JP2640381B2 - ２，４，６―トリヨード―５―アミノ―ｎ―アルキルイソフタルアミド酸の製造の方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は、2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−
アルキル−イソフタルアミド酸の合成に、特に収率を増
大するための改良された方法とヨウ素化生成物の質を改
良することに関係する。

2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソ
フタルアミド酸、またはその塩、またはそのエステル
は、Ｘ線のコントラスト媒質の製造の有用な中間体であ
る。例えば、Hoey氏の特許３、145、197で述べられたよ
うに、５−アセトアミド−Ｎ−アルキル−2,4,6−トリ
ヨードイソフタルアミド酸化合物は、2,4,6−トリヨー
ド−５−アミノ−Ｎ−イソフタルアミド酸の、低級ハロ
ゲン化アシルまたは低級アルカン酸などのアシル化剤で
の、硫酸または過塩素酸などの触媒の存在下での処理に
より生成される。Hoey氏の特許に述べられた方法に従っ
て、５−ニトロイソフタル酸は、先ず、そのジアルキル
エステルに変換され、エステル基の一つが、それから、
水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの一価の強塩基を
含む適当な溶媒中で注意深く処理されて、選択的に加水
分解された。このモノエステルは、第一級の低級アルキ
ルアミンと反応して５−ニトロ−Ｎ−アルキルイソフタ
ルアミド酸を生成し、後者の中間体は、触媒的に水素化
されて、普通は“還元された半アミド”または“RHA"と
呼ばれる５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸
を生成する。

RHAは、ハロゲン化ヨウ素の源（なるべくなら、二塩
化ヨウ素カリウム（KICl₂）などの一塩化ヨウ素の源と
の反応によるのが好ましい）によってトリヨウ素化され
る。Hoey氏の方法に従って、ヨウ素化反応は、適度に過
剰のヨウ素化剤との反応で、典型的に、塩酸溶液中で、
達成される。しかしながら、ヨウ素化剤の全体としての
投入量は過剰であるが、Hoey氏の方法は、先ず、RHAの
全部または一部を水溶性反応媒質に投入し、次に、その
方法の間を通して、ヨウ素化剤を加えることを含む。従
って、反応期間の殆どを通じて、過剰のRHAが反応圏に
ある。Hoey氏により述べられた一つの具体例は、全RHA
は、先ず、塩酸媒質中で溶解され、その後、ヨウ素化剤
が、そこへ加えられる。別の具体例は、RHAは、先ず、
化学量論的に少ない量の二塩化ヨウ素カリウムと水溶性
懸濁液中で反応し、数時間後に、水酸化ナトリウムと二
塩化ヨウ素カリウムの残りが加えられ、反応が達成され
る。

この反応の生成物は、一般に、モノ−及びジ− ヨー
ド分子種を含むことが見出され、そのために、生成物の
収率及び質を下げている。

RHAは、ヨウ素化剤を加える準備のための塩酸媒質中
で典型的に溶解されるので、そして、塩酸及び他のハロ
ゲン化水素酸が、とにかく、この反応の生成物であるの
で、この分野の以前に知られた方法は、少なくとも、反
応の一部を、反応媒質のpHが負と成るのに十分な高い酸
濃度で行なうことを含んでいた。このようなpH条件が反
応の進行を阻害するので、最終的な過剰のハロゲン化ヨ
ウ素源が反応を達成するために必要となる。このハロゲ
ン化ヨウ素源は実用的には反応媒質から回収出来ないの
で、過剰分は、事実上失われ、製造コストに不利な影響
を生じる。そのうえ、過剰のヨウ素化剤を用いても、反
応は常に十分達成されるなけではなく、そのため、生成
物の質は望まれるものよりも劣るであろう。

RHAとヨウ素化剤との間で反応が進むと、ヨウ素化生
成化合物が、反応混合物から結晶固体として沈殿する。
反応期間の最後における酸性化は、トリヨード生成物を
溶液中に沈澱させる。この生成物は、反応集合体から、
過により、または遠心分離によって、回収される。ヨ
ウ素化反応生成物の純度及びその反応から得られる収率
は、この分離の効率に依存している。伝統的な方法で
は、結晶生成物の反応媒質母液からの効果的な分離にお
いていくらかの困難が経験された。このことが、RHAの
ヨウ素化によって作られる2,4,6−トリヨード−５−ア
ミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸からのＸ線コン
トラスト媒質の製造において商業的に達成できる収率を
減じた。

この分野には、改善された収率を与え、より高い純度
の2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソ
フタルアミド酸生成物を作る改良された方法の必要性が
あった。

発明の要約 それゆえに、この発明のいくつかの目的は、2,4,6−
トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミ
ド酸の改良された方法を提供すること、改良された収率
を与える方法を提供すること、質の向上した生成物を与
える方法を提供すること、好ましい動力学と改良された
生産性を与える方法を提供すること、2,4,6−トリヨー
ド−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、及
びそれを中間体として必要とするＸ線コントラスト媒質
の相対的に低い製造コストでの製造を容易にする方法を
提供することである。

