JPH03505086A - ２，４，６―トリヨード―５―アミノ―ｎ―アルキルイソフタルアミド酸の製造の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２、４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸の製造 の方法 発明の背景 この発明は、２，４．６−ドリヨードー５−アミ′ノーＮ−アルキルーイソフタ ルアミド酸の合成に、特に収率な増大するための改良された方法とヨウ素化生成 物の質を改良することに関係する。

２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、また はその塩、またはそのエステルは、Ｘ線のコントラスト媒質の製造の有用な中間 体である。例えば、Ｈｏｅｙ氏の特許３．１４５．１９７で述べられたように、 ５−アセトアミド−Ｎ−アルキル−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド酸 化合物は、２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−イソフタルアミド酸の、 低級ハロゲン化アシルまたは低級アルカン酸などのアシル化剤での、硫酸または 過塩素酸などの触媒の存在下での処理により生成される。Ｈｏｅｙ氏の特許に述 べられた方法に従って、５−ニトロイソフタル酸は、先ず、そのジアルキルエス テルに変換され、エステル基の一つが、それから、水酸化ナトリウムまたはカリ ウムなどの一価の強塩基を含む適当な溶媒中で注意深く処理されて、選択的に加 水分解された。このモノエステルは、第一級の低級アルキルアミンと反応して５ −ニトロ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸を生成し、後者の中間体は、触媒的 に水素化されて、普通は“還元された半アミド”または“ＲＨＡ”と呼ばれる５ −アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸を生成する。

ＲＨＡは、ハロゲン化ヨウ素の源（なるべくなら、二塩化ヨウ素カリウム（ＫＩ Ｃ１＊）などの−塩化ヨウ素の源との反応によるのが好ましい）によってトリヨ ウ素化される。Ｈｏｅｙ氏の方法に従って、ヨウ素化反応は、適度に過剰のヨウ 素化剤との反応で、典型的に、塩酸溶液中で、達成される。しかしながら、ヨウ 素化剤の全体としての投入量は過剰であるが、Ｈｏｅｙ氏の方法は、先ず、ＲＨ Ａの全部または一部を水溶性反応媒質に投入し、次に、その方法の間を通して、 ヨウ素化剤を加えることを含む。従って、反応期間の殆どを通じて、過剰のＲＨ Ａが反応圏にある。Ｈｏｅｙ氏により述べられた一つの具体例は、全ＲＨＡは、 先ず、塩酸媒質中で溶解され、その後、ヨウ素化剤が、そこへ加えられる。別の 具体例は、ＲＨＡは、先ず、化学量論的に少ない量の二塩化ヨウ素カリウムと水 溶性懸濁液中で反応し、数時間後に、水酸化ナトリウムと二塩化ヨウ素カリウム の残りが加えられ、反応が達成される。

この反応の生成物は、一般に、モノ−及びジー　ヨード分子種を含むことが見出 され、そのために、生成物の収率及び質を下げている。

ＲＨＡは、ヨウ素化剤を加える準備のための塩酸媒質中で典型的に溶解されるの で、そして、塩酸及び他のハロゲン化水素酸が、とにか（、この反応の生成物で あるので、この分野の以前に知られた方法は、少なくとも、反応の一部を、反応 媒質のｐＨが負と成るのに十分な高い酸濃度で行なうことを含んでいた。このよ うなｐＨ条件が反応の進行を阻害するので、最終的な過剰のハロゲン化ヨウ素源 が反応を達成するために必要となる。このハロゲン化ヨウ素源は実用的には反応 媒質から回収出来ないので、過剰分は、事実上失われ、製造コストに不利な影響 を生じる。そのうえ、過剰のヨウ素化剤を用いても、反応は常に十分達成される わけではなく、そのため、生成物の質は望まれるものよりも劣るであろう。

ＲＨＡとヨウ素化剤との間で反応が進むと、ヨウ素化生成化合物が、反応混合物 から結晶固体として沈殿する。反応期間の最後における酸性化は、トリヨード生 成物を溶液中に沈殿させる。この生成物は、反応集合体から、２濾過により、ま たは遠心分離によって、回収される。ヨウ素化反応生成物の純度及びその反応か ら得られる収率は、この分離の効率に依存している。伝統的な方法では、結晶生 成物の反応媒質母液からの効果的な分離においていくらかの困難が経験された。

このことが、ＲＨＡのヨウ素化によって作られる２、４．６−ドリヨードー５− アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸からのＸ線コントラスト媒質の製造に おいて商業的に達成できる収率を減じた。

この分野には、改善された収率を与え、より高い純度の２．４．６−ドリヨード ー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸生成物を作る改良された方法の 必要性があった。

１豆二ｌよ それゆえに、この発明のいくつかの目的は、２，４゜６−ドリヨードー５−アミ ノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸の改良された方法を提供すること、改良さ れた収率を与える方法を提供すること、質の向上した生成物を与える方法を提供 すること、好ましい動力学と改良された生産性を与える方法を提供すること、２ ．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、及びそ れを中間体として必要とするＸ線コントラスト媒質の相対的に低い製造コストで の製造を容易にする方法を提供することである。

それゆえに、手短に言えば、この発明は、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ −Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステルのいずれかのヨ ウ素化生成化合物を製造する方法における改良を目指すものである。この方法は 、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステルの いずれかの基質と、ハロゲン化ヨウ素との水溶性反応媒質中での反応を含む。こ の改良に従って、この基質とハロゲン化ヨウ素の源は、それぞれの割合で、反応 媒質に加えられるが、それは、添加サイクルの間のどの時点でも、基質は前記の ハロゲン化ヨウ素よりも化学量論的に過剰に存在するが、前記の時点までに媒質 に加えられた基質の累積量（それは基質の最終的投入量に対する比率で表わされ る）と前記の時点までに媒質に加えられたハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それ はハロゲン化ヨウ素の源の最終的な全投入量に対する比率で表わさゎる）との間 の算術的差異が１０％を超えないような割合である。

この発明は、更に、前記の方法における改良に向けられる。それにより、反応は アルカリバッファー成分の存在下に行なわれる。アルカリバッファー成分の割合 は、反応の過程を通じて、反応媒質のｐＨを約Ｏと約２の間に維持するのに十分 である。

この発明は、更に、前記の方法における改良を含む。

それにより、ヨウ素化生成化合物の濃度が、反応集合体中で、ヨウ素化反応の終 了時に、約Ｏ，ＯＳモル／ρを超えないように、反応媒質中に、十分な割合の水 が保持される。この反応集合体は、前記の反応媒質を含む液相と、反応過程の間 に沈殿するどの固体との組み合わせをも含む。

