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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von
N-(trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin (dessen allgemeiner
Name Nateglinid ist und das im Folgenden als Nateglinid bezeichnet
wird), das als therapeutisches Mittel für Diabetes nützlich ist.
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Es
ist bekannt, dass Nateglinid als therapeutisches Mittel für Diabetes
nützlich
ist, weil es den Blutglucosespiegel nach oraler Verabreichung effektiv
senkt (
Japanische Patentveröffentlichung
Nr. Hei 4-15221 ).
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Es
ist auch bekannt, dass Nateglinid Kristallpolymorphe aufweist, wobei
unter diesen H-Typ-Kristalle nützlich
sind (
Japanisches Patent Nr.
2508949 ).
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Um
andererseits Nateglinid zu synthetisieren, waren, wenn trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
und D-Phenylalanin in einem Mischlösungsmittel aus einem Ketonlösungsmittel
und Wasser umgesetzt werden und H-Typ-Kristalle von Nateglinid aus
dem Reaktionsgemisch nach dem im
Japanischen
Patent Nr. 2508949 beschriebenen Verfahren ausgefällt wurden,
die synthetisierten Kristalle klein, und es dauerte eine lange Zeit,
um die Abtrennung durch Filtration zu vervollständigen, wenn die Filtervorrichtung,
die im industriellen Maßstab
verfügbar
ist, eingesetzt wird. Daher wurde gefunden, dass das vorstehend
beschriebene Verfahren nicht praktisch ist.
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Offenbarung der Erfindung
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zum Ausfällen von
Nateglinidkristallen bereit zu stellen, die im industriellen Maßstab abtrennbar
sind, wobei ein Reaktionsgemisch eingesetzt wird, das durch Umsetzen
von trans-4- Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
mit D-Phenylalanin erhaltenes Nateglinid enthält.
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Um
die vorstehend beschriebenen Aufgaben zu lösen, haben die Erfinder der
vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen durchgeführt und
gefunden, dass die Kristalle im industriellen Maßstab filtriert und voneinander
abgetrennt werden können,
indem ein Mischlösungsmittel
aus einem Ketonlösungsmittel
und Wasser als Reaktionslösungsmittel
eingesetzt wird und das Reaktionsgemisch neutralisiert wird und
anschließend
ein Bereich der Kristallisationstemperatur und/oder das Mischungsverhältnis des
Ketonlösungsmittels und
Wasser ausgewählt
werden. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser
Ergebnisse gemacht.
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Das
heißt,
die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von
Nateglinidkristallen bereit, welches die Stufen umfasst, bei denen
eine oder mehrere Säuren
zu einem Nateglinid enthaltenden Reaktionsgemisch gegeben werden,
und dieses anzusäuern,
wobei das Reaktionsgemisch durch Umsetzen von trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
mit D-Phenylalanin in einem Mischlösungsmittel aus einem Ketonlösungsmittel
und Wasser in Anwesenheit einer Base erhalten worden ist; und dann
die Temperatur des Gemisches auf 58 bis 72 °C eingestellt wird und die Konzentration
des Ketonlösungsmittels
auf mehr als 8 Gew.-% und weniger als 2 Gew.-% eingestellt wird,
um die Ausfällung
von Nateglinidkristallen durchzuführen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch Nateglinidkristalle, erhalten
durch das vorstehend beschriebene Verfahren, bereit.
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Beste Ausführungsform der Erfindung
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Das
Nateglinid enthaltende Reaktionsgemisch, das durch den erfindungsgemäßen Kristallisationsvorgang
erhalten wird, wird wie folgt hergestellt. Zuerst wird D-Phenylalanin
in einer wässrigen
alkalischen Lösung,
wie Kaliumhydroxid, aufgelöst,
und ein oder mehrere Ketonlösungsmittel
werden zugegeben. Dann wird trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
allmählich
zugegeben, um eine Schotten-Baumann-Reaktion durchzuführen. Nach
der vollständigen
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer oder mehrerer
Säuren
angesäuert.