それゆえに、手短に言えば、この発明は、2,4,6−ト
リヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド
酸、その塩、及びそのエステルのいずれかのヨウ素化生
成化合物を製造する方法における改良を目指すものであ
る。この方法は、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタル
アミド酸、その塩、及びそのエステルのいずれかの基質
と、ハロゲン化ヨウ素との水溶性反応媒質中での反応を
含む。この改良に従って、この基質とハロゲン化ヨウ素
の源は、それぞれの割合で、反応媒質に加えられるが、
それは、添加サイクルの間のどの時点でも、基質は前記
のハロゲン化ヨウ素よりも化学量論的に過剰に存在する
が、前記の時点までに媒質に加えられた基質の累積量
（それは基質の最終的投入量に対する比率で表わされ
る）と前記の時点までに媒質に加えられたハロゲン化ヨ
ウ素の源の累積量（それはハロゲン化ヨウ素の源の最終
的な全投入量に対する比率で表わされる）との間の算術
的差異が10％を超えないような割合である。

この発明は、更に、前記の方法における改良に向けら
れる。それにより、反応はアルカリバッファー成分の存
在下に行なわれる。アルカリバッファー成分の割合は、
反応の過程を通じて、反応媒質のpHを約０と約２の間に
維持するのに十分である。

この発明は、更に、前記の方法における改良を含む。
それにより、ヨウ素化生成化合物の濃度が、反応集合体
中で、ヨウ素化反応の終了時に、約0.08モル／を超え
ないように、反応媒質中に、十分な割合の水が保持され
る。この反応集合体は、前記の反応媒質を含む液相と、
反応過程の間に沈殿するどの固体との組み合わせをも含
む。

更に特に、この発明は、2,4,6−トリヨード−５−ア
ミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及び
そのエステルのいずれかのヨウ素化化合物の製造の方法
を含む。この方法は、反応容器への、水溶性基質溶液と
水溶性のハロゲン化ヨウ素投入用溶液の添加を含むが、
その基質溶液は、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタル
アミド酸、その塩、及びそのエステルのいずれかの基質
を含み、そして前記のハロゲン化ヨウ素投入溶液はハロ
ゲン化ヨウ素の源を含む。この基質は、ハロゲン化ヨウ
素の源と反応容器内の水溶性媒質中で反応して、ヨウ素
化化合物を生成する。基質溶液とハロゲン化ヨウ素投入
溶液それぞれの添加する割合は、事実上添加サイクルを
通じてどの時点にも、基質がハロゲン化ヨウ素より多く
存在するが、前記の媒質にその時点までに加えられた基
質の累積量（それは基質の最終的全投入量に対する割合
で表わされる）とその媒質にその時点までに加えられた
ハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それはハロゲン化ヨウ
素の最終的全投入量に対する割合で表わされる）との間
の算術的差異が約10％を超えないような割合である。反
応は、アルカリバッファー成分の存在下に行なわれる。
そのアルカリバッファー成分の割合は、反応媒質のpHを
反応過程の間約０と約３の間に保つのに十分である。反
応媒質のpHは、反応の初めには約2.5と約3.0の間であ
る。ヨウ素化生成化合物の濃度は、反応集合体中で、ヨ
ウ素化反応の終了時に、約0.08モル／を超えない。こ
の反応集合体は、反応媒質を含む液相と、反応過程の間
に媒質から沈殿したどの固体との組み合わせをも含む。

他の目的及び特徴は、一部は明らかとされ、一部は下
文で示されるであろう。

好ましい具体例の詳細な説明 この発明に従って、ヨウ素化反応系に含まれる未反応
のRHAを制限することは、基質の2,4,6−トリヨード分子
種への変換を促進し、そのため、最終反応混合物中のモ
ノ−及びジ− ヨード化合物を最少にし、この方法で実
現される収率を増加させることを促進する、ということ
が見出された。更に、このトリヨード分子種への変換に
おける改良は、生成物によるアゾ化合物の形成の有意の
増加を伴わずに達成される。更に、RHAの瞬間的な過剰
を約10％以下に維持することにより、2,4,6−トリヨー
ド−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸への
高率の変換が、ハロゲン化ヨウ素の有意の最終的な過剰
を伴わずに達成される。従って、例えば、基質とハロゲ
ン化ヨウ素を水溶性反応媒質に、RHAの瞬間的過剰が約1
0％を超えないようなそれぞれの割合で、同時に加える
ことにより、この反応は、ハロゲン化ヨウ素をRHAに対
して最終的に累積で約１％だけ多く加えることによって
達成されるであろう。