更に特に、この発明は、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイ ソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステルのいずれかのヨウ素化化合物の製 造の方法を含む。この方法は、反応容器への、水溶性基質溶液と水溶性のハロゲ ン化ヨウ素投入用溶液の添加を含むが、その基質溶液は、５−アミノ−Ｎ−アル キルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステルのいずれかの基質を含み、 そして前記のハロゲン化ヨウ素投入溶液はハロゲン化ヨウ素の源を含む、この基 質は、ハロゲン化ヨウ素の源と反応容器内の水溶性媒質中で反応して、ヨウ素化 化合物を生成する。基質溶液とハロゲン化ヨウ素投入溶液それぞれの添加する割 合は、事実上添加サイクルを通じてどの時点にも、基質がハロゲン化ヨウ素より 多く存在するが、前記の媒質にその時点までに加えられた基質の累積量（それは 基質の最終的全投入量に対する割合で表わされる）とその媒質にその時点までに 加えられたハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それはハロゲン化ヨウ素の最終的全 投与量に対する割合で表わされる）との間の算術的差異が約１０％を超えないよ うな割合である。反応は、アルカリバッファー成分の存在下で行なわれる。その アルカリバッファー成分の割合は、反応媒質のｐＨを反応過程の間約０と約３の 間に保つのに十分である。反応媒質のｐＨは、反応の初めには約２．５と約３． ０の間である。ヨウ素化生成化合物の濃度は、反応集合体中で、ヨウ素化反応の 終了時に、約０．０８モル／２を超えない。この反応集合体は、反応媒質を含む 液相と、反応過程の間に媒質から沈殿したどの固体との組み合わせをも含む。

他の目的及び特徴は、一部は明らかとされ、一部は下文で示されるであろう。

ましい　　　の・　なフ日 この発明に従って、ヨウ素化反応系に含まれる未反応のＲＨＡを制限することは 、基質の２．４．６−トリヨード分子種への変換を促進し、そのため、最終反応 混合物中のモノ−及びジー　ヨード化合物な量少にし、この方法で実現される収 率を増加させることを促進する、ということが見出された。更に、このトリヨー ド分子種への変換における改良は、生成物によるアゾ化合物の形成の有意の増加 を伴わずに達成される。更に、ＲＨＡの瞬間的な過剰を約１０％以下に維持する ことにより、２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルア ミド酸への高率の変換が、ハロゲン化ヨウ素の有意の最終的な過剰を伴わずに達 成される。従って、例えば、基質とハロゲン化ヨウ素を水溶性反応媒質に、ＲＨ Ａの瞬間的過剰が約１０％を超えないようなそれぞれの割合で、同時に加えるこ とにより、この反応は、ハロゲン化ヨウ素をＲＨＡに対して最終的に累積で約１ ％だけ多く加えることによって達成されるであろう。

いくらかのわずかに変えた計算が、ＲＨＡの瞬間的過剰を決めるために用いられ るであろう０例えば、ＲＨＡの瞬間的過剰は、事実上添加サイクルのどの時点で も、反応媒質にその時点までに加えられたＲＨＡの当量の累積数と、反応媒質に その時点までに加えられたハロゲン化ヨウ素の源の当量の累積数（それは添加サ イクルを通してハロゲン化ヨウ素の源の最終的全投入量に対する割合で表わされ る）との差異と考えられるであろう、しかしながら、ＲＨＡとハロゲン化ヨウ素 の反応器への最終的全投入物は、一般に、化学量論的に等しいので、ＲＨＡの瞬 間的過剰は、むしろ、与えられた時点までに反応器に運ばれたＲＨＡの累積量（ それは最終的全ＲＨＡ投入量に対する割合で表わされる）とその時点までに加え られたハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それは最終的全ハロゲン化ヨウ素投入量 に対する割合で表わされる）との算術的差異によって定義されるのが好ましい。

どちらの計算の基礎が用いられても、ＲＨＡの瞬間的過剰は、０と約１０％の間 に成るであろうが、むしろ、約２％と約１０％の間に成るのが好ましい、この結 果は、反応物の反応媒質への同時の添加（ｃｏ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）と加えられ た各反応物の割合（または媒質中に存在する正味の過剰のＲＨＡ）の注意深い監 視によって達成される。それは、連続的に、または頻繁に休止時間を入れて行な われる。もちろん、この発明の方法の好ましい具体例における場合のように、Ｒ ＨＡとＩＣＩの最終的投入量が本質的に等しい場合は、２−１０％のＲＨＡの過 剰は添加期間を通して完全には維持され得ないということは理解されるであろう 。しかしながら、望ましい過剰は、事実上この全期間にわたって、例えば、ＩＣ Ｉ添加をＲＨＡ添加より５〜１０分長くすることにより、そして最後の５−１０ 分まで２−１０％の過剰を維持することにより、維持されるであろう。

この反応が、反応物の同時添加によって行なわれるときは、反応媒質に投入され る塩酸の量は最少にでざる、そのために、この原料物質の使用を減じる。ＨＣｊ の投入量の最少化は反応ｐＨを０以上のレベルに制御することにも貢献し、従っ て、ヨウ素化反応の動力学を高め、十分な最終的な過剰のハロゲン化ヨウ素がな くても反応を達成させるのを助ける。従って、反応が同時添加によって行なわれ るときは、上述したように、系に添加されるＨＣｊの量は反応系内の初期ｐＨを 約３以下にするのに足りる程度に制限できる。この反応中は、酸は、むしろ、こ の反応系に加えられない方が良い。この反応の達成後は、ヨウ素化生成物を遠心 分離によって分離するのを容易にするために、ｐＨは、むしろ、約０．３〜０． ７に調整されるのが良い。典型的に、少量のＨＣεが、この目的のために添加さ れる。

５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸（ＲＨＡ）、またはそのエステル または塩を含む基質のヨウ素化は、アルカリバッファー成分の反応媒質中の存在 によって促進されるということが、更に、発見された。ハロゲン化ヨウ素と基質 との反応の副生成物として生成されるハロゲン化水素は、このバッファーにより 中和され、そのため、反応媒質のｐＨを約０と約２の間に維持する。この範囲内 のｐＨの制御は、本質的に、阻害効果を排除するが、さもなければ、反応中のＨ Ｃｌまたは他のハロゲン化水素の生成によって阻害が引き起こされる。ｐＨがＯ 〜２の範囲に維持されるときは、この反応動力学の増加は、トリヨード化反応が 、化学量論的に過剰のモノハロゲン化ヨウ素の源を必要としないで十分達成され るのに十分である。この反応が達成されるので、その生成物は、事実上、部分的 ヨウ素化中間体を含まない。従って、生成物の質は、更に、改良される。更に、 この生成物は、商業的に価値のあるＸ線コントラスト媒質へ、前記のＨｏｅｙ氏 の特許の方法によって、変換されるであろう。そして、この優れた品質のヨウ素 化されたＲＨＡ中間体は、このコントラスト媒質生成物の高められた質にも同様 に貢献する。

