und insbesondere, daß die Gehalte an Di- und Monoiodspezies vernachlässigbar waren.
HPLC wurde mit dem Produkt ohne Verdünnung an dem isolierten Produkt mit einem 2 mg/ml-Gehalt durchgeführt. Die HPLC-Bedingungen waren wie folgt 5 um radial Kompressionssäule, Lösungsmittel A zu B, 5% pro Minute, Gradientenprogramm B, Laufzeit 25 Minuten, Strömungseinstellung 4,5 und Strömung 3,0.

Vergleichsbeispiel 2

Unter Verwendung eines Verfahrens, das ähnlich war wie in Vergleichsbeispiel 1, wurde eine Reihe von Iodierungsreaktionen unter verschiedenen Kombinationen von Temperatur, Reaktionszeit, Nettoendüberschuß von Iodchlorid und Nachreaktionsbehandlungsdosis an Natriumbisulfit durchgeführt. Ergebnisse dieser Versuchsreihen sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Beschreibung Überschüssiges ICl % pH bei der Digerierung Zeit der Digerierung h Temperaturbei der Digerierung ºC Na-Bisulfit g % Verringerung der Ausbeute gegenüber Versuch 39 Co-Addition, kein HCl Co-Addition kein HCl 2 NH&sub4;OH-Einstellungen Co-Addition kein HCl Na-Acetat Co-Addition, Puffer, Digerierzeit und Temperatur
Diese Ergebnisse zeigen, daß hohe Ausbeuten mit minimalem Überschuß an Iodchlorid erhalten werden können, wenn gemäß dem Co-Additionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens gearbeitet wird. Da der Betrieb bei Co-Additionsbedingungen bei einem 3,68% Überschuß ICl eine 0,9 bis 1,2%ige Erhöhung in der Gewichtsausbeute an iodiertem Produkt, verglichen mit dem Betrieb bei dem gleichen Überschuß bei Standardbetriebsbedingungen ergibt, ist erkennbar, daß die Co-Addition erlaubt, daß der ICl-Überschuß verringert wird, beispielsweise auf 1%, während trotzdem eine 0,6 bis 0,9%ige absolute Erhöhung in der Produktausbeute, verglichen mit dem Standardverfahren mit höherem ICl-Überschuß, erhalten wird.
Aus den oben zusammengefaßten Ergebnissen ist erkennbar, daß die Ausbeute an ICl bei ungefähr 1% Nettoendüberschuß von ICl, einer Digeriertemperatur von 80 bis 92ºC und einer Digerierzeit von 5 bis 8 Stunden optimiert werden kann.