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Das
in der Reaktion eingesetzte D-Phenylalanin wird durch das folgende
Verfahren erhalten. Zuerst wird das durch das Syntheseverfahren
erhaltene DL-Phenylalanin beispielsweise acetyliert, um N-Acetyl-DL-phenylalanin
zu synthetisieren. Dann wird N-Acetyl-DL-phenylalanin einer enzymatischen
Acylasezersetzung unterworfen, wobei nicht umgesetztes N-Acetyl-D-phenylalanin
erhalten wird. Außerdem
wird das nicht umgesetzte N-Acetyl-D-phenylalanin synthetisch hydrolysiert,
wobei das D-Phenylalanin erhalten wird. Es kann auch auf dieselbe
Weise wie vorstehend beschrieben erhalten werden, außer dass
das durch Fermentation erhaltene L-Phenylalanin racemisiert wird,
wobei DL-Phenylalanin erhalten wird.
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Das
in der Reaktion eingesetzte trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
wird durch Umsetzen von trans-4-Isopropylcyclohexancarbonsäure, die
eine korrespondierende Carbonsäure
ist, beispielsweise mit Phosphorsäurechlorid erhalten (ungeprüfte
Japanische Patentveröffentlichung
Nr. Hei 7-17899 ). Es kann auch durch ein übliches
Verfahren zum Synthetisieren eines Säurechlorids aus einer Carbonsäure erhalten
werden, beispielsweise durch die Reaktion mit Thionylchlorid.
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Das
Molverhältnis
der Reaktionssubstanzen, d. h. D-Phenylalanin zu trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid,
in der vorstehend beschriebenen Schotten-Baumann-Reaktion ist vorzugsweise
0,5:1 bis 2:1 und stärker
bevorzugt 0,9:1 bis 1,5:1. Die Konzentration von D-Phenylalanin
und trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
in der Reaktion ist vorzugsweise 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% ausgedrückt als
die Konzentration von D-Phenylalanin, wenn das Molverhältnis jeder
Substanz in dem vorstehend beschriebenen Bereich liegt.
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Die
Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 20 °C oder weniger, um die Nebenreaktion
zu unterdrücken,
und sie ist stärker
bevorzugt 15 °C
oder weniger.
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Die
Base ist vorzugsweise Kaliumhydroxid, es können jedoch auch Alkalimetalle,
wie Natriumhydroxid, oder andere alkalische Substanzen verwendet
werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass der pH-Wert des Gemisches
in der Reaktion bei 10 bis 13,9 gehalten werden sollte. Alkalische
Chemikalien können
zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, so dass der pH-Wert innerhalb des
vorstehend beschriebenen Bereiches gehalten werden kann.
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Aceton,
Methylethylketon und dergleichen können als das Ketonlösungsmittel,
das in der vorstehend beschriebenen Schotten-Baumann-Reaktion verwendet
wird, und beim Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch verwendet
werden. Das Lösungsmittel
in der Reaktion und dasjenige in der Kristallisation sollte das
selbe sein, weil das Lösungsmittel
nach der Kristallisation und Abtrennung gewonnen wird. Deshalb ist
Aceton im Hinblick auf die Ausbeute in der Reaktion und der Verarbeitbarkeit
nicht bevorzugt.
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Außerdem sollte
das Verhältnis
von Wasser zu dem Ketonlösungsmittel
(Gew.-Verhältnis)
10:1 bis 0,5:1 und vorzugsweise 6:1 bis 1:1 im Hinblick auf die
Ausbeute sein. Das oder die Ketonlösungsmittel in der Reaktion
der vorliegenden Erfindung sind üblicherweise
für das
Fortschreiten der Reaktion wesentlich. Eine große Menge von Aceton in der
Reaktion verursacht jedoch einen höheren Anteil an Nebenprodukt.
Deshalb ist es bevorzugt, dass die Ketonmenge in der Reaktion relativ
gering gehalten werden sollte.