改良された反応の動力学は、ヨウ素化の一サイクルを短くもし、生産性に当然の 利得を伴う。反応速度において増大した利得は、ＲＨＡとヨウ素化剤の同時添加 に関係したＨＣｊの投入の減少を通して達成される。しかしながら、同時添加は 、それだけでは、少なくとも、反応容器への、最終的全投入反応物に対するヨウ 素化剤のわずかの過剰の必要性を除去しない。ｐＨを、アルカリバッファーで、 ０−２の範囲に制御することによって、ヨウ素化剤の過剰は本質的に除去され、 反応は、適度に短いサイクルで、７５−８５℃の温度で、達成されるであろう。

増大された生産性と減少されたヨウ素化剤の消費は、トリヨード中間体と最終的 なＸ線コントラスト媒質生成物の製造コストにおいて、重要な節約を提供する。

アルカリバッファー成分は、成るべくならば、酢酸ナトリウムのような、アルカ リ金属酢酸塩が良い。しかしながら、水酸化アンモニウムは、様々な強塩基と弱 酸との無機塩類と同様に使用され得る。例えば、このアルカリバッファー成分は 、燐酸のアルカリ金属塩、またはクエン酸のアルカリ金属塩を含むであろう。プ ロピオン酸及び他のアルカン酸のアルカリ金属塩もまた使われるであろう。しか し、それらは比較的コストが高いので好ましくはない。どんなアルカリバッファ ーが用いられたにしても、それは、ヨウ素化反応を通して、反応媒質のｐＨを約 Ｏと約３の間に維持するのに十分な割合で、反応媒質に混合される。

水酸化アンモニウムは、反応を達成させるための温浸期間の減少に大いに効果的 であることが見出された。例えば、基質とハロゲン化ヨウ素の同時添加において 、水酸化アンモニウムで、二つの別個のｐＨを調節することにより、この反応は 、４時間で、８０℃で、達成されるであろう。酢酸ナトリウムの混合は、ｐＨを 、反応物の添加の間、１−２．５の範囲に維持することを可能にし、反応が３時 間で達成されることを許す。９８．５％の純度のヨウ素化生成物がこの反応から 得られる。

ヨウ素化剤は、塩化ヨウ素または他のハロゲン化ヨウ素である。典型的に、ハロ ゲン化ヨウ素源は、分子状ヨウ素及び他の分子状ハロゲンをハロゲン化アルカリ 金属溶液中に添加することにより、供給される。従って、例久ば、分子状のヨウ 素及び塩素ガスは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム溶液に加えられ、二塩化 ヨウ素ナトリウムまたは二塩化ヨウ素カリウムを生じる。そのそれぞれは、−塩 化ヨウ素の源である。この方法でのＮ　ａ　Ｉ　Ｃ１！またはＫ　Ｉ　Ｃ１ｇの 製造は、この分野の熟練者には良（知られている。

この発明の好ましい方法の実施において、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタル アミド酸を含む水溶性の基質溶液及び水溶性のハロゲン化ヨウ素溶液は、撹拌機 付きの反応容器中の水溶性反応媒質に、同時に加えられた。

この水溶性反応媒質は、単に、二つの反応物溶液の初期の混合によって確立され る。その後、この方法は、その媒質への継続された同時添加によって進行する。

しかしながら、むしろ、水または酸性化されたＲＨＡ溶液の最初の投入が、同時 添加を始める前に、水溶性媒質を確立するために、反応容器に加えられるのが好 ましい。もし最初の投入が蒸留水であると、ＲＨＡがｐＨ約３以上にさらされな いことを確実にするために、ヨウ素化剤投入溶液の添加は基質投入溶液の添加の 直前に開始される。

もし最初の投入が酸性化されたＲＨＡ溶液であると、最初の投入量は、それが最 終的全ＲＨＡ投入量の約１０％以上を含まないように制御される。都合よ（、こ の基質溶液は約０．０２モル／℃と約２モル／ρの間のＲＨＡを含み、ハロゲン 化ヨウ素溶液は約０．０５モル／ρと約５モル／Ｉ２の間のハロゲン化ヨウ素ま たはその源を含む。標準的な希釈において、基質投入溶液は、典型的に、０．１ −０．３モル／ρのＲＨＡを含み、ハロゲン化ヨウ素投入溶液は０．２−０．５ 当量／Ｊ２のハロゲン化ヨウ素源を含むであろう。

水またはＲＨＡ溶液の最初の投入が反応容器に加えられた場合、この最初の投入 物は、同時添加を始める前に、むしろ、例えば、５０−８０℃の範囲に温度を上 げるために加熱されるのが好ましい。その後、基質溶液とハロゲン化ヨウ素溶液 の反応容器への同時の導入が実施され、約一時間で達成される。その間、その容 器の内容物は、均一な投入混合物を作るために掻き回される。撹拌は続けられ、 この混合物は、反応を達成するために、典型的に、７５−１００℃の範囲に温度 を維持される。

アルカリバッファー成分は、反応媒質に、反応物溶液の導入の前かまたは同時に 導入されるであろう。しかしながら、むしろ、このバッファー成分は、ハロゲン 化ヨウ素溶液と混合される前に、基質投入溶液と混合されるのが好ましい。

アルカリバッファー成分がアルカリ金属酢酸塩の場合は、それは、むしろ、氷酢 酸とアルカリ金属の水酸化物の水溶液を、反応媒質に、または基質投入溶液に、 同時に添加することにより、その場で、製造されるのが好ましい。成るべくなら ば、アルカリ金属水酸化物溶液は、重量で約２５％と約７０％の間の濃度を持つ のが好ましく、もっとも好ましくは、重量で約５０％のアルカリ金属水酸化物で ある。アルカリ金属酢酸塩のこの方法での、その場での製造は、アルカリ金属の 水酸化物溶液と氷酢酸の両者は容易に入手でき、扱いやすい液体物質であり、そ れによって、固体のアルカリ金属酢酸塩を他の液体の方法の物質と混合する必要 性を回避できるので、プラント操作を容易にする。

