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Hintergrund der Erfindung
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1. Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine Verfahren zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin,
welches als Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial zur Herstellung
von Medikamenten und chemischen Produkten nützlich ist, und sie betrifft
auch ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylcyanamid, welches
als Zwischenprodukt für
1,1,3,3-Tetramethylguanidin
wichtig ist.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Es ist bekannt, dass Dimethylcyanamid durch
Umsetzung von Cyanogenchlorid mit Dimethylamin in einem organischen
Lösungsmittel
hergestellt werden kann, welches mit Wasser nicht mischbar ist (britisches
Patent Nr. 1267318), durch Umsetzung von Cyanogenhalogenid mit Dimethylamin
in einem wässrigen
Lösungsmittel
(japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 55-133352) oder durch Behandlung
von Natrium- oder
Kaliumcyanid und Dimethylamin mit Chlor in einem wässrigen
Lösungsmittel
(japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 61-28043). Das so erhaltene
Dimethylcyanamid wird als Zwischenprodukt zur Synthese von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
verwendet. 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
wurde hergestellt durch Umsetzung von Dimethylcyanamid mit Dimethylaminhydrochlorid
in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
bei hoher Temperatur unter Druck (britisches Patent Nr. 1267318),
oder durch Umsetzung von Dimethylcyanamid mit Dimethylamin und Dimethylaminhydrochlorid
in einem wässrigen
Lösungsmittel (japanische
offengelegte Patentanmeldungen Nr. 61-280463 und Nr. 55-133352).
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Ein Verfahren zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
aus Dimethylcyanamid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
beinhaltet allgemein einige Probleme. Das Verfahren erfordert eine
komplizierte Reaktionsapparatur, da die Reaktion bei hohen Temperaturen unter
Druck durchgeführt
wird. Die Reaktionsbedingungen sind für die Reaktionsapparatur korrosiv. Weiter
bildet das Verfahren 1,1,3,3-Tetramethylguanidin nicht in zufriedenstellenden
Ausbeuten. Als Konsequenz wird 1,1,3,3-Tetramethylguanidin bevorzugt aus Dimethylcyanamid
in einem wässrigen
Lösungsmittel
hergestellt, wie durch die japanische offengelegte Patentanmeldung
Nr. 55-133352 gelehrt.
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Daher ist das Verfahren des britischen
Patents Nr. 1267318, in dem Dimethylcyanamid in einem nicht mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
hergestellt wird, ungeeignet, da Feststoffe wie Dimethylaminhydrochlorid
während
der Reaktion ausfallen und das mit Wasser nicht mischbare organische
Lösungsmittel
in der nachfolgenden Synthese von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin in
einem wässrigen
Lösungsmittel
gegen ein wässriges
Lösungsmittel
ausgetauscht werden muss.
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Ein Verfahren des Mischens einer
wässrigen Lösung von
Cyanogenchlorid mit einer wässrigen
Lösung
von Dimethylamin ist ebenfalls hinsichtlich der Ausbeuten nicht
zufriedenstellend, wie im Vergleichsbeispiel 1 beschrieben. Die
japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 55-133352 offenbart in Beispiel 3, dass
die Endausbeute an 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
85,1 Mol-% beträgt,
wenn Cyanogenchloridgas in eine wässrige Lösung von Dimethylamin eingeführt wird.
Die niedrige Ausbeute an 1,1,3,3-Tetramethylguanidin bei der vorgeschlagenen
Methode ist hauptsächlich
auf die ebenfalls niedrige Ausbeute des Dimethylcyanamid-Zwischenproduktes
zurückzuführen.
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Das Verfahren der japanischen offengelegten
Patentanmeldung Nr. 61-280463
ist günstig
zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin in einem wässrigen
Lösungsmittel,
da Dimethylcyanamid als wässrige Lösung erhalten
wird, Die Reaktionsverfahren sind jedoch kompliziert, da Chlor als
Oxidans in eine Lösung
eingeblasen werden soll, die eine reduzierende organische Verbindung
enthält.
Weiter zeigten, wie unten beschrieben, die Ergebnisse der Wiederholungen
der vorgeschlagenen Reaktion durch den Anmelder, dass die Reaktion
die mögliche Gefahr
der Verursachung von Feuer beinhaltet.
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McKee (in Am. Chem. J., 1909; Band
XLII; 1–29)
beschreibt die Herstellung von Dimethylcyanamid durch Reaktion von
Bromcyanogen mit Dimethylamin. Die im Dokument beschriebene Reaktion
liefert eine Ausbeute von 80%. Die in GB-A-1 267 318 vorgeschlagene
Reaktion führt
zu einer Endausbeute von 80 bis 90% bezogen auf Cyanogenhydrochlorid. Eine
Ausbeute in diesem Bereich wurde als nicht ausreichend betrachtet.