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Die
gewünschten
Nateglinidkristalle können
durch Kristallisieren des Reaktionsgemisches, das durch Zugeben
von Säuren
nach dem vollständigen
Ablauf der vorstehend beschriebenen Schotten-Baumann-Reaktion angesäuert wird,
erhalten werden. Die zu dem Reaktionsgemisch gegebenen Säuren sind
beliebige Säuren,
die das Reaktionsgemisch ansäuern
können.
Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure
und dergleichen können
eingesetzt werden, wobei Chlorwasserstoffsäure bevorzugt ist. Der pH-Wert
des Kristallisationsgemisches sollte sauer sein, wobei 2 oder weniger
bevorzugt ist und 1,5 oder weniger stärker bevorzugt ist.
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Die
Konzentration des Ketonlösungsmittels
in dem erhaltenen Reaktionsgemisch sollte so kontrolliert werden,
dass die gewünschten
erfindungsgemäßen Kristalle,
d. h. die leicht filtrierbaren Kristalle, abgetrennt werden. Da
die eine oder die mehreren Säuren
wie vorstehend beschrieben zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden,
muss das Ketonlösungsmittel üblicherweise
zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um das Kristallisationsgemisch
auf die gewünschte
Konzentration des Ketonlösungsmittels
einzustellen. Es sind beide Wege annehmbar, nämlich dass die eine oder die
mehreren Säuren
zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden und dass das Reaktionsgemisch
zu der einen oder den mehreren Säuren
gegeben werden. Außerdem
ist annehmbar, dass das Ketonlösungsmittel
nach dem ansäuern
des Gemisches durch eine oder mehrere Säuren zugegeben wird, und dass
die eine oder die mehreren Säuren
nach dem Ketonlösungsmittel
zugegeben werden können.
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Aus
den vorstehend genannten Gründen
ist das Verhältnis
des Ketonlösungsmittels
zu Wasser in der Reaktion üblicherweise
geringer als der Anteil des gesamten Ketonlösungsmittels, das bei der Kristallisation in
der vorliegenden Erfindung gebraucht wird. Wenn deshalb die vorliegende
Erfindung ausgeführt
wird, wird die Konzentration des Ketonlösungsmittels oft durch Zugeben
eines weiteren Ketonlösungsmittels,
nachdem das Reaktionsgemisch neutralisiert worden ist, eingestellt.
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Die
Kristalle werden durch den Kristallisationsvorgang ausgefällt, wobei
die Konzentration des Ketonlösungsmittels
bei Bedarf auf mehr als 8 Gew.-% und weniger als 22 Gew.-% und vorzugsweise
auf 12 Gew.-% bis 16 Gew.-% eingestellt wird und der Bereich der
Kristallisationstemperatur 58 bis 72 °C ist. Ein Keimkristall kann
nach Einstellen der Kristallisationstemperatur auf den gewünschten
Wert zugegeben werden. Die Kristallisation kann durch Rühren oder
durch Stehen lassen durchgeführt
werden. Die Kristallisation durch Rühren erleichtert die auf die
Kristallisation folgenden Vorgänge.
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Wenn
in der vorliegenden Erfindung die Konzentration des Ketonlösungsmittels
mehr als 8 Gew.-% und weniger als 22 Gew.-% ist, werden die ausgefällten Kristalle
leicht abfiltriert, und die Filtration kann innerhalb kurzer Zeit
im industriellen Maßstab
vollständig
durchgeführt
werden.
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Wenn
zusätzlich
die Kristallisationstemperatur 58 bis 72 °C ist, werden die abgetrennten
Kristalle leicht abfiltriert, und die Filtration kann im industriellen
Maßstab
innerhalb kurzer Zeit vollständig
durchgeführt
werden.