ヨウ素化反応が進むと、生成物の２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−ア ルキルイソフタルアミド酸が、水溶性反応混合物から沈殿する。反応の進行は、 試料の分析によって追跡されるが、好ましくは、高圧液体クロマトグラフィーに よるのが良い。反応の終には、アルカリ金属の重亜硫酸塩または他のハロゲン捕 捉剤が、系内に残っている遊離のハロゲン化ヨウ素を消滅させるために、加えら れる。その後、反応混合物は、冷却され、塩酸の添加により約ｐＨ０，５に調整 される。塩酸の添加は、残りの生成物の、液相からの沈殿をもたらす。その後、 反応混合物は、生成物の回収のために、清適または遠心分離される。そのフィル ターまたは遠心による沈殿は、水で洗われ、乾燥される。

ヨウ素化生成化合物の結晶の酸性の反応媒質からの分離は、もし反応が相対的に 希薄な系で行なわれれば、有意に改良される、ということが見出された。伝統的 な方法によれば、反応媒質へのＲＨＡの添加の総量は、典型的に、最終反応集合 体のリットルあたりＯ，ＯＳ〜０゜１５モルの濃度に等しかった。一方、加えら れたＩＣＩの量は、約０．１５−０．７５モル／βの濃度に等しかった。その結 果、２，４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸が 、懸濁液の反応集合体のリットルあたり０．０５〜０．１５モルの濃度で生産さ れた。この発明により、もしヨウ素化生成化合物が約０．０２２モル／と約０． ０４モル／℃の間の濃度で生産されれば、分離が事実上容易になり、生成した結 晶生成物の純度が増大される、ということが発見された。この結果は、相対的に 希薄な反応物溶液、例えば、約０．０２〜０，０８、好ましくは、約０．０２〜 ０゜０４モル／氾の濃度の基質溶液、及び０．０５〜０．１モル／βの濃度のハ ロゲン化ヨウ素源を持つハロゲン他剤溶液の使用を通して、または、反応物質溶 液の添加を始める前に実質的な最初の水の投入を反応容器に加えることによって 成し遂げられるであろう。どちらの場合も、基質とヨウ素化生成物の総量は、む しろ１反応混合物中で、このサイクル中のどの時点においても、０．０８モル／ ρを超えないことが好ましい。　下記の例は、この発明を説明する。

ＲＨＡ投入溶液は、氷酢酸（２９ｍｌ）と３５゜Ｂｅ’水酸化ナトリウム溶液（ ５０ｍｌ）を、５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸の０．１５３６ｇｐ ｌ溶液（２６０ｍｌ　：０．６１７モルＲＨＡ）に加えることにより製造された 。ＲＨＡ添加溶液のｐＨは６．５であり、全体積は３８０ｍ１であった。

水（１１９３ｍ１）が撹拌されるタンク反応容器に投入され、その中で、７４℃ の温度に加熱された。その後、ＲＨＡ投入溶液の約７．５％（すなわち、約２８ 、５ｍ　ｌ　）が反応容器に加えられ、容器内のｐＨを１．５５に調整するのに 十分な量の塩酸が加えられた。

ＨＣｊの添加の後、ＲＨＡ投入溶液の残りと一塩化ヨウ素投入溶液（ＮａＣ１溶 液中の０．３５６ｇｐｌＩＣＩ　；２８５ｍ１　；０．６２５モル　ＩＣＩ）が 、同時に、反応容器に、約２時間かけて加えられた。投入溶液の同時添加と反応 容器の内容物の添加の過程を通してのｐＨのスケジュールは、表１に示されてい る。投入溶液の添加が達成された後で、投入終了混合物は、３時間撹拌しながら 加熱され、その後のｐＨは０４９７であった。反応混合物は６５℃に冷却され、 重亜硫酸ナトリウム（１，６ｇ）がそれに加えられた。重亜硫酸塩処理された反 応混合物は、４０℃に冷却され、ｐＨは３７％ＨＣｌで０．５に調整された。沈 殿した生成物、２，４゜６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メチル−イソフタル アミド酸は濾過によって回収された。沈殿は水（２００ｍｌ）で洗われ、乾燥機 中で、９５℃で、３日間乾燥された。収量は１１４．２９ｇであった。

轟−一１ ８：４５　３５１．５　９２．５　　２８５　　１００　　　７．５　　１．５ ５８：５０　３３５　　８８．１６　２７２　　９５．４４　　７，２８　１． ４５９：００　３０４　　８０　　　２４６　　８６．３２　　６．３２　１． ３２９：０５２８５　　７５　　　２３３　　８１．７５　　６．７５　１．３ ０９：１０　２７０　　７１．１　　２２０　　７７．１９　　６．０９　１． ３４９：２１　２３６　　６２．１１　１９６　　６８．７７　　６．６６　１ ．４０９：３０　２０６　　５４．０１　１７４　　６１．０５　　６．８４　 １．３８９：４０　１７８　　４６．８４　１５３　　５３．６８　　６．８４ 　１．４３９：５０　１４５　　３８．１６　　ｉ３２　　４６．３２　　８． １６　１．４８１０：００　１１５　　３０．２６　１０７　　３７．５４　　 ７．２８　１．４７１０：１０　　８３　　２１．４８　　８５　　２９．８２ 　　７．９８　１．４８１０：２０　　５２　　１３．６８　　６４　　２０． ４６　　８．７８　１．５０１０：３０　　２０　　　５．２６　　３９　　１ ３．６８　　８．４２　１．５０１０：４０　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　７．５０１０：５０　　添加完了 医ユ ２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸は、一般 的に、例１で述べられた手順で作られた。この例の製造では、０．１５３６ｇｐ ｌＲＨＡ投入溶液（２６０ｍｌ　：０．６１７モルＲＨＡ）と０．３５６ｇｐｌ 　　−塩化ヨウ素投入溶液（２８１，４３ｍ１　；０．１６７モル　ＩＣＩ）が 用いられた。投入溶液の同時添加のスケジュールは表２に示されている。投入溶 液の添加の後で、投入終了混合物は、９０℃で３時間加熱され、それから、７５ ℃に冷却された。重亜硫酸ナトリウム（１，２５ｇ）が、冷却された反応混合物 に加えられ、その後のｐＨは１．１２であった。反応溶液の重亜硫酸塩処理の後 、３７％ＨＣＩ溶液がそれに加えられ、ｐＨ０，５２となった。回収生成物の乾 燥重量は１１４．５ｇであった。この生成物の高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）による分析は、生成物が９７．４１％の２．４．６−ドリヨードー５− アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸、０．２１４％のショート分子種、及び １．７５％のモノヨード分子種を含む、ということを示した。