Vergleichsbeispiel 3

2,4,6-Triiod-5-amino-N-methylisophthalamidsäure wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Anfangsbeschickung in dem Reaktor enthielt 1320 ml Wasser und 2,5 ml 37%ige Chlorwasserstoffsäure. Die Konzentration an RHA-Beschickungslösung war gleich wie in Beispiel 1, aber das Gesamtvolumen an RHA-Beschickungslösung betrug 111,6 ml. Die ICl- Beschickungslösung hatte eine Stärke von 0,352 g/ml und das Gesamtvolumen betrug 166,2 ml. Das Zeitschema der Co-Addition an Beschickungslösung und der pH des Inhalts des Reaktors im Verlauf der Zugabe sind in Tabelle 5 angegeben. Nachdem die Co-Addition beendigt war, wurde das Gemisch in dem Reaktor bei 95ºC während 2 und 1/2 Stunde erhitzt, danach betrug der pH 0,92. Durch Zugabe von 37%iger Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wurde der pH auf 0,62 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70ºC abgekühlt und Natriumbisulfit (0,4 g) wurde zugegeben. Das Produkt, das durch Kristallisation erhalten wurde, bestand aus sehr hell-cremefarbigen Kristallen, die leicht durch Filtration gewonnen werden konnten. Die Ausbeute betrug 65,29 g.
Das Ammoniumsalz von 2,4,6-Triiod-5-amino-N-methylisophthalamidsäure (NH&sub4;.TIA) wurde durch Auflösen eines Teils des iodierten Produkts (25 g) in Wasser (200 ml) durch Zugabe von 35º Be' Natriumhydroxidlösung bis ph 4,5 bis 6,0; Erhitzen der entstehenden Lösung auf 60 bis 70ºC; Zugabe von Ammoniumchlorid zu der Lösung (25 g); Abkühlen der Lösung auf 45ºC, um das NH&sub4;.TIA zu kristallisieren; Abtrennen der Kristalle aus der Mutterlauge durch Filtration und Waschen des Filterkuchens mit einem Aliquot einer Ammoniumchloridlösung (0,2 g/ml) hergestellt. Tabelle 5 Ein Beispiel einer 2X-Verdünnung mit Co-Addition Zeit Verbliebenes RHA ml Verbliebenes RHA % Verbliebenes ICl ml Verbliebenes ICl % % Differenz es beginnt sich ein Niederschlag zu bilden Beendigung NH&sub4;OH (zugegeben 38 ml 1:1 von 29,8% NH&sub4;OH im Verlauf der Gesamtzeit) Erhitzen auf 95ºC
Aus dem obigen ist erkennbar, daß die Aufgabe der vorliegenden Erfindung gelöst wird und daß weitere vorteilhafte Ergebnisse erhalten werden.
Bei der vorliegenden Erfindung können verschiedene Änderungen durchgeführt werden, ohne daß der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung verlassen wird. Die obige Beschreibung soll nur als Erläuterung und nicht als Beschränkung dienen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, durch Umsetzung eines Substrats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon mit einem Iodhalogenid in wäßrigem Reaktionsmedium, wobei das Substrat und eine Quelle für das Iodhalogenid zu dem Reaktionsmedium in solchen entsprechenden Geschwindigkeiten zugegeben werden, daß zu irgendeinem momentanen Zeitpunkt im wesentlichen während des gesamten Additionszyklus das Substrat in stöchiometrischem Überschuß gegenüber dem Iodhalogenid vorhanden ist, aber die arithmetrische Differenz zwischen der kumulativen Menge des Substrats, die zu dem Medium bis zu dem genannten Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung an Substrat und der kumulativen Menge der genannten Quelle an Iodhalogenid, die zu dem Medium bis zu dem momentanen Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung an der Quelle an Iodhalogenid, nicht etwa 10% überschreitet, und wobei eine Anfangseinstellung des ph's des Reaktionsmediums auf einen Wert zwischen etwa 0 und etwa 3 erfolgt, bevor die Iodierungsreaktion begonnen wird.

2. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die arithmetrische Differenz zwischen etwa 2 % und etwa 10 % gehalten wird.

3. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reaktionsmediums zu Beginn der Reaktion zwischen etwa 2,5 und etwa 3,0 liegt.

4. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reakionsmediums bei nicht über etwa 3 während des Verlaufs der Reaktion gehalten wird.

5. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe der Quelle an Iodhalogenid gerade vor der Zugabe des Substrats zu dem Medium begonnen wird, so daß das Substrat nicht einem pH-Wert, der größer als etwa 3 ist, in dem Reaktionsmedium ausgesetzt ist.

6. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der iodierten Produktverbindung nicht etwa 0,08 mol/l in der Reaktionsmasse bei Beendigung der Iodierungsreaktion überschreitet, wobei die Reaktionsmasse ein Gemisch aus flüssiger Phase, welche das Reaktionsmedium enthält, und irgendwelchen Feststoffen, die aus dem Medium im Verlauf der Reaktion ausgefallen sind, enthält.

7. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der iodierten Produktverbindung nicht etwa 0,08 mol/l in der Reaktionsmasse zu irgendeinem Zeitpunkt während des Iodierungsreaktionszyklus überschreitet.

8. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe der Mengen des Substrats und der iodierten Produktverbindung, die zu dem Medium zugegeben wird, nicht etwa 0,08 mol/l in der Reaktionmasse zu irgendeiner Zeit während des Reaktionszyklus überschreitet.

9. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer alkalischen Pufferzusammensetzung durchgeführt wird, wobei das Verhältnis der alkalischen Pufferzusammensetzung ausreicht, so daß der pH des Reaktionsmediums zwischen etwa 0 und etwa 3 im Verlauf der Reaktion gehalten wird.

10. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallacetaten, Ammoniumhydroxid, Alkalimetallphosphaten und Alkalimetallcitraten.

11. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallacetat umfaßt.

12. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallacetat in situ durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxids und Eisessig zu dem Reaktionsmedium gebildet wird.

13. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in Form einer wäßrigen Lösung davon, die zwischen etwa 25 und etwa 70 Gew.-% Alkalimetallhydroxid enthält, zugegeben wird.

14. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substratbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung des Substrats umfaßt, und eine Iodhalogenidbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung, die eine Quelle für das Iodhalogenid enthält, umfaßt, gleichzeitig zugegeben werden und in dem Reaktor vermischt werden, wobei das Alkalimetallacetat zugeführt wird, indem ein Alkalimetallhydroxid und Eisessig in die Substratbeschickungslösung eingeleitet werden, bevor diese mit der Iodhalogenidbeschickungslösung vermischt wird.

15. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in Form einer wäßrigen Lösung davon eingeleitet wird, die zwischen etwa 25 und etwa 70 Gew.-% des Alkalimetallhydroxids enthält.

16. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer Ammoniumhydroxid umfaßt.

17. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substratbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung des Substrats umfaßt, und eine Iodhalogenidbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung, die eine Quelle für das Iodhalogenid enthält, umfaßt, gleichzeitig zugegeben werden und in dem Reaktor vermischt werden, Ammoniumhydroxid in die Substratbeschickungslösung eingearbeitet wird, bevor diese mit der Iodhalogenidbeschickungslösung vermischt wird.

18. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtbeschickung des Substrats und die Gesamtbeschickung des Iodhalogenids, die zu dem Reaktionsmedium im Verlauf der Reaktion zugegeben werden, im wesentlichen stöchiometrisch equivalent sind.

19. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pH des Reaktionsmediums zu Beginn der Reaktionszeit zwischen etwa 2,5 und etwa 3,0 liegt.

20. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der iodierten Produktverbindung nicht etwa 0,08 mol/l in der Reaktionsmasse bei Beendigung der Iodierungsreaktion überschreitet, wobei die Reaktionsmasse das Gemisch aus flüssiger Phase, welche das Reaktionsmedium enthält, und irgendwelchen Feststoffen, die aus dem Medium im Verlauf der Reaktion präzipitiert sind, umfaßt

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,4,6-Triiod-5-amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, durch Umsetzung eines Substrats, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-Amino-N-alkylisophthalamidsäure, den Salzen davon und den Estern davon, mit einem Iodhalogenid in wäßrigem Reaktionsmedium, wobei die Reaktion in Anwesenheit einer alkalischen Pufferzusammensetzung durchgeführt wird, der Anteil der alkalischen Pufferzusammensetzung ausreicht, daß der pH des Reaktionsmediums zwischen etwa 0 und etwa 3 im Verlauf der Reaktion gehalten wird, und das Substrat und eine Quelle für das Iodhalogenid zu dem Reaktionsmedium in solchen entsprechenden Geschwindigkeiten zugegeben werden, daß zu irgendeinem Moment im wesentlichen während des Additionszyklus das Substrat in stöchimetrischem Überschuß im Vergleich zu dem Iodhalogenid vorhanden ist, aber die arithmetrische Differenz zwischen der kumulativen Menge des Substrats, die zu dem Medium bis zu dem genannten Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung an Substrat, und der kumulativen Menge an Quelle für Iodhalogenid, die zu dem Medium bis zu dem Augenblick zugegeben wurde, ausgedrückt als Verhältnis der gesamten Endbeschickung der Quelle an Iodhalogenid, nicht etwa 10% überschreitet.

22. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallacetaten, Ammoniumhydroxid, Alkalimetallphosphaten und Alkalimetallcitraten.

23. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallacetat umfaßt.

24. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallacetat in situ durch Zugabe eine Alkalimetallhydroxids und Eisessig zu dem Reaktionsmedium gebildet wird.

25. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in Form einer wäßrigen Lösung davon, die zwischen etwa 25 und etwa 70 Gew.-% an Alkalimetallhydroxid enthält, zugegeben wird.

26. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substratbeschickungslösung, welche eine wäßrige Lösung aus dem Substrat umfaßt, und eine Iodhalogenidbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung, welche eine Quelle für das Iodhalogenid enthält, umfaßt, gleichzeitig zugegeben werden und in dem Reaktor vermischt werden, wobei das Alkalimetallacetat durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxids und Eisessig in die Substratbeschikkungslösung gebildet wird, bevor diese mit der Iodhalogenidbeschickungslösung vermischt wird.

27. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in Form einer wäßrigen Lösung davon, die zwischen etwa 25 und etwa 70 Gew.-% Alkalimetallhydroxid enthält, eingeleitet wird.

28. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat und eine Quelle für das Iodhalogenid zu dem Reaktionsmedium in im wesentlichen stöchimetrisch equivalenten Mengen zugegeben werden und daß die Reaktion mit im wesentlichen stöchimetrisch equivalenten Mengen an Substrat und Iodhalogenid in dem Reaktionsmedium durchgeführt wird.

29. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Alkalimetallacetaten, Ammoniumhydroxid, Alkalimetallphosphaten und Alkalimetallcitraten.

30. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferzusammensetzung ein Alkalimetallacetat umfaßt.

31. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallacetat in situ durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxids und Eisessig zu dem Reaktionsmedium gebildet wird.

32. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Substratbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung aus dem Substrat umfaßt, und eine Iodhalogenidbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung, welche die Quelle für Iodhalogenid enthält, umfaßt, gleichzeitig zugegeben werden und in dem Reaktor vermischt werden, wobei das Alkalimetallacetat durch Einleiten eines Alkalimetallhydroxids und Eisessig in die Substratbeschickungslösung, bevor diese mit der Iodhalogenidbeschickungslösung vermischt wird, erzeugt wird.

33. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in Form einer wäßrigen Lösung davon, die zwischen etwa 25 und 70 Gew.-% Alkalimetallhydroxid enthält, eingeleitet wird.

34. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substratbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung aus dem Substrat umfaßt, und eine Iodhalogenidbeschickungslösung, die eine wäßrige Lösung, die eine Quelle aus Iodhalogenid enthält, umfaßt, gleichzeitig zugegeben werden und in dem Reaktor vermischt werden, und daß anschließend das entstehende Gemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 90º und etwa 100ºC zur Beendigung der Triiodierung des Substrats gehalten wird.

35. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß eine Anfangswasserbeschikkung in den Reaktor, der mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist, eingeleitet wird, nachdem die Wasserbeschickung eingeleitet wurde, die Substratbeschickungslösung und die Iodhalogenidbeschickungslösung gleichzeitig in den Reaktor gegeben werden, und der Inhalt des Reaktors mit der Rührvorrichtung gerührt wird, wobei ein im wesentlichen homogenes Gemisch erhalten wird, und anschließend das entstehende Gemisch zur Beendigung der Triiodierung des Substrats erhitzt wird.

36. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Substratbeschickungslösung zwischen etwa 0,1 und etwa 0,3 mol/l an dem Substrat enthält.

37. Verbessertes Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Iodhalogenidbeschikkungslösung zwischen etwa 0,2 und etwa 0,5 Eguivalenten pro Liter an Quelle an Iodhalogenid enthält.