CH693745A5

CH693745A5 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno (3,4-d) imidazol-4-pentansaeure.

Info

Publication number: CH693745A5
Application number: CH02373/99A
Authority: CH
Inventors: Yujiro Kiyoshima; Yasunobu Miyamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2004-01-15
Also published as: KR100657186B1; US6333417B1; DE19962661B4; KR20000062225A; DE19962661A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H- thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure.

Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wird auch als "Vitamin H" (Biotin) bezeichnet. Sie stellt eine das Wachstum fördernde, Hauterkrankungen verhindernde und heilende sowie auch noch andere Eigenschaften aufweisende Verbindung dar und wird als Nahrungs- oder Futtermittelzusatz und dgl. verwendet.

Zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure gibt es ein Ver-fahren, bei welchem Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure mit einer Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, behandelt wird (vgl. japanische Patentveröffentlichung (JP-B} Nr. 63-8954). Dieses Verfahren lässt jedoch aus grosstechnischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten noch zu wünschen übrig, da eine grosse Menge an teuren Alkansulfonsäuren verwendet wird und die Rückgewinnung der gebrauchten Alkansulfonsäure ein mühsames-Verfahren darstellt.

Der vorliegenden Erfindung lag folglich die Aufgabe zu Grunde, ein aus grosstechnischen Gesichtspunkten vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure ohne Verwendung einer teuren Alkansulfonsäure zu schaffen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro- 2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure der Formel (2):

EMI2.1

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel (1):

EMI2.2

<>worin R<1> und R<2> für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe stehen, jedoch nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen dürfen, und R<3> ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure kontaktiert wird.

Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert beschrieben.

In der allgemeinen Formel (1) stehen R<1> und R<2> für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, die beiden Reste R<1 >und R<2> dürfen jedoch nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten. R<3> stellt ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe dar.

Beispiele für die Verbindung der allgemeinen Formel (1) sind Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäur e, Hexahydro-2-oxo-1-benzyl-3H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-(4-hydroxycarbonyl)pentansäure und dgl. Die Verbindung der Formel (1) besitzt theoretisch optische Isomere. Jedes der optisch aktiven Isomeren, zu denen ein Isomer mit in Bezug auf eine Thieno [3,4-d]imidazol-Einheit derselben Stereochemie wie D-Biotin, Racemate oder ein Gemisch mit mindestens einem im Überschuss vorhandenen optischen Isomer gehören, kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Die Menge an zu verwendender Schwefelsäure beträgt üblicherweise 1 Mol oder mehr Mol der Verbindung der Formel (1). Ihre Obergrenze unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt jedoch zweckmässigerweise 20, vorzugsweise 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1). Die Konzentration der Schwefelsäure beträgt im Hinblick auf die Ausbeute vorzugsweise 90 Gew.-% oder mehr.

Beispiele für den aromatischen Kohlenwasserstoff sind ein Alkylbenzol, das durch 1 bis 5 (C 1 -C 3 ) Alkylgruppe(n) substituiert ist, z.B. Toluol, Xylol, Mesitylen, 1,2,4-Trimethylbenzol, Duren, Pentamethylbenzol, Cymen, Cumol, Diisopropylbenzol und dgl., ein Alkylnaphthalin, das durch 1 bis 7 (C 1 -C 3 ) Alkylgruppe(n) substituiert ist, z.B. Methylnaphthalin, Dimethylnaphthalin, Trimethylnaphthalin, Diisopropylnaphthalin und dgl., sowie ein die genannten Alkylbenzole und/oder Alkylnaphthaline enthaltendes Gemisch.

Die Alkylbenzole werden bevorzugt. Von diesen wird Mesitylen am meisten bevorzugt.

Die Menge an dem betreffenden aromatischen Kohlenwasserstoff beträgt zweckmässigerweise 2 Mol oder mehr, vorzugs weise 5 Mol oder mehr Mol der Verbindung der Formel (1). Seine Obergrenze unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt zweckmässigerweise 30, vorzugsweise 20 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (1).

Die Verbindung der Formel (1) wird in Gegenwart des aromatischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure bei einer Temperatur von 50 DEG C oder mehr, zweckmässigerweise 70 DEG C oder mehr, vorzugsweise 90 DEG C oder mehr und bis zu üblicherweise 120 DEG C, vorzugsweise 100 DEG C, kontaktiert.

Nach Beendigung der Behandlung erhält man die gewünschte Verbindung der Formel (2) üblicherweise durch bekannte Aufarbeitungsmassnahmen. Vorzugsweise werden die im Reaktionsgemisch vorhandene Schwefelsäureschicht mit der Hexahydro-2-oxo-1H-thieno [3,4-d]imidazol-4-pentansäure und eine aromatische Kohlenwasserstoffschicht voneinander getrennt. Zur Wäsche der Schwefelsäureschicht kann erforderlichenfalls auch ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, z.B. Toluol, Xylol und dgl., zugegeben werden.