表−一１ ３５１．５　９２．５　　　　０　　　Ｚｏｏ　　　　７．５　　１．４９９： ０５　３４０　　８９．４７　２７０　　９６．４３　　６．９６　１．４７９ ：１０　３２５　　８５．５３　２６１．４　９２．８９　　７．３６　１．４ １９：２０　３０４　　８０　　　２４６　　８７．４１　　７．４１　１．３ ７９：２０　沈殿開始 ９：２５２８７　　７５．５　　２３６　　８３．８６　　８．３３　１．４２ ９：３５　２６４　　６９．４７　２１８　　７７．４６　　７．９９　１．４ ６９：４０　２４７　　６５　　　２０８　　７３．９１　　８．９１　　Ｌ５ ２９：５０　２２３　　５８．６８　１８９　　６７．１６　　　Ｂ、４８　１ ．４９１０：００　２００　　５２．６３　１６９　　６０．０５　　７．４２ 　１．４２１０：１０　１７０　　４４．７４　１５０　　５３．３０　　８． ５０　１．５３１０：２５　１３３　　３５　　　１２２　　４３．３５　　８ ．３５　１．５８１０：３５　１０７　　２８．１６　１０３　　３６．６０　 　８．４４　１．５８１０：５０　　６７　　１７．６３　　７５　　２６．６ ５　　９゜０２　　］、、６８６７　　１７．６３　　７０　２４．８７　　７ ．２４　１．５４１１：００　　４４　　１１．５８　　５５　　１９．５４　 　７．９６　１．６４１１：１５　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　 　　　　　１．６０１１：２０　　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　 　　　　１．１４１１：４０　　温度９２℃ 匠ユ ２，４．６−）リョードー５−アミノーＮ−メチルイソフタルアミド酸は、一般 的に、例２に述べられた手順に従って製造された。しかしながら、この例では、 反応容器への最初の水の投入は１１００ｍｌで、その水は５投入溶液の添加の開 始の前に、８５℃に加熱された。それから、ＲＨＡ投入溶液（全量の７．５％、 ２８．５ｍ１）が、投入され、３７％ＨＣｊが加えられ、ｐＨ１，４８となった 。次に、−塩化ヨウ素溶液の一部（全量の７．５％；２０ｍ１）が加えらえ、投 入終了混合物は、８５℃で、１Ｏ−ｉ５分間撹拌され、その後、結晶化が開始さ れた。ＲＨＡ及びＩＣ１投入溶液の同時添加は、それから、表３に記されている スケジュールに従って行なわれた。投入溶液の同時添加が達成された後で、投入 終了混合物は、９２℃に加熱され、その温度に３時間維持された。反応溶液は、 それから、７５℃に冷却され、重亜硫酸ナトリウム（０，８９ｇ）が加えられた 。

重亜硫酸塩処理の後、溶液は３５−４０℃に冷却され、ｐＨは、３７％ＨＣｊ（ ３５ｍｌ）の添加により、０．４９に調整されたｓ　ｐＨは、それから、約０． ６への上昇が観察され、３７％ＨＣＩの別の部分（１５ｍｌ）がｐＨを０．５に 下げるために加えられた。結晶沈殿生成物は、？濾過により回収され、その沈殿 は水（２００ｍｌ）で洗われ、９５℃で、週末を通して乾燥された。

この生成物の乾燥重量は１１３．８４ｇであった。二の生成物のＨＰＬＣによる 分析は、それが重量で９７．７６％の２．４．６−）リョードー５−アミノーＮ −メチルイソフクルアミド酸、１．１３％のモノヨード分子種、０．２７％のシ ョート分子種を含むことを示した。

艮−一旦 ３５１．５　　　９２．５　　　２８１．４３　１００　　　　７．５　　　１ ．４８７．５　　　３７％１（Ｃ１ ９：１３　３５１．５　　　９２．５　　　２６１．４３　９２．８９　　．３ ９　　　．９７９＝２ｏ沈殿開始 ９　：　２５　　ＲＨＡ／ＩＣ１添加開始（ＲＨＡの３．５−４％過剰を維持） ９：３６３２２　　８４．７４２５０　　８８．８３　４．０９１．１１９：４ ３３１０　　８１．５８２３９　　８４．９２　３．３４１゜０９９：４９２９ ０　　７６．３２２２６　　８０．３０　３．９８１．］、３９：５７２６５　 　６９．７４２０８　　７３．９１　４．１７１．１６１０：１１２３０　　６ ０．５３１８１　　６４．３１　３．７８１．１９１０：１９２０３　　５３． ４２１６２　　５１．５６　４．ｉ４１．２０１０：２７１８５　　４８．６８ １４６　　５１．８７　３．１９１．２０１０：３８１５４　　４０．５３１２ ０　　４２．６４　２．１１１．１９１０：４４１３０　　３４．２１　１０４ 　　３６．９５　２．７４１．１６１１：００１１０　　２８．９５　８０　　 ２８．４３　　　１１２９４．７３２４．９３　８０　　２８．４７　３．５２ １．２０１１：１２　８３　　２１．８４　６９　　２４．．５２　２．６８１ ．２３１１：２０　５３　　１３．９５　５３　　１８．８３　４．８８１．３ ６ｉ１：３５　３０　　７．８９　４，０　　１４．２１　６．３０１．４５１ １：４５　　０　　　　　１５　　　　　５．３２１．４５０　　　　　　　　 １．１２ 例４ 蒸留水（１３４８ｍｌ）が、２βの４つ口丸底フラスコに投入された。それは、 温度計、ｐＨセンサー、水面下に達するＲＨＡ導入管、水面に達しない塩化ヨウ 素導入管、撹拌機、及びマントルヒーターを備え付けである。自動温度制御装置 が、フラスコの内容物の温度を制御するために与えられた。各反応物溶液の導入 管は、投入溶液源から、添加速度を制御するために用いられたＭ　ａ　ｓ　ｔ　 ｅ　ｒ　ｆ　１　ｅ　ｘ計量ポンプを通して供給を受けた。

投入された水は８０−８２℃の温度に加熱された。その後、２時間にわたって、 ０．３９４ｇ／ｍｌの塩化ヨウ素投入溶液（２９７，０９ｍ１　；　１１７．０ ５ｇｍ５；０．７２１０モル）及び０．２１３ｇｍ５／ｍ１ＲＨＡ投入溶液（２ １１，１７ｍ１　；４５ｍｇ；０．２３１８モル）が反応フラスコに加久らλた 。塩化ヨウ素溶液の反応媒質への導入は、ｐＨが望ましくない反応を防ぐために 十分低いことを確実にするために、ＲＨＡ投入溶液の添加の直前に開始された。