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Daher ist eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung die Bereitstellung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung
von Dimethylcyanamid auf sichere Weise in hohen Ausbeuten. Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
eines einfachen Verfahrens zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
auf sichere Weise in hohen Ausbeuten über Dimethylcyanamid.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Alle berichteten Verfahren zur Herstellung von
Dimethylcyanamid durch Umsetzung von Cyanogenchlorid mit Dimethylamin
in Gegenwart von Wasser lieferten aufgrund der Nebenreaktionen von
Cyanogenchlorid kein Dimethylcyanamid in hohen Ausbeuten. Nur die
in der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. 61-280463 offenbarte
Methode ist fähig,
Dimethylcyanamid in relativ hohen Ausbeuten sogar in Gegenwart von
Wasser herzustellen. Wie oben erwähnt erfordert das vorgeschlagene
Verfahren komplizierte und streng kontrollierte Verfahren wie das
Durchblasen von Chlor unter streng kontrolliertem pH, Daher beinhalten
alle bekannten Verfahren zur Herstellung von Dimethylcyanamid in unvermeidbarer
Weise nachteilige niedrige Ausbeuten und komplizierte Verfahren.
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Die Erfinder haben nun gefunden,
dass Dimethylcyanamid sicher in hohen Ausbeuten durch Mischen einer
Lösung
von Cyanogenchlorid in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht
mischbar ist, und einer wässrigen
Lösung
von Dimethylamin hergestellt wird, wobei Cyanogenchlorid mit Dimethylamin
reagiert. Es wurde weiter gefunden, dass das durch die obige Methode
produzierte Dimethylcyanamid frei ist von ausgefallenen Feststoffen,
wodurch die nachfolgenden Behandlungen erleichtert werden. Zusätzlich wurde
gefunden, dass das obige Verfahren keine komplizierten Verfahren und
strenge Kontrolle erfordert.
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Daher wird in einem ersten Aspekt
der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Dimethylcyanamid
bereitgestellt, umfassend einen Schritt des Mischens einer Lösung von
Cyanogenchlorid in einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser
nicht mischbar ist, und einer wässrigen Lösung von
Dimethylamin, wodurch die Umsetzung von Cyanogenchlorid mit Dimethylamin
ermöglicht wird.
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Die im obigen Verfahren erhaltene
Dimethylamin enthaltende Reaktionsproduktlösung wird als Rohmaterial zur
Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
nach einem einfachen Verfahren des Entfernens des organischen Lösungsmittels
durch Destillation verwendet. Durch Zugabe von Dimethylamin zu einer
Lösung
nach Entfernung des organischen Lösungsmittels und Erwärmen wird
1,1,3,3-Tetramethylguanidinhydrochlorid
leicht hergestellt. Freies 1,1,3,3-Tetramethylguanidin wird durch Neutralisieren
von Chlorwasserstoff mit Alkali wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid
und Behandeln der resultierenden Lösung mit üblichen Verfahren wie Extraktion,
Aussalzen und Destillation isoliert.
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Daher wird in einem zweiten Aspekt
der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
bereitgestellt, umfassend einen Schritt des Mischens einer Lösung von Cyanogenchlorid
in einem organischen Lösungsmittel,
welches mit Wasser nicht mischbar ist, und einer wässrigen
Lösung
von Dimethylamin, um die Reaktion von Cyanogenchlorid mit Dimethylamin
zu ermöglichen,
wobei eine Dimethylcyanamidlösung
erhalten wird; einen Schritt der Entfernung des organischen Lösungsmittels
aus der Dimethylcyanamidlösung durch
Destillation; und einen Schritt des Erwärmens der resultierenden Lösung nach
Zugabe von Dimethylamin.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Mol
Cyanogenchlorid mit einem Mol Dimethylamin zur Herstellung von ein
Mol Dimethylcyanamid gemeinsam mit Chlorwasserstoff umgesetzt. Zur
Neutralisation des erzeugten Chlorwasserstoffs wird ein Mol einer
Base wie Natriumhydroxid und Dimethylamin benötigt, wodurch ein Mol eines
Hydrochlorids der Base gebildet wird. Da Dimethylamin allgemein als
Base verwendet wird, werden 2 Mol Dimethylamin pro Mol Cyanogenchlorid
zur Vervollständigung
der Reaktion zugegeben.