Die die Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansaure enthaltende abgetrennte Schwefelsäureschicht wird üblicherweise mit Wasser gemischt, indem sie in Wasser gegossen oder mit Wasser versetzt wird. Hierbei bilden sich Rohkristalle der gewünschten Verbindung. Das Vermischen der Schwefelsäureschicht mit Wasser kann in Gegenwart einer niedrigen Carbonsäure, z.B. C 1 -C 2 -Carbonsäure (wie Ameisen- oder Essigsäure) erfolgen. Dies gewährleistet eine glatte Ausfällung der kristallinen Verbindung guter Filtrierbarkeit. Die niedrige Carbonsäure kann der Schwefelsäureschicht oder dem Wasser zugesetzt werden. Andererseits kann die niedrige Carbonsäure auch bereits zugesetzt werden, wenn die Verbindung der Formel (1) in Gegenwart des aromatischen Kohlenwasserstoffs mit der Schwefelsäure kontak tiert wird.

Die Menge an zu verwendender niedriger Carbonsäure unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt aus praktischen Gesichtspunkten üblicherweise 10 Mol oder weniger pro Mol Verbindung der Formel (1).

Andererseits kann man die gewünschte Verbindung in rohkristalliner Form auch durch Vermischen der Schwefelsäureschicht mit einer wässrigen Alkalilösung, anschliessender Aktivkohlebehandlung und Kristallfällung mit einer Säure gewinnen. Beispiele für die alkalische Lösung sind Natrium- und Kaliumhydroxidlösungen. Beispiele für die zur Fällung der Kristalle der gewünschten Verbindung der Formel (2) zu verwendende Säure sind Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, und niedrige Carbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure. Die Anwesenheit der niedrigen Carbonsäure bei der Fällung der Kristalle der gewünschten Verbindung mit einer Mineralsäure hat sich für eine glatte Fällung gut filtrierbarer Kristalle der gewünschten Verbindung als vorteilhaft erwiesen.

Die nach den geschilderten Verfahren gewonnenen Kristalle können durch Umkristallisieren in Wasser oder ähnliche Wiederholung der zuvor beschriebenen Massnahmen weiter gereinigt werden.

Die in der abgetrennten aromatischen Kohlenwasserstoffschicht enthaltenen gebrauchten aromatischen Kohlenwasserstoffe können durch übliches Aufarbeiten, z.B. Destillation und dgl., rückgewonnen werden. Die rückgewonnenen aromatischen Kohlenwasserstoffe können erneut im Rahmen desselben Verfahrens wiederverwendet werden.

Wird eine optisch aktive Verbindung der Formel (1) verwen det, lässt sich eine optisch aktive Hexa-hyd-ro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, beispielsweise D-Biotin, herstellen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lässt sich aus einer Verbindung der Formel (1) unter Verwendung preiswerter Schwefelsäure ohne Schwierigkeiten Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure herstellen. Folglich ist dieses Verfahren aus grosstechnischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten von Vorteil. Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch keinesfalls beschränken.

In diesen Beispielen wurden die Reinheiten der Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d] imidazol-4-pentansäure und Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestimmt. Beispiel 1

Ein Gemisch aus 100,46 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 277,68 g Mesitylen und 155,51 g 96 gew.-%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor bei einer Innentemperatur von 100 DEG C 2 h lang gerührt und dann stehen gelassen. Nach Zugabe von 373,78 g Toluol wurde das Gemisch verrührt. Nachdem sich die Toluolschicht getrennt hatte, wurde sie entfernt. Die nach Entfernung der Toluolschicht zurückgebliebene Schwefelsäureschicht wurde mit 1242,05 g einer 11%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit 3,61 g Aktivkohle versetzt und verrührt. Das nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle aufgefangene Filtrat wurde mit 173,24 g 35%iger Salzsäure ver setzt. Der pH-Wert des Gemischs wurde auf 1 eingestellt. Danach wurde die Innentemperatur des Reaktors auf 0 DEG C gesenkt.

Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno [3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 54,76 g (Ausbeute: 90,7%; Reinheit: 94,2%) Kristalle erhalten. Beispiel 2

Ein Gemisch aus 300,00 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno [3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 833,16 g Mesitylen, 304,52 g Essigsäure und 497,71 g 96 gew.-%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 8 h bei einer Innentemperatur von 115 DEG C gerührt und dann stehen gelassen. Nach Zugabe von 1121,03 g Toluol wurde das Gemisch weiter gerührt und stehen gelassen. Danach wurde die Toluolschicht entfernt. Die nach Entfernung der Toluolschicht zurückgebliebene Schwefelsäureschicht wurde mit 4601,17 g einer 14%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit 10,83 g Aktivkohle versetzt und verrührt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wurde das Filtrat mit 887,17 g 35%iger Salzsäure versetzt. Der pH-Wert des Gemischs wurde auf 1 eingestellt, worauf die Innentemperatur im Reaktor auf 0 DEG C gesenkt wurde.

Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno- [3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 164,67 g (Ausbeute: 91,6%; Reinheit: 94,1%) Kristalle erhalten. Beispiel 3

Ein Gemisch aus 25,03 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,49 g Mesitylen, 5,32 g Ameisensäure und 38,59 g 96%iger Schwefelsaure wurde in einem Reaktor bei einer Innentemperatur von 100 DEG C 2 h verrührt und dann stehen gelassen. Nach Zugabe von 93,58 g Toluol wurde das Gemisch gerührt. Nachdem sich die Toluolschicht abgetrennt hatte, wurde diese entfernt. Nach Entfernung der Toluolschicht wurden der Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C 300,56 g Wasser zugesetzt. Danach wurde das Ganze auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 12,81 g (Ausbeute: 90,6%; Reinheit: 99,6%) Kristalle erhalten. Beispiel 4

Ein Gemisch aus 50,07 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno(3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 138,85 g Mesitylen, 36,24 g Ameisensäure und 77,15 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h lang bei einer Innentemperatur von 115 DEG C verrührt und danach stehen gelassen. Nach Zugabe von 186,53 g Toluol wurde das Gemisch gerührt und stehen gelassen. Danach wurde die Toluolschicht entfernt. Die nach Entfernung der Toluolschicht zurückgebliebene Schwefelsäureschicht wurde mit 60,08 g Essigsäure versetzt. Nach Zugabe von 600,98 g Wasser bei 80 DEG C wurde das Gemisch auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 27,25 g (Ausbeute: 91,7%; Reinheit: 95,0%) Kristalle erhalten. Beispiel 5

Ein Gemisch aus 50,02 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 138,97 g Mesitylen, 10,65 g Ameisensäure und 45,36 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 4 h bei einer Innentemperatur von 120 DEG C gerührt und danach stehen gelassen. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 186,97 g Toluol zugegeben. Nach dem Verrühren und Absetzenlassen wurde die To luolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 60,03 g Essigsäure und ferner 599,89 g Wasser versetzt und danach auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo- 1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 27,91 g (Ausbeute: 91,2%; Reinheit: 92,2%) Kristalle erhalten. Beispiel 6

Ein Gemisch aus 50,00 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 139,03 g Mesitylen und 77,11 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 186,95 g Toluol zugegeben, worauf das Ganze verrührt wurde. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 60,35 g Essigsäure und zusätzlich 600,38 g Wasser versetzt und anschliessend auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 26,58 g (Ausbeute: 93,5%; Reinheit: 99,2%) Kristalle erhalten. Beispiel 7

Ein Gemisch aus 50,10 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 139,00 g Mesitylen und 56,78 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 5 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 186,82 g Toluol zugegeben. Anschliessend wurde das Ganze verrührt. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückge bliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 60,63 g Essigsäure und zusätzlich 600,66 g Wasser versetzt und anschliessend auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 26,73 g (Ausbeute: 92,2%; Reinheit: 97,5%) Kristalle erhalten. Beispiel 8

Ein Gemisch aus 25,03 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,41 g Mesitylen und 38,60 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2,5 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 93,52 g Toluol zugegeben. Danach wurde das Ganze verrührt. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht abgetrennt worden war, wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 300,00 g Wasser versetzt und anschliessend auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,74 g (Ausbeute: 93,9%; Reinheit: 96,8%) Kristalle erhalten. Beispiel 9

Ein Gemisch aus 25,06 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,77 g Mesitylen und 38,86 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C gerührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 94,08 g Toluol zugegeben. Dann wurde das Ganze verrührt. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 300,00 g Wasser versetzt und anschliessend auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-lH-thieno [3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,14 g (Ausbeute: 92,9%,- Reinheit: 99,7%) Kristalle erhalten. Beispiel 10

Ein Gemisch aus 77,31 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 214,67 g Mesitylen und 119,36 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C gerührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurde die abgetrennte Mesitylenschicht unter schrittweiser Druckverminderung von Atmosphärendruck auf 0,3 kPa (2 Torr) bei 80 DEG C destilliert, wobei 135,5 g Mesitylen rückgewonnen wurden. Das Rückgewinnverhältnis an Mesitylen betrug 63%.

Ein Gemisch aus 25,09 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,46 g von in der geschilderten Weise rückgewonnenem Mesitylen und 38,52 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 3 h bei einer Innentemperatur von 100 DEG C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80 DEG C mit 300,56 g Wasser versetzt und anschliessend auf 0 DEG C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahyd-ro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,45 g (Ausbeute: 93,2%; Reinheit: 97,9%) Kristalle erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure der Formel (2): EMI12.1 umfassend das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (1): EMI12.2 worin R<1> und R<2> ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellen, mit der Massgabe, dass R<1> und R<2> nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen, und R<3> ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, mit Schwefelsäure in Anwesenheit eines aromatischen Kohlenwasserstoffs.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkylbenzol als aromatischer Kohlenwasserstoff eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Mesitylen als aromatischer Kohlenwasserstoff gesetzt wird.

4.

Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das Inkontaktbringen bei einer Temperatur von 50 bis 120 DEG durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Schwefelsäure mit einer Konzentration von 90 Gewichtsprozenten oder mehr eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schwefelsäure in einer Menge von 1 bis 20 Molen pro Mol Verbindung der Formel (1) eingesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aromatische Kohlenwasserstoff in einer Menge von 2 bis 30 Molen pro Mol Verbindung der Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, eingesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (1) mit derselben Stereochemie wie bei D-Biotin eingesetzt wird.