いくらかのわずかに変えた計算が、RHAの瞬間的過剰
を決めるために用いられるであろう。例えば、RHAの瞬
間的過剰は、事実上添加サイクルのどの時点でも、反応
媒質にその時点までに加えられたRHAの当量の累積数
と、反応媒質にその時点までに加えられたハロゲン化ヨ
ウ素の源の当量の累積数（それは添加サイクルを通して
ハロゲン化ヨウ素の源の最終的全投入量に対する割合で
表わされる）との差異と考えられるであろう。しかしな
がら、RHAとハロゲン化ヨウ素の反応器への最終的全投
入物は、一般に、化学量論的に等しいので、RHAの瞬間
的過剰は、むしろ、与えられた時点までに反応器に運ば
れたRHAの累積量（それは最終的全RHA投入量に対する割
合で表わされる）とその時点までに加えられたハロゲン
化ヨウ素の源の累積量（それは最終的全ハロゲン化ヨウ
素投入量に対する割合で表わされる）との算術的差異に
よって定義されるのが好ましい。

どちらの計算の基礎が用いられても、RHAの瞬間的過
剰は、０と約10％の間に成るであろうが、むしろ、約２
％と約10％の間に成るのが好ましい。この結果は、反応
物の反応媒質への同時の添加（coaddition）と加えられ
た各反応物の割合（または媒質中に存在する正味の過剰
のRHA）の注意深い監視によって達成される。それは、
連続的に、または頻繁に休止時間を入れて行なわれる。
もちろん、この発明の方法の好ましい具体例における場
合のように、RHAとIC1の最終的投入量が本質的に等しい
場合は、２−10％のRHAの過剰は添加期間を通して完全
には維持され得ないということは理解されるであろう。
しかしながら、望ましい過剰は、事実上この全期間にわ
たって、例えば、IC1添加をRHA添加より５〜10分長くす
ることにより、そして最後の５−10分まで２−10％の過
剰を維持することにより、維持されるであろう。

この反応が、反応物の同時添加によって行なわれると
きは、反応媒質に投入される塩酸の量は最少にできる、
そのために、この原料物質の使用を減じる。HClの投入
量の最少化は反応pHを０以上のレベルに制御することに
も貢献し、従って、ヨウ素化反応の動力学を高め、十分
な最終的な過剰のハロゲン化ヨウ素がなくても反応を達
成させるのを助ける。従って、反応が同時添加によって
行なわれるときは、上述したように、系に添加されるHC
lの量は反応系内の初期pHを約３以下にするのに足りる
程度に制限できる。この反応中は、酸は、むしろ、この
反応系に加えられない方が良い。この反応の達成後は、
ヨウ素化生成物を遠心分離によって分離するのを容易に
するために、pHは、むしろ、約0.3〜0.7に調整されるの
が良い。典型的に、少量のHClが、この目的のために添
加される。

５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸（RH
A）、またはそのエステルまたは塩を含む基質のヨウ素
化は、アルカリバッファー成分の反応媒質中の存在によ
って促進されるということが、更に、発見された。ハロ
ゲン化ヨウ素と基質との反応の副生成物として生成され
るハロゲン化水素は、このバッファーにより中和され、
そのため、反応媒質のpHを約０と約２の間に維持する。
この範囲内のpHの制御は、本質的に、阻害効果を排除す
るが、さもなければ、反応中のHClまたは他のハロゲン
化水素の生成によって阻害が引き起こされる。pHが０〜
２の範囲に維持されるときは、この反応動力学の増加
は、トリヨード化反応が、化学量論的に過剰のモノハロ
ゲン化ヨウ素の源を必要としないで十分達成されるのに
十分である。この反応が達成されるので、その生成物
は、事実上、部分的ヨウ素化中間体を含まない。従っ
て、生成物の質は、更に、改良される。更に、この生成
物は、商業的に価値のあるＸ線コントラスト媒質へ、前
記のHoey氏の特許の方法によって、変換されるであろ
う。そして、この優れた品質のヨウ素化されたRHA中間
体は、このコントラスト媒質生成物の高められた質にも
同時に貢献する。

改良された反応の動力学は、ヨウ素化の一サイクルを
短くもし、生産性に当然の利得を伴う。反応速度におい
て増大した利得は、RHAとヨウ素化剤の同時添加に関係
したHClの投入の減少を通して達成される。しかしなが
ら、同時添加は、それだけでは、少なくとも、反応容器
への、最終的全投入反応物に対するヨウ素化剤のわずか
の過剰の必要性を除去しない。pHを、アルカリバッファ
ーで、０−２の範囲に制御することによって、ヨウ素化
剤の過剰は本質的に除去され、反応は、適度に短いサイ
クルで、75−85℃の温度で、達成されるであろう。増大
された生産性と減少されたヨウ素化剤の消費は、トリヨ
ード中間体と最終的なＸ線コントラスト媒質生成物の製
造コストにおいて、重要な節約を提供する。