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Es
ist am stärksten
bevorzugt, dass die Reaktion auf eine solche Weise durchgeführt wird,
dass die Konzentration des Ketonlösungsmittels in dem Reaktionsgemisch
10 bis 20 Gew.-% ist, und dann wird ein Ketonlösungsmittel nach der Neutralisation
des Reaktionsgemisches zugegeben, so dass die Konzentration des Ketonlösungsmittels
in dem Gemisch 12 bis 16 Gew.-% ist.
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Die
für die
Kristallisation erforderliche Zeit (Kristallreifungszeit) ist im
Bereich von 10 Minuten bis 24 Stunden und vorzugsweise von 30 Minuten
bis etwa 3 Stunden.
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Gemäß der Kristallisation
bei der Temperatur und bei dem in der vorliegenden Erfindung definierten Anteil
des Ketonlö sungsmittels
werden die Kristalle ausgefällt,
wobei durch viele Nadelkristalle Bündel sowie herkömmliche
Kristalle gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Kristalle können jedoch
in der Form von stärker
gewachsenen, ausgefällten
und leicht filtrierbaren Kristallen mit einer mittleren Längsachse
(mittlerer Längendurchmesser)
von 1 mm bis 5 mm und einer mittleren Kurzachse (mittlerer Breitendurchmesser)
von 0,1 bis 0,5 mm erhalten werden.
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Die
gebildeten Kristalle können
aus einer Mutterlösung
durch Zentrifugation und dergleichen ausgefällt werden, um sie zu isolieren.
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Die
in der vorliegenden Erfindung erhaltenen Kristalle können innerhalb
kurzer Zeit abfiltriert werden, insbesondere durch einen im industriellen
Maßstab
eingesetzten Separator. Außerdem
haftet weniger Mutterlösung
nach der Filtration an den Kristallen, so dass die Kristalle mit
einer höheren
Reinheit effizient erhalten werden können.
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Die
durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltenen Nateglinidkristalle
können
zur weiteren Reinigung beispielsweise nach den in dem
Japanischen Patent Nr. 2508949 beschriebenen
Verfahren umkristallisiert werden, wenn sie als Grundbestandteile
von Arzneimittelprodukten verwendet werden.
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Die
folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele veranschaulichen die
vorliegende Erfindung weiter, wobei sie in keiner Weise die vorliegende
Erfindung beschränken
sollen.
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Beispiel 1
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24,36
g D-Phenylalanin wurden in 155 g Wasser und 93,0 g einer 10 Gew.-%-igen
wässrigen
KOH-Lösung
aufgelöst.
70,4 g Aceton wurden zugegeben, und dann wurden 22,77 g trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
zu der Lösung
während
1,5 Stunden gegeben. In der Zwischenzeit wurden 71,8 g einer 10 Gew.-%-igen
wässrigen
KOH-Lösung
zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert des Gemisches bei
13,7 bis 14,3 zu halten, und das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, um
eine konstante Temperatur von 15 °C
oder weniger aufrecht zu erhalten. Auf diese Weise wurden 438,2
g des acylierten Reaktionsgemisches, das Nateglinid enthält, erhalten.
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12,6
ml Wasser und 11,0 g Aceton wurden zu einem Teil (202,5 g) des acylierten
Reaktionsgemisches gegeben, um die Konzentration des Gemisches einzustellen.
Ein Gemisch von 12,0 g einer 35 Gew.-%-igen wässrigen HCl-Lösung und
60,2 g Wasser wurde während
1,5 Stunden zugegeben. Die erhaltene Kristallaufschlämmung (Acetonkonzentration:
14,6 Gew.-%) wurde bei 66 °C über Nacht
gerührt.
Nach dem Ausfällen der
Aufschlämmung
wurde das Rühren
beendet, und die ausgefällten
Kristalle wurden abgetrennt und unter einem Mikroskop beobachtet.
Die Kristalle wurden in der Form von Bündeln der Nadelkristalle erhalten.