しかしながら、塩化ヨウ素溶液の導入を開始した後、直ちに、ＲＨＡ投入溶液の 添加が開始され、二つの投入溶液の添加は、続く２時間の添加期間を通して、Ｒ ＨＡが塩化ヨウ素より適度に過剰である様なそれぞれの速度で続けられた。特に 、それぞれの添加速度は、添加サイクルのどの時点においても、媒質に加えられ たＲＨＡの累積量（基質の最終的全投入量に対する割合）が、媒質に加えられた 塩化ヨウ素源の累積量（塩化ヨウ素源の最終的全投入量に対する割合）より多い が、その様な割合の算術的差異が０−７％の範囲に維持される様に、制御された 。

約１０％のＲＨＡが反応フラスコに投入されたときに、ヨウ素化生成化合物の沈 殿が始まった。ＲＨＡ及び塩化ヨウ素投入溶液の添加の終了時に、反応媒質のｐ Ｈは０．７−０．８の範囲であった。投入溶液の添加が完了したとき、反応集合 体は９５℃に加熱され、その温度に３時間維持された。この温浸の期間の間、熱 は除かれ、撹拌機は、反応の完全さを調べるための反応母液試料を採取するため に、定期的に停止された。少量の重亜硫酸ナトリウムが、各反応試料に、高圧液 体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析の直前に加えられた。

３時間の反応期間の終に、反応集合体は７０℃に冷却され、反応母液が澱粉紙に 陰性になるまで、重亜硫酸ナトリウム処理された。反応集合体は、それから、４ ０℃に冷却され、清紙上の沈殿は、蒸留水（２２５ｍ　］、　）で洗われた。？ 濾過て回収された固体は、真空乾燥機中で、−晩、９５−１００℃で乾燥された 。明るいクリーム色の９７．６−９７．８％の純度の結晶が、１２８．６６ｇｍ の収量で得られた。この様にして、収量のパーセンテージは、伝統的な方法を、 ４．２８％だけ超えた。ＨＰＬＣ分析は、完全な反応が得られ、特に、ジー及び モノ−ヨード分子種が極わずかであることを示した。

ＨＰＬＣは、生成物を希釈せずに、また、単離された生成物を２　ｍ　ｇ　／　 ｍ　ｌのレベルで行なわれた。ＨＰＬＣの条件は次のとうりであった　５ミクロ ンの半径の圧縮カラムＣｃｏｍｐｒｅｓｓ３ｏｎ　　ｃｏｌｕｍｎ）、溶媒Ａか ら溶媒Ｂへ毎分５％で移行する勾配プログラムＢ、稼動時間２５分、流量は４． ５と３．０にセット。

五二 例４で述べられたのと類似の手順で、一連のヨウ素化剰、及び反応後処理の重亜 硫酸ナトリウムの量の様々な組み合わせで行なわれた。この一連の実施の結果は 表４に記されている。

これらの結果は、この発明の方法の同時添加の方法に従えば、高い収量が、最少 の塩化ヨウ素の過剰で、達成されるということを示した。３．６８％のＩ　Ｃ， １過剰の同時添加条件下での操作が、積率操作条件下での同じ過剰での操作と比 べて、ヨウ素化生成物の重量での収量で０．９−１．２％の増加をもたらしたの で、同時添加におけるＩＣＩ過剰は、ＩＣＩの高度の過剰での標準的方法と比べ て、生成物の重量収量で０．６−０．９％の絶対的増加を達成しつつ、例えば、 １％に減じることが出来るように見える。

上に要約された結果から、ＩＣＩに依存する収量は、ＩＣＩの約１％の正味の最 終的過剰、８０−９２℃の温浸温度、及び５〜８時間の温浸期間において、最適 化されるようである。

九亙 ２，４．６−）リョードー５−アミノーＮ−メチルイソフタルアミド酸は、一般 的に、例１で述べられた手順に従って製造される。反応容器への、最初の投入は 、水（１３２０ｍｌ）と３７％塩酸（２，５ｍ１）を含む。

ＲＨＡ投入溶液の濃度は、例１に類似するが、ＲＨＡ投入溶液の全体積はｌ１１ ．６ｍｌであった。ＩＣ１投入溶液は０．３５２ｇ／ｍｌの濃度と１６６．２ｍ ｌの全体積を有した。投入溶液の同時添加及び反応容器の内容物のｐＨの、添加 の過程でのスケジュールは、表５に記されている。同時添加が完了した後で、反 応容器内の混合物は、９５℃で、２時間または１．５時間加熱されたが、その後 でｐＨは０．９２であった。３７％の塩酸の添加（２０ｍｌ）によって、ｐＨは ０．６２に調整された。反応混合物は７０℃に冷却され、重亜硫酸ナトリウム（ ０，４ｇ）が加えられた。結晶化によって得られる生成物は、非常に明るいクリ ーム色の結晶から成っており、それは既に濾過によって回収された。収量は６５ ゜２９ｇであった。

２．４．６−ドリヨードー５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸のアンモ ニウム塩（ＮＨ，、ＴＩＡ）は、ヨウ素化生成物の一部（２５ｇ）を水（２００ ｍｌ）に解かし、３５’　Ｂｅ’水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを４．５− ６．０にし、残りの溶液を６０−７０℃に加熱し、その溶液に塩化アンモニウム （２５ｇ）を加え、その溶液を４５℃に冷却してＮＨ，、ＴＩＡを結晶化させ、 その結晶を濾過により母液から分離し、そしてフィルター上の沈殿を塩化アンモ ニウム溶液（０，２ｇ／ｍｌ）で洗うことにより製造された。

上述の見地から、この発明のいくつかの目的は達成され、他の有益な結果が得ら れそうである。

この発明の範囲から外れないで上述の方法の様々な変形が成され得るので、上の 記述に含まれるすべてのことが、説明の意味で、制限の意味ではなく、解釈され ることが意図される。