アルカリバッファー成分は、成るべくならば、酢酸ナ
トリウムのような、アルカリ金属酢酸塩が良い。しかし
ながら、水酸化アンモニウムは、様々な強塩基と弱酸と
の無機塩類と同様に使用され得る。例えば、このアルカ
リバッファー成分は、燐酸のアルカリ金属塩、またはク
エン酸のアルカリ金属塩を含むであろう。プロピオン酸
及び他のアルカン酸のアルカリ金属塩もまた使われるで
あろう。しかし、それらは比較的コストが高いので好ま
しくはない。どんなアルカリバッファーが用いられたに
しても、それは、ヨウ素化反応を通して、反応媒質のpH
を約０と約３の間に維持するのに十分な割合で、反応媒
質に混合される。

水酸化アンモニウムは、反応を達成させるための温浸
期間の減少に大いに効果的であることが見出された。例
えば、基質とハロゲン化ヨウ素の同時添加において、水
酸化アンモニウムで、二つの別個のpHを調節することに
より、この反応は、４時間で、80℃で、達成されるであ
ろう。酢酸ナトリウムの混合は、pHを、反応物の添加の
間、１−2.5の範囲に維持することを可能にし、反応が
３時間で達成されることを許す。98.5％の純度のヨウ素
化生成物がこの反応から得られる。

ヨウ素化剤は、塩化ヨウ素または他のハロゲン化ヨウ
素である。典型的に、ハロゲン化ヨウ素源は、分子状ヨ
ウ素及び他の分子状ハロゲンをハロゲン化アルカリ金属
溶液中に添加することにより、供給される。従って、例
えば、分子状のヨウ素及び塩素ガスは、塩化ナトリウム
または塩化カリウム溶液に加えられ、二塩化ヨウ素ナト
リウムまたは二塩化ヨウ素カリウムを生じる。そのそれ
ぞれは、一塩化ヨウ素の源である。この方法でのNaICl₂
またはKICl₂の製造は、この分野の熟練者には良く知ら
れている。

この発明の好ましい方法の実施において、５−アミノ
−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸を含む水溶性の基質
溶液及び水溶性のハロゲン化ヨウ素溶液は、攪拌機付き
の反応容器中の水溶性反応媒質に、同時に加えられた。
この水溶性反応媒質は、単に、二つの反応物溶液の初期
の混合によって確立される。その後、この方法は、その
媒質への継続された同時添加によって進行する。しかし
ながら、むしろ、水または酸性化されたRHA溶液の最初
の投入が、同時添加を始める前に、水溶性媒質を確立す
るために、反応容器に加えられるのが好ましい。もし最
初の投入が蒸留水であると、RHAがpH約３以上にさらさ
れないことを確実にするために、ヨウ素化剤投入溶液の
添加は基質投入溶液の添加の直前に開始される。もし最
初の投入が酸性化されたRHA溶液であると、最初の投入
量は、それが最終的全RHA投入量の約10％以上を含まな
いように制御される。都合よく、この基質溶液は約0.02
モル／と約２モル／の間のRHAを含み、ハロゲン化
ヨウ素溶液は約0.05モル／と約５モル／の間のハロ
ゲン化ヨウ素またはその源を含む。標準的な希釈におい
て、基質投入溶液は、典型的に、0.1−0.3モル／のRH
Aを含み、ハロゲン化ヨウ素投入溶液は0.2−0.5当量／
のハロゲン化ヨウ素源を含むであろう。

水またはRHA溶液の最初の投入が反応容器に加えられ
た場合、この最初の投入物は、同時添加を始める前に、
むしろ、例えば、50−80℃の範囲に温度を上げるために
加熱されるのが好ましい。その後、基質溶液とハロゲン
化ヨウ素溶液の反応容器への同時の導入が実施され、約
一時間で達成される。その間、その容器の内容物は、均
一な投入混合物を作るために掻き回される。攪拌は続け
られ、この混合物は、反応を達成するために、典型的
に、75−100℃の範囲に温度を維持される。

アルカリバッファー成分は、反応媒質に、反応物溶液
の導入の前かまたは同時に投入されるであろう。しかし
ながら、むしろ、このバッファー成分は、ハロゲン化ヨ
ウ素溶液と混合される前に、基質投入溶液と混合される
のが好ましい。

アルカリバッファー成分がアルカリ金属酢酸塩の場合
は、それは、むしろ、氷酢酸とアルカリ金属の水酸化物
の水溶液を、反応媒質に、または基質投入溶液に、同時
に添加することにより、その場で、製造されるのが好ま
しい。成るべくならば、アルカリ金属水酸化物溶液は、
重量で約25％と約70％の間の濃度を持つのが好ましく、
もっとも好ましくは、重量で約50％のアルカリ金属水酸
化物である。アルカリ金属酢酸塩のこの方法での、その
場での製造は、アルカリ金属の水酸化物溶液と氷酢酸の
両者は容易に入手でき、扱いやすい液体物質であり、そ
れによって、固体のアルカリ金属酢酸塩を他の液体の方
法の物質と混合する必要性を回避できるので、プラント
操作を容易にする。