Die Größen dieser
Bündelkristalle
waren im Mittel etwa 0,2 mm in der Breite und etwa 2 mm in der Länge. Wenn die
erhaltenen Kristalle mit Hilfe eines Pulverröntgenstrahldifraktometers analysiert
wurden, wurde das Vorhandensein von Beugungspeaks bei 8,1 °, 13,1 °, 19,6 ° und 19,9 ° (2θ) identifiziert,
wodurch bestätigt
wurde, dass es sich um H-Typ-Kristalle
handelte.
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Vergleichsbeispiel 1
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Das
durch das selbe Verfahren wie in Beispiel 1 erhaltene acylierte
Reaktionsgemisch wurde bei 45 °C über Nacht
in 8 Gew.-% Aceton gerührt
und kristallisiert. Die erhaltene Aufschlämmung wies keine Sedimenteigenschaften
auf. Die Beobachtung unter einem Mikroskop ergab, dass die Nadelkristalle
gebündelt
waren, dass jedoch jeder Nadelkristall kleiner war und das Ausmaß der Bündelung
geringer war, als in Beispiel 1. Die Größen dieser Bündelkristalle
waren im Mittel etwa 0,02 mm in der Breite und etwa 0,1 mm in der
Länge.
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Vergleichsbeispiel 2
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Das
durch das selbe Verfahren wie in Beispiel 1 erhaltene acylierte
Reaktionsgemisch wurde auf eine Konzentration von 22 Gew.-% Aceton
eingestellt und über
Nacht bei 73 °C
gerührt.
Das erhaltene Gemisch war in der Form eines Öls und kristallisierte nicht.
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Beispiele
2 bis 10 und Vergleichsbeispiele 3 bis 12 Die folgenden Aufschlämmungen
der Beispiele 2 bis 10 und der Vergleichsbeispiele 3 bis 12 wurden
durch die selbe Reaktion und dem selben Kristallisationsvorgang
wie in Beispiel 1 erhalten, außer
dass die Acetonkonzentration und die Kristallisationstemperatur
verändert
wurden. Die Präzipitationsbedingungen
der Kristalle wurden untersucht, und die Kristalle wurden mikroskopisch
beobachtet.
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Beispiel 11
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(Beurteilung der Abtrennungseigenschaften
1: Acetonkonzentration 14 %, Kristallisationstemperatur 65 °C)
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38,14
kg D-Phenylalanin, 40,1 kg trans-4-Isopropylcyclohexylcarbonylchlorid
und die entsprechende Menge Wasser, 10 Gew.-%-ige wässrige KOH-Lösung und
Aceton wurden in dem selben Verhältnis
wie in Beispiel 1 eingesetzt, um die Acylierungsreaktion in einem
Kristallisationsbehälter
mit einer Kapazität
von 2 KL durchzuführen.
Als Ergebnis wurden 728 kg eines Nateglinid enthaltenden acylierten
Reaktionsgemisches erhalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
zu einem Gemisch von 249 l Wasser und 45,1 kg 35 Gew.-%-iger wässriger
HCl-Lösung gegeben.
62 l Aceton wurden außerdem
zugegeben, um eine Gesamtacetonkonzentration von 14,4 Gew.-% einzustellen.
Das Gemisch wurde bei 63 °C
bis 65 °C
während
17 Stunden gerührt
und gereift, und dann auf 30 °C
abgekühlt.
Die Beobachtung der Aufschlämmung
unter einem Mikroskop ergab agglutinierte Nadelkristalle. Eine Gesamtmenge
von etwa 1200 l der Aufschlämmung,
jeweils etwa 400 l, wurde auf drei Mal mittels Zentrifugenpräzipitator
mit einem Korbdurchmesser von 36 Zoll in die Feststoffe und die
Flüssigkeiten
aufgetrennt.
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Nach
der Fest-Flüssig-Trennung
der Aufschlämmung
wurde jeder der Kristalle in dem Präzipitator mit 150 l Wasser
gewaschen. Es dauerte im Mittel etwa 16 Minuten, bis nach dem Zugeben
des Waschwassers kein Filtrat mehr gebildet wurde.