六−一旦 ２倍に希釈された同時添加の例 ８：５０　１０３　９２．５　１６６．２　１００　　７．５　１．５０９：０ ０　９７　８６．９　１５５　９３．３　　６．３　１．４５９：１０　９０　 ８０．７　１４３　８６．０　　５．４　　］、、９６９：１４　沈殿開始 ９：２０　　８４　　７５．３　　１３０　　７８．２　　　２．９５　１．４ ６９：３０　　７４　　６６．３　　１２２　　７３．４　　　７．１　　１． ４６９：４０　　６９　　６１．８　　１１２　　６７．３８　　５．６　　１ ．３４９：５０　　６２　　５５．６　　１００　　６０．１７　　４．６　　 １．４０１０：００　　５６　　５０．２　　　９２　　５５．３６　　５．２ 　　１．３９１０：ｉｏ　　　５０　　４４．８　　　８２　　４９．３４　　 ４．５　　１．３９１０：２０　　４４　　３９．４　　　７０　　４２．１８ 　　２，７５　１．３０１０：２６　　３８．７　３４．７　　　７０　　４２ ．１２　　７．４５　１．３０１０：３５　　３３　　２９．６　　　６３　　 ３７．９　　　８．３５　１．３２１０：４５　　２６．５　２３．８　　　５ ４　　３２．５　　　８゜７４　１．４１１０：５４　　１８　　１６．１２　 　３８　　２２．８６　　６゜７４　１．３０１１　：　４０　　　Ｎ）１．０ Ｈ添加を停止（］：１に希釈された２９．８％Ｎｌ（４０Ｈ３８ｍｊを全期間に わたって添加） １１：４０　９５℃に加熱 １２：００　　　温度９５℃−２：３０国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　８９０１２９７ Ｓ＾　３０２４７ □