ヨウ素化反応が進むと、生成物の2,4,6−トリヨード
−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸が、水
溶性反応混合物から沈殿する。反応の進行は、試料の分
析によって追跡されるが、好ましくは、高圧液体クロマ
トグラフィーによるのが良い。反応の終には、アルカリ
金属の重亜硫酸塩または他のハロゲン捕捉剤が、系内に
残っている遊離のハロゲン化ヨウ素を消滅させるため
に、加えられる。その後、反応混合物は、冷却され、塩
酸の添加により約pH0.5に調整される。塩酸の添加は、
残りの生成物の、液相からの沈殿をもたらす。その後、
反応混合物は、生成物の回収のために、過または遠心
分離される。そのフィルターまたは遠心による沈殿は、
水で洗われ、乾燥される。

ヨウ素化生成化合物の結晶の酸性の反応媒質からの分
離は、もし反応が相対的に希薄な系で行なわれれば、有
意に改良される、ということが見出された。伝統的な方
法によれば、反応媒質へのRHAの添加の総量は、典型的
に、最終反応集合体のリットルあたり0.05〜0.15モルの
濃度に等しかった。一方、加えられたIC1の量は、約0.1
5−0.75モル／の濃度に等しかった。その結果、2,4,6
−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルア
ミド酸が、懸濁液の反応集合体のリットルあたり0.05〜
0.15モルの濃度で生産された。この発明により、もしヨ
ウ素化生成化合物が約0.02モル／と約0.04モル／の
間の濃度で生産されれば、分離が事実上容易になり、生
成した結晶生成物の純度が増大される、ということが発
見された。この結果は、相対的に希薄な反応物溶液、例
えば、約0.02〜0.08、好ましくは、約0.02〜0.04モル／
の濃度の基質溶液、及び0.05〜0.1モル／の濃度の
ハロゲン化ヨウ素源を持つハロゲン化剤溶液の使用を通
して、または、反応物質溶液の添加を始める前に実質的
な最初の水の投入を反応容器に加えることによって成し
遂げられるであろう。どちらの場合も、基質とヨウ素化
生成物の総量は、むしろ、反応混合物中で、このサイク
ル中のどの時点においても、0.08モル／を超えないこ
とが好ましい。下記の例は、この発明を説明する。

例１ RHA投入溶液は、氷酢酸（29ml）と35゜Be′水酸化ナ
トリウム溶液（50ml）を、５−アミノ−Ｎ−メチルイソ
フタルアミド酸の0.1536gpl溶液（260ml;0.617モルRH
A）に加えることにより製造された。RHA添加溶液のpHは
6.5であり、全体積は380mlであった。

水（1193ml）が攪拌されるタンク反応容器に投入さ
れ、その中で、74℃の温度に加熱された。その後、RHA
投入溶液の約7.5％（すなわち、約28.5ml）が反応容器
に加えられ、容器内のpHを1.55に調整するのに十分な量
の塩酸が加えられた。HClの添加の後、RHA投入溶液の残
りと一塩化ヨウ素投入溶液（NaCl溶液中の0.356gpl IC
l;285ml;0.625モルICl）が、同時に、反応容器に、約２
時間かけて加えられた。投入溶液の同時添加と反応容器
の内容物の添加の過程を通してのpHのスケジュールは、
表１に示されている。投入溶液の添加が達成された後
で、投入終了混合物は、３時間攪拌しながら加熱され、
その後のpHは0.97であった。反応混合物は65℃に冷却さ
れ、重亜硫酸ナトリウム（1.6g）がそれに加えられた。
重亜硫酸塩処理された反応混合物は、40℃に冷却され、
pHは37％HClで0.5に調整された。沈殿した生成物、2,4,
6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−メチル−イソフタル
アミド酸は過によって回収された。沈殿は水（200m
l）で洗われ、乾燥機中で、95℃で、３日間乾燥され
た。収量は114.29gであった。

例２ 2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−メチルイソフ
タルアミド酸は、一般的に、例１で述べられた手順で作
られた。この例の製造では、0.1536gplRHA投入溶液（26
0ml;0.617モルRHA）と0.356gpl一塩化ヨウ素化投入溶液
（281.43ml;0.167モルICl）が用いられた。投入溶液の
同時添加のスケジュールは表２に示されている。投入溶
液の添加の後で、投入終了混合物は、90℃で３時間加熱
され、それから、75℃に冷却された。重亜硫酸ナトリウ
ム（1.25g）が、冷却された反応混合物に加えられ、そ
の後のpHは1.12であった。反応溶液の重亜硫酸塩処理の
後、37％HCl溶液がそれに加えられ、pH0.52となった。
回収生成物の乾燥重量は114.5gであった。この生成物の
高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）による分析は、生
成物が97.41％の2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−
メチルイソフタルアミド酸、0.214％のジヨード分子
種、及び1.75％のモノヨード分子種を含む、ということ
を示した。