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Cyanogenchlorid und Dimethylamin
können in
einem anderen molaren Verhältnis
als dem obigen verwendet werden. Ein überschüssiger Anteil verbleibt unreagiert
in der Reaktionsproduktlösung.
Daher ist die Verwendung von überschüssigem Dimethylamin
bevorzugt, um zu vermeiden, dass Cyanogenchlorid unreagiert zurückbleibt,
da bei der Handhabung der Reaktionsproduktlösung sorgfältig vorgegangen werden muss,
die das verbleibende Cyanogenchlorid enthält, aufgrund seiner hohen Toxizität und korrosiven
Eigenschaften. Die Verwendung eines großen Überschusses von Dimethylamin
ist jedoch unvorteilhaft, da das verbleibende Dimethylamin gemeinsam
mit dem organischen Lösungsmittel während der
Destillation vor der nachfolgenden Synthese von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
destilliert wird, wodurch ein zusätzlicher Schritt zur Abtrennung von
Dimethylamin vom organischen Lösungsmittel erforderlich
wird. Daher beträgt
die zu verwendende Menge an Dimethylamin bevorzugt etwa 2 bis 2,2
Mol pro ein Mol Cyanogenchlorid.
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Die Lösung von Cyanogenchlorid im
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel kann mit der wässrigen
Lösung
von Dimethylamin durch eine der folgenden Arten gemischt werden:
- (a) Zugabe, bevorzugt tropfenweise, der Lösung von
Cyanogenchlorid im mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln
zu der wässrigen
Lösung
von Dimethylamin;
- (b) Zugabe der Lösung
von Cyanogenchlorid im mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
gleichzeitig mit der wässrigen
Lösung von
Dimethylamin in einen Fließreaktor
in einem Mengenverhältnis
zur Vervollständigung
der Reaktion; und
- (c) Zugabe, bevorzugt tropfenweise, der wässrigen Lösung von Dimethylamin zur Lösung von Cyanogenchlorid
im mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel.
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Die Konzentration der Lösung von
Cyanogenchlorid im mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
ist bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, und die Konzentration der wässrigen
Lösung
von Dimethylamin ist bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, obwohl dies nicht
streng darauf beschränkt
ist.
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Da bei übermäßig hohen Reaktions-Temperaturen
Cyanogenchlorid oder Dimethylamin verdampft oder Nebenreaktionen
verursacht werden, ist die Reaktions-Temperatur bevorzugt 50°C oder niedriger,
bevorzugter 0 bis 30°C.
Die Reaktion zwischen Cyanogenchlorid und Dimethylamin ist sofort
nach dem Mischen vollständig.
Daher hängt
die Reaktionszeit üblicherweise
von der Zugabegeschwindigkeit (Tropfgeschwindigkeit) und/oder den
Mengen der Reagenzien ab.
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Das zum Lösen von Cyanogenchlorid verwendete
mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel muss aus der Reaktionsproduktlösung vor
der nachfolgenden Synthese von 1,1,3,3- Tetramethylguanidin entfernt werden.
Daher wird bevorzugt ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel
verwendet, das einen niedrigeren Siedepunkt als der von Wasser aufweist.
Beispiele für das
mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel schließen Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und Cyclohexan ein. Methylenchlorid
ist besonders bevorzugt.
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Die Reaktionsproduktlösung aus
der Reaktion von Cyanogenchlorid und Dimethylamin wird üblicherweise
im nachfolgenden Verfahren zur Herstellung von 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
ohne Isolierung von Dimethylcyanamid verwendet. Das gebildete Dimethylcyanamid
kann, falls notwendig, durch Destillation der organischen Lösungsmittelphase
isoliert werden. Ein Teil des in der wässrigen Phase gelösten Dimethylcyanamids
kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert werden,
wie es beim Lösen
von Cyanogenchlorid verwendet wird, und durch Destillieren des Extraktes.
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1,1,3,3-Tetramethylguanidinhydrochlorid wird
unter Verwendung der Dimethylcyanamid enthaltenden Reaktionsproduktlösung auf
die unten beschriebene Weise hergestellt. Als erstes wird das mit Wasser
nicht mischbare organische Lösungsmittel aus
der Reaktionsproduktlösung
abdestilliert, bis die Konzentration des mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels
auf 1 Gew.-% oder weniger vermindert wird. Nach Zugabe einer Menge
von Dimethylamin wird die so behandelte Reaktionsproduktlösung während 3
bis 10 Stunden bevorzugt um Atmosphärendruck herum auf 60 bis 100°C erwärmt. Die
Zugabemenge von Dimethylamin beträgt bevorzugt 0,05 bis 1,5 Mol,
bevorzugter 0,1 bis 1 Mol pro Mol Dimethylcyanamid.