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステル から成るグルーブのいずれかの基質とハロゲン化ヨウ素との水溶性反応媒質での 反応を含む、２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルア ミド酸、その塩、及びそのエステルから成るグルーブのいずれかの化合物の製造 の改良された方法で、上記の基質と上記のハロゲン化ヨウ素を、上記の反応媒質 に、事実上、添加サイクルのどの時点においても、上記の基質が化学量論的に上 記のハロゲン化ヨウ素よりも過剰であるが、上記の時点までに上記の媒質に加え られた上記の基質の累積量（それは上記の基質の最終的全投入量に対する割合と して表わされる）と上記の時点までに上記の媒質に加えられたハロゲン化ヨウ素 の上記の源の累積量（それは上記のハロゲン化ヨウ素の源の最終的全投入量に対 する割合として表わされるが）との算術的差異が１０％を超えないようなそれぞ れの速度で、加えることを含む改良された方法。 ２．請求項第１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の算術的差異が約 ２％と約１０％の間に維持される様に改良された方法。 ３．請求項第１項に記載の改良された方法で、そこでは、反応の開始時に反応媒 質のｐＨが約２．５と約３．０の間である様に改良された方法。 ４．請求項第１項に記載の改良された方法で、そこでは、反応媒質のｐＨが、反 応過程の間、約３以下に維持されるように改良された方法。 ５．請求項第４項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のハロゲン化ヨウ 素の源の添加が上記の基質の上記の媒質ヘの添加の直前に開始され、そのため、 上記の基質が上記の反応媒質中で、約３以上のｐＨにはさらされない様に改良さ れた方法。 ６．請求項第１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のヨウ素化生成化 合物の濃度が反応集合体中で、ヨウ素化反応の終了時に、約０．０８モル／ｌを 超えず、上記の反応集合体が、上記の反応媒質を含む液相と上記の媒質から反応 の過程を通して沈殿するいかなる固体との組み合わせをも含むような、改良され た方法。 ７．請求項第６項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のヨウ素化生成化 合物の濃度が反応集合体中で、ヨウ素化反応サイクルのどの時点においても、約 ０．０８モル／ｌを超えないように改良された方法。 ８．請求項第７項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の媒質に加えられ る、上記の基質と上記のヨウ素化生成化合物の総量が、反応集合体中で、上記の 反応サイクルのどの時点においても、約０．０８モル／ｌを超えない様に改良さ れた方法。 ９．請求項第６項に記載の改良された方法で、そこでは、反応がアルカリバッフ ァー成分の存在下で行なわれ、そのアルカリバッファー成分の割合が、上記の反 応媒質のｐＨを反応過程の間、約０から約３の間に維持するのに十分である様に 改良された方法。 １０．請求項第９項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー成 分が、アルカリ金属酢酸塩、水酸化アンモニウム、アルカリ金属燐酸塩、及びア ルカリ金属クエン酸塩からなるグルーブから選択される様に改良された方法。 １１．請求項第１０項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー 成分がアルカリ金属酢酸塩である様に改良された方法。 １２．請求項第１１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属酢酸塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を上記の反応媒質に加えて、その 場で作られる様に改良された方法。 １３．請求項第１２項に記載の改良された方法で、そこでは、アルカリ金属の水 酸化物が、上記のアルカリ金属の水酸化物を重量で約２５％と７０％の間に含む 水溶液の形態で加えられるような改良された方法。 １４．請求項第１１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質の水溶 液を含む基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲ ン化ヨウ素投入溶液が同時に加えられ、反応容器中で混合され、上記のアルカリ 金属酢酸塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を上記の基質投入溶液に、ハロ ゲン化ヨウ素投入溶液と混合する前に、導入することによって供給されるように 改良された方法。 １５．請求項第１４項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属水酸化物が、上記のアルカリ金属水酸化物を重量で約２５％と約７０％の間に 含む水溶液の形態で導入されるような改良された方法。 １６．請求項第１０項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー が水酸化アンモニウムを含むように改良された方法。 １７．請求項第１６項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質の水溶 液を含む基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲ ン化ヨウ素投入溶液が、同時に加えられ、反応容器内で混合され、水酸化アンモ ニウムが、上記のハロゲン化ヨウ素投入溶液と混合される前に、上記の基質投入 溶液に混合されるように改良された方法。 １８．請求項第９項に記載の改良された方法で、そこでは、反応過程を通して、 上記の反応媒質に加えられた、上記の基質の全投入量と上記のハロゲン化ヨウ素 の全投入量が実質的に化学量論的に等しいように改良された方法。 １９．請求項第９項に記載の改良された方法で、そこでは、反応媒質のｐＨが、 反応期間の初めに、約２．５と３．０の間である様に改良された方法。 ２０．請求項第９項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のヨウ素化生成 化合物の濃度が、ヨウ素化反応の終に、反応集合体中で約０．０８モル／ｌを超 えず、上記の反応集合体が、上記の反応媒質を含む液相と上記の媒質から反応過 程を通して沈殿するどの固体との組み合わせをも含む様に改良された方法。 ２１．２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸 、その塩、及びそのエステルから成るグルーブのいずれかの化合物の製造の方法 において、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエ ステルから成るグルーブのいずれかの基質と、ハロゲン化ヨウ素との水溶性反応 媒質中での反応を含む、改良された方法で、それは、反応過程の間、上記の反応 媒質のｐＨを約０と３の間に維持するのに十分出あるような割合の上記のアルカ リバッファー成分の存在下での反応の実行を含むように改良された方法。 ２２．請求項第２１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー 成分が、アルカリ金属酢酸塩、水酸化アンモニウム、アルカリ金属燐酸塩、及び アルカリ金属クエン酸塩からなるグルーブから選ばれる様に改良された方法。 ２３．請求項第２２項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー 成分が、アルカリ金属酢酸塩を含む様に改良された方法。 ２４．請求項第２３項に記載の改良された方法で、そこでは、アルカリ金属酢酸 塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を上記の反応媒質に加えることにより、 その場で、作られるように改良された方法。 ２５．請求項第２４項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属の水酸化物が、上記のアルカリ金属の水酸化物を重量で約２５％と７０％の間 だけ含む水溶液の形態で加えられる様に改良された方法。 ２６．請求項第２３項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質の水溶 液を含む基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲ ン化ヨウ素投入溶液とが、同時に反応容器に加えられ、混合され、上記のアルカ リ金属酢酸塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を上記の基質投入溶液に、そ れを上記のハロゲン化ヨウ素投入溶液と混合する前に、導入することによって作 られるように改良された方法。 ２７．請求項第２６項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属の水酸化物が、上記のアルカリ金属の水酸化物を重量で約２５％と７０％の間 だけ含む水溶液の形態で導入されるように改良された方法。 ２８．請求項第２１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質と上記 のハロゲン化ヨウ素の源が、上記の反応媒質に、実質的に化学量論的に等しく加 えられ、反応が、実質的に化学量論的に等しい量の基質とハロゲン化ヨウ素とで 、反応媒質中で行なわれるように改良された方法。 ２９．請求項第２８項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のバッファー 成分が、アルカリ金属酢酸塩、水酸化アンモニウム、アルカリ金属燐酸塩、及び アルカリ金属クエン酸塩からなるグルーブから選ばれるように改良された方法。 ３０．請求項第２９項に記載の改良された方法で、そこでは、上記バッファー成 分がアルカリ金属酢酸塩を含むように改良された方法。 ３１．請求項第３０項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属酢酸塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を上記の反応媒質に加えることに より、その場で、作られるように改良された方法。 ３２．請求項第３０項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質の水溶 液を含む基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲ ン化ヨウ素投入溶液が、同時に反応容器に加えられ、混合され、上記のアルカリ 金属酢酸塩が、アルカリ金属の水酸化物と氷酢酸を、上記のハロゲン化ヨウ素投 入溶液と混合する前に、導入することによって供給されるように改良された方法 。 ３３．請求項第３２項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のアルカリ金 属の水酸化物が、上記のアルカリ金属の水酸化物を重量で約２５％と７０％の間 だけ含む水溶液の形態で導入されるように改良された方法。 ３４．請求項第２１項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質の水溶 液を含む基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲ ン化ヨウ素投入溶液が、同時に反応容器に加えられ、混合され、それから、その 混合物が、約９０℃と１００℃の間の温度に維持されて、基質のトリヨード化が 達成されるように改良された方法。 ３５．請求項第３４項に記載の改良された方法で、そこでは、反応容器ヘの、最 初の水の投入が撹拌されながら行なわれ、上記の水の投入が導入された後で、上 記の基質投入溶液と上記のハロゲン化ヨウ素投入溶液が、反応容器に同時に加え らえ、反応容器の内容物が、実質的に均一な混合物を与えるために撹拌機で撹拌 され、その後、その混合物が、加熱されて基質のトリヨード化が達成されるよう に改良された方法。 ３６．請求項第３４項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質投入溶 液が、約０．１と０．３モル／ｌの基質を含むように改良された方法。 ３７．請求項第３６項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のハロゲン化 ヨウ素投入溶液が、１ｌ当たり約０．２と０．５当量の間だけ上記のハロゲン化 ヨウ素の源を含むように改良された方法。 ３８．２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸 、その塩、及びそのエステルから成るグルーブのいずれかのヨウ素化生成化合物 の製造の方法において、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩 、及びそのエステルから成るグルーブのいずれかの基質と、ハロゲン化ヨウ素と の水溶性反応媒質中での反応を含む改良された方法で、それは、上記のヨウ素化 生成化合物の濃度が、ヨウ素化反応の終に、反応集合体中で、０．０８モル／ｌ を超えず、上記の反応集合体が、上記の媒質を含む液相と、反応過程の間に沈殿 するどの固体との組み合わせをも含むように改良された方法。 ３９．請求項第３８項に記載の改良された方法で、そこでは、上記のヨウ素化生 成化合物の濃度が、反応集合体中で、ヨウ素化反応サイクルのどの時点において も、約０．０８モル／ｌを超えないように改良された方法。 ４０．請求項第３９項に記載の改良された方法で、そこでは、上記の基質と上記 のヨウ素化生成化合物の、上記の媒質中での総量が、反応集合体中で、上記の反 応サイクルのどの時点においても、約０．０８モル／ｌを超えないように改良さ れた方法。 ４１．２，４，６−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸 、その塩、及びそのエステルからなるグルーブのいずれかのヨウ素化化合物の製 造の方法で、その方法は、反応容器ヘの、水溶性基質溶液及び水溶性ハロゲン化 ヨウ素投入溶液の添加（上記の基質溶液は５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタル アミド酸、その塩、及びそのエステルからなるグルーブのいずれかの基質を含み 、また上記のハロゲン化ヨウ素投入溶液はハロゲン化ヨウ素の源を含む）及び上 記の基質の、上記のハロゲン化ヨウ素の源との、上記の容器中の水溶性媒質中で の、上記のヨウ素化化合物を作るための反応を含むが、上記の基質溶液及び上記 のハロゲン化ヨウ素投入溶液の上記の容器ヘの、それぞれの添加の速度は、実質 的に添加サイクルのどの時点においても、上記の基質が上記のハロゲン化ヨウ素 より過剰に存在するが、上記の基質に加えられた上記の基質の累積量（それは上 記の基質の最終的全投入量に対する割合で表わされる）と上記の時点までに上記 の媒質に加えられた上記のハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それは上記のハロゲ ン化ヨウ素の源の最終的全投入量に対する割合で表わされる）との間の算術的差 異が７．５％を超えないような速度であり、その反応が、アルカリバッファー成 分の存在下で行なわれ、そのアルカリバッファー成分の割合が、上記の反応媒質 のｐＨが反応過程を通して約０と３の間に維持され、反応の初めに２．５と３． ０の間に維持されるのに十分な割合であり、そして上記のヨウ素化生成化合物の 濃度が、ヨウ素化反応の終に、反応集合体中で約０．０８モル／ｌを超えず、上 記の反応集合体が、上記の反応媒質を含む液相と反応過程を通して上記の媒質か ら沈殿するいかなる固体との組み合わせをも含むような方法。