例３ 2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−メチルイソフ
タルアミド酸は、一般的に、例２に述べられた手順に従
って製造された。しかしながら、この例では、反応容器
への最初の水の投入は1100mlで、その水は、投入溶液の
添加の開始の前に、85℃に加熱された。それから、RHA
投入溶液（全量の7.5％;28.5ml）が、投入され、37％HC
lが加えられ、pH1.48となった。次に、一塩化ヨウ素溶
液の一部（全量の7.5％;20ml）が加えらえ、投入終了混
合物は、85℃で、10−15分間攪拌され、その後、結晶化
が開始された。RHA及びICl投入溶液の同時添加は、それ
から、表３に記されているスケジュールに従って行なわ
れた。投入溶液の同時添加が達成された後で、投入終了
混合物は、92℃に加熱され、その温度に３時間維持され
た。反応溶液は、それから、75℃に冷却され、重亜硫酸
ナトリウム（0.89g）が加えられた。重亜硫酸塩処理の
後、溶液は35−40℃に冷却され、pHは、37％HCl（35m
l）の添加により、0.49に調整された。pHは、それか
ら、約0.6への上昇が観察され、37％HClの別の部分（15
ml）がpHを0.5に下げるために加えられた。結晶沈殿生
成物は、過により回収され、その沈殿は水（200ml）
で洗われ、95℃で、週末を通して乾燥された。この生成
物の乾燥重量は113.84gであった。この生成物のHPLCに
よる分析は、それが重量で97.76％の2,4,6−トリヨード
−５−アミノ−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸、1.13％
のモノヨード分子種、0.27％のジヨード分子種を含むこ
とを示した。

例４ 蒸留水（1348ml）が、２の４つ口丸底フラスコに投
入された。それは、温度計、pHセンサー、水面下に達す
るRHA導入管、水面に達しない塩化ヨウ素導入管、攪拌
機、及びマントルヒーターを備え付けてある。自動温度
制御装置が、フラスコの内容物の温度を制御するために
与えられた。各反応物溶液の導入管は、投入溶液源か
ら、添加速度を制御するために用いられたMasterflex計
量ポンプを通して供給を受けた。

投入された水は80−82℃の温度に加熱された。その
後、２時間にわたって、0.394g/mlの塩化ヨウ素投入溶
液（297.09ml;117.05gms;0.7210モル）及び0.213gms/ml
RHA投入溶液（211.17ml;45mg;0.2318モル）が反応フラ
スコに加えられた。塩化ヨウ素溶液の反応媒質への導入
は、pHが望ましくない反応を防ぐために十分低いことを
確実にするために、RHA投入溶液の添加の直前に開始さ
れた。しかしながら、塩化ヨウ素溶液の導入を開始した
後、直ちに、RHA投入溶液の添加が開始され、二つの投
入溶液の添加は、続く２時間の添加期間を通して、RHA
が塩化ヨウ素より適度に過剰である様なそれぞれの速度
で続けられた。特に、それぞれの添加速度は、添加サイ
クルのどの時点においても、媒質に加えられたRHAの累
積量（基質の最終的全投入量に対する割合）が、媒質に
加えられた塩化ヨウ素源の累積量（塩化ヨウ素源の最終
的全投入量に対する割合）より多いが、その様な割合の
算術的差異が０−７％の範囲に維持される様に、制御さ
れた。

約10％のRHAが反応フラスコに投入されたときに、ヨ
ウ素化生成化合物の沈殿が始まった。RHA及び塩化ヨウ
素投入溶液の添加の終了時に、反応媒質のpHは0.7−0.8
の範囲であった。投入溶液の添加が完了したとき、反応
集合体は95℃に加熱され、その温度に３時間維持され
た。この温浸の期間の間、熱は除かれ、攪拌機は、反応
の完全さを調べるための反応母液試料を採取するため
に、定期的に停止された。少量の重亜硫酸ナトリウム
が、各反応試料に、高圧液体クロマトグラフィー（HPL
C）による分析の直前に加えられた。３時間の反応期間
の終に、反応集合体は70℃に冷却され、反応母液が澱粉
紙に陰性になるまで、重亜硫酸ナトリウム処理された。
反応集合体は、それから、40℃に冷却され、紙上の沈
殿は、蒸留水（225ml）で洗われた。過で回収された
固体は、真空乾燥機中で、一晩、95−100℃で乾燥され
た。明るいクリーム色の97.6−97.8％の純度の結晶が、
128.66gmの収量で得られた。この様にして、収量のパー
センテージは、伝統的な方法を、4.28％だけ超えた。HP
LC分析は、完全な反応が得られ、特に、ジ−及びモノ−
ヨード分子種が極わずかであることを示した。

HPLCは、生成物を希釈せずに、また、単離された生成
物を2mg/mlのレベルで行なわれた。HPLCの条件は次のと
うりであった５ミクロンの半径の圧縮カラム（compress
ion column）、溶媒Ａから溶媒Ｂへ毎分５％で移行す
る勾配プログラムＢ、稼動時間25分、流量は4.5と3.0に
セット。