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Das gebildete 1,1,3,3-Tetramethylguanidinhydrochlorid
kann auf eine im Stand der Technik bekannte Weise isoliert werden,
beispielsweise durch Abdampfen von Wasser, Es kann durch Umkristallisation
unter Verwendung von beispielsweise einem alkoholischen Lösungsmittel
gereinigt werden. Um freies 1,1,3,3-Tetramethylguanidin zu isolieren,
wird eine Alkalilösung
wie eine wässrige
Natriumhydroxidlösung
zu der Reaktionsproduktmischung gegeben, um freies 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
freizusetzen, welches dann durch ein organisches Lösungsmittel wie
Toluol extrahiert wird.
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Die vorliegende Erfindung wird in
größerem Detail
durch die folgenden Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch festgehalten
werden, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht darauf
beschränkt ist.
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Beispiel 1
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Ein mit einem Tropftrichter und Rückflusskühler versehener
Glasreaktor wurde mit 29,8 g Dimethylamin und 29,8 g Wasser beschickt.
Unter Rühren
mit einem Magnetrührer
wurde eine Lösung
von 20,4 g Cyanogenchlorid in 81,5 g Methylenchlorid tropfenweise
durch den Tropftrichter während
etwa einer Stunde in den Reaktor gegeben. Der Reaktor wurde in einem
Eiswasserbad gekühlt,
um die Reaktions-Temperatur
bei 15 bis 20°C
zu halten.
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Die Reaktionsproduktlösung nach
Beendigung der tropfenweisen Zugabe waren zwei klare farblose Phasen
ohne Ausfällung
von Feststoffen. Die Methylenchloridphase wurde von der Reaktionsproduktlösung abgetrennt,
und die verbleibende Wasserphase wurde mit 20 g Methylenchlorid
extrahiert. Die gaschromatographische Analyse der gesammelten organischen
Phasen zeigte, dass die Ausbeute an Dimethylcyanamid 98,2 Mol-%
bezogen auf das eingesetzte Cyanogenchlorid war.
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Beispiel 2
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Dieselben Verfahren wie in Beispiel
1 wurden wiederholt mit der Ausnahme, dass die Reaktions-Temperatur
in 40 bis 45°C
geändert
wurde, wobei Dimethylcyanamid in 96,8 Mol-% Ausbeute erhalten wurde,
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Beispiel 3
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Eine Lösung von 20,4 g Cyanogenchlorid
in 81,5 g Methylenchlorid und eine Lösung von 29,8 g Dimethylamin
in 29,8 g Wasser wurden separat in einen 3 ml-Überlaufreaktor während etwa
einer Stunde unter Rühren
mit einem Magnetrührer
gegeben, Die Zufuhrrate der jeweiligen Lösung wurden so reguliert, dass
der pH der überfließenden Flüssigkeit
im Bereich von 6 bis 8 lag, Der Reaktor wurde in einem Eisbad gekühlt, um
die Reaktions-Temperatur bei 15 bis 20°C zu halten. Die überfließende Flüssigkeit
wurde abgetrennt und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 analysiert,
Die Ergebnisse zeigten, dass die Ausbeute an Dimethylcyanamid 98,9
Mol-% war.
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Vergleichsbeispiel 1
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Eine mit einem Rückflusskühler und einem Einlass zum
Pumpen einer Lösung
von Cyanogenchlorid versehener Glasreaktor wurde mit 29,8 g Dimethylamin
und 29,8 g Wasser beschickt, Unter Rühren mit einem Magnetrührer wurde
eine Mischlösung, enthaltend
20,4 g Cyanogenchlorid, 81,5 g Wasser und einen Tropfen 36%ige Salzsäure während etwa einer
Stunde in den Reaktor gepumpt. Da die Mischung aufgrund der Freisetzung
eines Teils des Cyanogenchlorids in zwei separaten Phasen vorlag, wurde
die Mischung während
der Lagerung heftig gerührt
und dann in Form einer Suspension in den Reaktor gepumpt, Der Reaktor
wurde in einem Eisbad zur Aufrechterhaltung der Temperatur auf 15
bis 20°C
gekühlt.