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104,9
kg der Gesamtmenge der nassen Kristalle wurden durch dreimalige
Abtrennung erhalten. Der mittlere Trocknungsverlust bei 105 °C während 2
Stunden 35,9
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Vergleichsbeispiel 13
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(Beurteilung der Auftrenneigenschaften
2: Acetonkonzentration 8 Gew.-% Kristallisationstemperatur 45 °C)
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727
kg des Nateglinid enthaltenden acylierten Reaktionsgemisches wurden
als Ergebnis der Acylierung von D-Phenylalanin im selben Maßstab erhalten,
in dem die selbe Ausstattung wie in Beispiel 11 eingesetzt wurde.
Das Gemisch wurde auf eine Acetonkonzetnration von 8 Gew.-% eingestellt
und 45 °C
während 17
Stunden gerührt
und gereift, und dann auf 30 °C
abgekühlt.
Die Beobachtung der Aufschlämmung
unter dem Mikroskop zeigte, dass die Nadelkristalle hergestellt,
jedoch kaum agglutiniert wurden.
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Eine
Gesamtmenge von etwa 1200 l der Aufschlämmung, jeweils etwa 300 l,
wurde auf vier Mal mit Hilfe eines Zentrifugenpräzipitators in die Feststoffe
und die Flüssigkeiten
aufgetrennt. Jeder der durch die Auftrennung erhaltenen Kristalle
wurde mit 110 l Wasser gewaschen. Es dauerte etwa im Mittel 30 Minuten,
bis nach dem Zugeben des Waschwassers kein Filtrat mehr produziert
wurde.
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162,3
kg der Gesamtmenge der nassen Kristalle wurden durch die viermalige
Abtrennung erhalten. Der mittlere Trocknungsverlust war 60,8
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Alle
Ergebnisse der Beispiele 2 bis 10 und der Vergleichsbeispiele 3
bis 12 sind in Tabelle 1 gezeigt. Daneben sind auch die Ergebnisse
zwei weiterer Experimente, nämlich
Beispiel 12 und Vergleichsbeispiel 14, gezeigt. Tabelle 1
| | Acetonkonzentration
(Gew.-%) | Kristallisationstemperatur
(°C) | Ausfällung | Beobachtung
unter einem Mikroskop |
| Vergleichsbeispiel 3 | 8 | 45 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 4 | 8 | 55 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Beispiel
2 | 10 | 70 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 5 | 11,5 | 67 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Beispiel
3 | 12 | 65 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Beispiel
4 | 12 | 70 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 6 | 13 | 55 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Beispiel
5 | 13 | 60 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 7 | 13,5 | 73 | (in
der Form eines Öls) | (in
der Form eines Öls) |
| Vergleichsbeispiel 8 | 14 | 50 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Beispiel
6 | 14 | 72 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 9 | 14,5 | 73 | (in
der Form eines Öls) | (in
der Form eines Öls) |
| Vergleichsbeispiel 10 | 14,5 | 78 | (in
der Form eines Öls) | (in
der Form eines Öls) |
| Beispiel
7 | 14,6 | 66 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Beispiel
8 | 15 | 60 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Beispiel
9 | 16 | 65 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Beispiel
10 | 16 | 67 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 11 | 20 | 50 | Nein | Das
selbe wie in Vergleichsbeispiel 1 |
| Beispiel
12 | 20 | 58 | Ja | Das
selbe wie in Beispiel 1 |
| Vergleichsbeispiel 12 | 22 | 65 | (in
der Form eines Öls) | (in
der Form eines Öls) |
| Vergleichsbeispiel 14 | 22 | 73 | (in
der Form eines Öls) | (in
der Form eines Öls) |
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Die
Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Beispiele und Vergleichsbeispiele
zeigen, dass unter den Kristallisationsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens
zur Herstellung von Kristallen leicht filtrierbare Kristalle ausgefällt werden
und die Nateglinidkristalle aus dem Reaktionsgemisch, wenn sie im
industriellen Maßstab
hergestellt werden, effizient isoliert werden können.