例５ 例４で述べられたのと類似の手順で、一連のヨウ素化
反応が、温度、反応時間、塩化ヨウ素の正味の最終的過
剰、及び反応後処理の重亜硫酸ナトリウムの量の様々な
組み合わせで行なわれた。この一連の実施の結果は表４
に記されている。

これらの結果は、この発明の方法の同時添加の方法に
従えば、高い収量が、最少の塩化ヨウ素の過剰で、達成
されるということを示した。3.68％のICl過剰の同時添
加条件下での操作が、標準操作条件下での同じ過剰での
操作と比べて、ヨウ素化生成物の重量での収量で0.9−
1.2％の増加をもたらしたので、同時添加におけるICl過
剰は、IClの高度の過剰での標準的方法と比べて、生成
物の重量収量で0.6−0.9％の絶対的増加を達成しつつ、
例えば、１％に減じることが出来るように見える。

上に要約された結果から、IClに依存する収量は、ICl
の約１％の正味の最終的過剰、80−92℃の温浸温度、及
び５〜８時間の温浸期間において、最適化されるようで
ある。

例６ 2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−メチルイソフ
タルアミド酸は、一般的に、例１で述べられた手順に従
って製造される。反応容器への、最初の投入は、水（13
20ml）と37％塩酸（2.5ml）を含む。RHA投入溶液の濃度
は、例１に類似するが、RHA投入溶液の全体積は111.6ml
であった。ICl投入溶液は0.352g/mlの濃度と166.2mlの
全体積を有した。投入溶液の同時添加及び反応容器の内
容物のpHの、添加の過程でのスケジュールは、表５に記
されている。同時添加が完了した後で、反応容器内の混
合物は、95℃で、２時間または1.5時間加熱されたが、
その後でpHは0.92であった。37％の塩酸の添加（20ml）
によって、pHは0.62に調整された。反応混合物は70℃に
冷却され、重亜硫酸ナトリウム（0.4g）が加えられた。
結晶化によって得られる生成物は、非常に明るいクリー
ム色の結晶から成っており、それは既に過によって回
収された。収量は65.29gであった。

2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−メチルイソフ
タルアミド酸のアンモニウム塩（NH₄.TIA）は、ヨウ素
化生成物の一部（25g）を水（200ml）に解かし、35゜B
e′水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを4.5−6.0にし、
残りの溶液を60−70℃に加熱し、その溶液に塩化アンモ
ニウム（25g）を加え、その溶液を45℃に冷却してNH₄.T
IAを結晶化させ、その結晶を過により母液から分離
し、そしてフィルター上の沈殿を塩化アンモニウム溶液
（0.2g/ml）で洗うことにより製造された。

上述の見地から、この発明のいくつかの目的は達成さ
れ、他の有益な結果が得られそうである。

この発明の範囲から外れないで上述の方法の様々な変
形が成され得るので、上の記述に含まれるすべてのこと
が、説明の意味で、制限の意味ではなく、解釈されるこ
とが意図される。