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Die Reaktionsproduktlösung nach
der Beendigung der tropfenweise Zugabe des Gemisches war klar und
farblos ohne Ausfällung
von festen Stoffen, Die Reaktionsproduktlösung wurde zweimal mit 50 g Methylenchlorid
extrahiert, Die gaschromatographische Analyse der gesammelten organischen
Phasen zeigte, dass die Ausbeute an Dimethylcyanamid 72,1 Mol-%
bezogen auf das verwendete Cyanogenchlorid war.
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Referenzbeispiel 1
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In einen Glasreaktor mit Einlass
für Rohmaterialien,
einem Glaseinlassrohr für
Chlor, das so angebracht war, dass sein Ende unter die Flüssigkeitsoberfläche reichte,
einem pH-Meter und einem Rückflusskühler wurden
40 g Wasser gegeben. Unter Rühren
mit einem Magnetrührer
wurde eine Mischung aus 63,7 g Natriumcyanid, 122,9 g Dimethylamin
und 186,6 g Wasser mit einer Zufuhrrate von 4 bis 5 ml/min. in den
Reaktor gegeben. Simultan wurde Chlor in das flüssige Reaktionssystem durch
das Chloreinlassrohr gegeben, während
die Reaktionslösung
bei pH 7 bis 9 gehalten wurde. Der Reaktor wurde mit einem Eisbad
gekühlt,
um die Reaktions-Temperatur bei 15 bis 20°C zu halten.
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Etwa 20 Minuten nach Beginn der Reaktion (nach
Zufuhr von etwa 120 g der Mischung) wurde ein funkenartiges Phänomen im
Endbereich des Chloreinlassrohrs beobachtet, und die Flüssigkeit verfärbte sich
leicht gelb. Das funkenartige Phänomen
wurde zweimal bei der zehnmaligen Wiederholung des Experimentes
beobachtet. Die Bedingungen für
die Verursachung des funkenartigen Phänomens wurden nicht aufgeklärt.
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Beispiel 4
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Auf dieselbe Weise wie in Beispiel
1 wurde Dimethylcyanamid in 98,5 Mol-% bezogen auf Cyanogenchlorid
erhalten. Aus der Reaktionslösung,
enthaltend 0,327 Mol Dimethylcyanamid, wurde Methylenchlorid unter
reduziertem Druck abdestilliert, um seine Konzentration auf 0,3
Gew.-% der Gesamtflüssigkeit
zu senken.
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Nach Zugabe von 29,9 g 50 gewichtsprozentiger
wässrigen
Lösung
von Dimethylamin (0,332 Mol Dimethylamin), wurde die resultierende
Lösung
während
5 Stunden unter Rühren
mit einem Magnetrührer
in einem mit Rückflusskühler versehene
Glasreaktor auf 70°C
erhitzt. Nach Ende der Reaktion wurde die Reaktionsproduktlösung mit
83,8 g 40 gewichtsprozentigem wässrigem
Natriumhydroxid versetzt und mit 100 g Toluol extrahiert. Die Ergebnisse der
gaschromatographischen Analyse beim Extrakt zeigten, dass 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
in 98,3 Mol-% Ausbeute bezogen auf Dimethylcyanamid gebildet wurde.
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Beispiel 5
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Auf dieselbe Weise wie in Beispiel
1 wurde Dimethylcyanamid in 98,7 Mol-% Ausbeute bezogen auf Cyanogenchlorid
erhalten. Aus der Reaktionsproduktlösung, enthaltend 0,328 Mol
Dimethylcyanamid, wurde Methylenchlorid unter reduziertem Druck
abdestilliert, um seine Konzentration auf 0,3 Gew.-% der Gesamtflüssigkeit
zu senken.
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Nach Zugabe von 6,0 g 50 gewichtsprozentiger
wässriger
Lösung,
enthaltend 0,332 Mol Dimethylarnin, wurde die resultierende Lösung während 5 Stunden
unter Rühren
mit einem Magnetrührer
in einen Glasreaktor mit Rückflusskühler auf
95°C erhitzt. Nach
Ende der Reaktion wurde die Reaktionsproduktlösung mit 75,2 g 40 gewichtsprozentigem
wässrigem
Natriumhydroxid versetzt und mit 100 g Toluol extrahiert. Die Ergebnisse
der gaschromatographischen Analyse beim Extrakt zeigten, dass 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
in 96,7 Mol-% Ausbeute bezogen auf Dimethylcyanamid erhalten wurde.
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Wie im Detail beschrieben, werden
erfindungsgemäß Dimethylcyanamid
und sein Derivat 1,1,3,3-Tetramethylguanidin in hohen Ausbeuten
auf sichere und einfache Weise hergestellt.