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミ
   ド酸、その塩、及びそのエステルから成るグループのい
   ずれかの基質とハロゲン化ヨウ素との水溶性反応媒質で
   の反応を含む、2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−
   アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステ
   ルから成るグループのいずれかの化合物の製造の改良さ
   れた方法で、上記の基質と上記のハロゲン化ヨウ素の源
   を、上記の反応媒質に、事実上、添加サイクルのどの時
   点においても、上記の基質が化学量論的に上記のハロゲ
   ン化ヨウ素よりも過剰であるが、上記の時点までに上記
   の媒質に加えられた上記の基質の累積量（それは上記の
   基質の最終的全投入量に対する割合として表わされる）
   と上記の時点までに上記の媒質に加えられたハロゲン化
   ヨウ素の源の累積量（それは上記のハロゲン化ヨウ素の
   源の最終的全投入量に対する割合として表わされるが）
   との算術的差異が10％を超えないようなそれぞれの速度
   で、加えることを含む改良された方法。
2. 【請求項２】請求項第１項に記載の改良された方法で、
   そこでは、上記の算術的差異が約２％と約10％の間に維
   持される様に改良された方法。
3. 【請求項３】請求項第１項に記載の改良された方法で、
   そこでは、反応の開始時に反応媒質のpHが約2.5と約3.0
   の間である様に改良された方法。
4. 【請求項４】請求項第１項に記載の改良された方法で、
   そこでは、反応媒質のpHが、反応過程の間、約３以下に
   維持されるように改良された方法。
5. 【請求項５】請求項第１項に記載の改良された方法で、
   そこでは、上記のヨウ素化生成化合物の濃度が反応集合
   体中で、ヨウ素化反応の終了時に、約0.08モル／を超
   えず、上記の反応集合体が、上記の反応媒質を含む液相
   と上記の媒質から反応の過程を通して沈殿するいかなる
   固体との組み合わせをも含むような、改良された方法。
6. 【請求項６】2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−ア
   ルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステル
   から成るグループのいずれかの化合物の製造の方法にお
   いて、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド酸、
   その塩、及びそのエステルから成るグループのいずれか
   の基質と、ハロゲン化ヨウ素との水溶性反応媒質中での
   反応を含む、改良された方法で、それは、反応過程の
   間、上記の反応媒質のpHを約０と３の間に維持するのに
   十分出あるような割合の上記のアルカリバッファー成分
   の存在下での反応の実行を含むように改良された方法。
7. 【請求項７】請求項第６項に記載の改良された方法で、
   そこでは、上記のバッファー成分が、アルカリ金属酢酸
   塩、水酸化アンモニウム、アルカリ金属燐酸塩、及びア
   ルカリ金属クエン酸塩からなるグループから選ばれる様
   に改良された方法。
8. 【請求項８】請求項第６項に記載の改良された方法で、
   そこでは、上記の基質と上記のハロゲン化ヨウ素の源
   が、上記の反応媒質に、実質的に化学量論的に等しく加
   えられ、反応が、実質的に化学量論的に等しい量の基質
   とハロゲン化ヨウ素とで、反応媒質中で行なわれるよう
   に改良された方法。
9. 【請求項９】請求項第６項に記載の改良された方法で、
   そこでは、上記の基質の水溶液を含む基質投入溶液と上
   記のハロゲン化ヨウ素の源を含む水溶液を含むハロゲン
   化ヨウ素投入溶液が、同時に反応容器に加えられ、混合
   され、それから、その混合物が、約90℃と100℃の間の
   温度に維持されて、基質のトリヨード化が達成されるよ
   うに改良された方法。
10. 【請求項１０】2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−
    アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステ
    ルから成るグループのいずれかのヨウ素化生成化合物の
    製造の方法において、５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフ
    タルアミド酸、その塩、及びそのエステルから成るグル
    ープのいずれかの基質と、ハロゲン化ヨウ素との水溶性
    反応媒質中での反応を含む改良された方法で、それは、
    上記のヨウ素化生成化合物の濃度が、ヨウ素化反応の終
    に、反応集合体中で、0.04モル／を超えず、上記の反
    応集合体が、上記の媒質を含む液相と、反応過程の間に
    沈殿するどの固体との組み合わせをも含むように改良さ
    れた方法。
11. 【請求項１１】請求項第10項に記載の改良された方法
    で、そこでは、上記のヨウ素化生成化合物の濃度が、反
    応集合体中で、ヨウ素化反応サイクルのどの時点におい
    ても、約0.08モル／を超えないように改良された方
    法。
12. 【請求項１２】請求項第11項に記載の改良された方法
    で、そこでは、上記の基質と上記のヨウ素化生成化合物
    の、上記の媒質中での総量が、反応集合体中で、上記の
    反応サイクルのどの時点においても、約0.08モル／を
    超えないように改良された方法。
13. 【請求項１３】2,4,6−トリヨード−５−アミノ−Ｎ−
    アルキルイソフタルアミド酸、その塩、及びそのエステ
    ルからなるグループのいずれかのヨウ素化化合物の製造
    の方法で、その方法は、反応容器への、水溶性基質溶液
    及び水溶性ハロゲン化ヨウ素投入溶液の添加（上記の基
    質溶液は５−アミノ−Ｎ−アルキルイソフタルアミド
    酸、その塩、及びそのエステルからなるグループのいず
    れかの基質を含み、また上記のハロゲン化ヨウ素投入溶
    液はハロゲン化ヨウ素の源を含む）及び上記の基質の、
    上記のハロゲン化ヨウ素の源をとの、上記の容器中の水
    溶性媒質中での、上記のヨウ素化化合物を作るための反
    応を含むが、上記の基質溶液及び上記のハロゲン化ヨウ
    素投入溶液の上記の容器への、それぞれの添加の速度
    は、実質的に添加サイクルのどの時点においても、上記
    の基質が上記のハロゲン化ヨウ素より過剰に存在する
    が、上記の基質に加えられた上記の基質の累積量（それ
    は上記の基質の最終的全投入量に対する割合で表わされ
    る）と上記の時点までに上記の媒質に加えられた上記の
    ハロゲン化ヨウ素の源の累積量（それは上記のハロゲン
    化ヨウ素の源の最終的全投入量に対する割合で表わされ
    る）との間の算術的差異が7.5％を超えないような速度
    であり、その反応が、アルカリバッファー成分の存在下
    で行なわれ、そのアルカリバッファー成分の割合が、上
    記の反応媒質のpHが反応過程を通して約０と３の間に維
    持され、反応の初めに2.5と3.0の間に維持されるのに十
    分な割合であり、そして上記のヨウ素化生成化合物の濃
    度が、ヨウ素化反応の終に、反応集合体中で約0.08モル
    ／を超えず、上記の反応集合体が、上記の反応媒質を
    含む液相と反応過程を通して上記の媒質から沈殿するい
    かなる固体との組み合わせをも含むような方法。