DE19962661A1

DE19962661A1 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure

Info

Publication number: DE19962661A1
Application number: DE19962661A
Authority: DE
Inventors: Yujiro Kiyoshima; Yasunobu Miyamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2000-06-29
Anticipated expiration: 2019-12-24
Also published as: CH693745A5; KR20000062225A; KR100657186B1; DE19962661B4; US6333417B1

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure der Formel (2): DOLLAR F1 durch Kontaktieren einer Verbindung der Formel (1): DOLLAR F2 worin R·1· und R·2· für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe stehen, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen dürfen, und R·3· ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, DOLLAR A in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure.

Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wird auch als "Vitamin H" (Biotin) bezeichnet. Sie stellt eine das Wachstum fördernde, Hauterkrankungen verhindernde und heilende sowie auch noch andere Eigenschaften aufweisende Verbindung dar und wird als Nahrungs- oder Futtermittelzu satz und dgl. verwendet.

Zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4- d]imidazol-4-pentansäure gibt es ein Verfahren, bei welchem Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure mit einer Alkansulfonsäure, wie Methansulfon säure, behandelt wird (vgl. japanische Patentveröffentli chung (JP-B) Nr. 63-8954). Dieses Verfahren läßt jedoch aus großtechnischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten noch zu wünschen übrig, da eine große Menge an teuren Alkansul fonsäuren verwendet wird und die Rückgewinnung der ge brauchten Alkansulfonsäure ein mühsames Verfahren dar stellt.

Der vorliegenden Erfindung lag folglich die Aufgabe zugrun de, ein aus großtechnischen Gesichtspunkten vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H- thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure ohne Verwendung einer teuren Alkansulfonsäure zu schaffen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure der Formel (2):

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel (1)

worin R¹ und R² für ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl gruppe stehen, jedoch nicht gleichzeitig ein Wasserstoffa tom darstellen dürfen, und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet,
in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure kontaktiert wird.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert be schrieben.

In der allgemeinen Formel (1) stehen R¹ und R² für ein Was serstoffatom oder eine Benzylgruppe, die beiden Reste R¹ und R² dürfen jedoch nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten. R³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl gruppe dar.

Beispiele für die Verbindung der allgemeinen Formel (1) sind Hexahydro-2-oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure, Hexahydro-2-oxo-1-benzyl-3H-thieno[3,4- d]imidazol-4-pentansäure, Hexahydro-2-oxo-1,3- dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-(4- hydroxycarbonyl)pentansäure und dgl. Die Verbindung der Formel (1) besitzt theoretisch optische Isomere. Jedes der optisch aktiven Isomeren, zu denen ein Isomer mit in Bezug auf eine Thieno[3,4-d]imidazol-Einheit derselben Stereoche mie wie D-Biotin, Racemate oder ein Gemisch mit mindestens einem im Überschuß vorhandenen optischen Isomer gehören, kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Die Menge an zu verwendender Schwefelsäure beträgt übli cherweise 1 mol oder mehr pro mol der Verbindung der Formel (1). Ihre Obergrenze unterliegt keinen speziellen Beschrän kungen, sie beträgt jedoch zweckmäßigerweise 20, vorzugs weise 10 mol pro mol der Verbindung der Formel (1). Die Konzentration der Schwefelsäure beträgt im Hinblick auf die Ausbeute vorzugsweise 90 Gew.-% oder mehr.

Beispiele für den aromatischen Kohlenwasserstoff sind ein Alkylbenzol, das durch 1 bis 5 (C₁-C₃)Alkylgruppe(n) substi tuiert ist, z. B. Toluol, Xylol, Mesitylen, 1,2,4- Trimethylbenzol, Duren, Pentamethylbenzol, Cymen, Cumol, Diisopropylbenzol und dgl., ein Alkylnaphthalin, das durch 1 bis 7 (C₁-C₃)Alkylgruppe(n) substituiert ist, z. B. Methyl naphthalin, Dimethylnaphthalin, Trimethylnaphthalin, Diiso propylnaphthalin und dgl., sowie ein die genannten Alkyl benzole und/oder Alkylnaphthaline enthaltendes Gemisch.

Die Alkylbenzole werden bevorzugt. Von diesen wird Mesity len am meisten bevorzugt.

Die Menge an dem betreffenden aromatischen Kohlenwasser stoff beträgt zweckmäßigerweise 2 mol oder mehr, vorzugs weise 5 mol oder mehr pro mol der Verbindung der Formel (1). Seine Obergrenze unterliegt keinen speziellen Be schränkungen, sie beträgt zweckmäßigerweise 30, vorzugswei se 20 mol pro mol der Verbindung der Formel (1).

Die Verbindung der Formel (1) wird in Gegenwart des aroma tischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure bei einer Tem peratur von 50°C oder mehr, zweckmäßigerweise 70°C oder mehr, vorzugsweise 90°C oder mehr und bis zu üblicherweise 120°C, vorzugsweise 100°C, kontaktiert.

Nach Beendigung der Behandlung erhält man die gewünschte Verbindung der Formel (2) üblicherweise durch bekannte Auf arbeitungsmaßnahmen. Vorzugsweise werden die im Reaktions gemisch vorhandene Schwefelsäureschicht mit der Hexahydro- 2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure und eine aro matische Kohlenwasserstoffschicht voneinander getrennt. Zur Wäsche der Schwefelsäureschicht kann erforderlichenfalls auch ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, z. B. To luol, Xylol und dgl., zugegeben werden.

Die die Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure enthaltende abgetrennte Schwefelsäureschicht wird üblicherweise mit Wasser gemischt, indem sie in Wasser gegossen oder mit Wasser versetzt wird. Hierbei bilden sich Rohkristalle der gewünschten Verbindung. Das Vermischen der Schwefelsäureschicht mit Wasser kann in Gegenwart einer niedrigen Carbonsäure, z. B. C₁-C₂-Carbonsäure (wie Ameisen- oder Essigsäure) erfolgen. Dies gewährleistet eine glatte Ausfällung der kristallinen Verbindung guter Filtrierbar keit. Die niedrige Carbonsäure kann der Schwefelsäure schicht oder dem Wasser zugesetzt werden. Andererseits kann die niedrige Carbonsäure auch bereits zugesetzt werden, wenn die Verbindung der Formel (1) in Gegenwart des aroma tischen Kohlenwasserstoffs mit der Schwefelsäure kontak tiert wird.

Die Menge an zu verwendender niedriger Carbonsäure unter liegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt aus praktischen Gesichtspunkten üblicherweise 10 mol oder weni ger pro mol Verbindung der Formel (1).

Andererseits kann man die gewünschte Verbindung in rohkri stalliner Form auch durch Vermischen der Schwefelsäure schicht mit einer wäßrigen Alkalilösung, anschließender Ak tivkohlebehandlung und Kristallfällung mit einer Säure ge winnen. Beispiele für die alkalische Lösung sind Natrium- und Kaliumhydroxidlösungen. Beispiele für die zur Fällung der Kristalle der gewünschten Verbindung der Formel (2) zu verwendende Säure sind Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwe felsäure, und niedrige Carbonsäuren, wie Ameisen- oder Es sigsäure. Die Anwesenheit der niedrigen Carbonsäure bei der Fällung der Kristalle der gewünschten Verbindung mit einer Mineralsäure hat sich für eine glatte Fällung gut filtrier barer Kristalle der gewünschten Verbindung als vorteilhaft erwiesen.

Die nach den geschilderten Verfahren gewonnenen Kristalle können durch Umkristallisieren in Wasser oder ähnliche Wie derholung der zuvor beschriebenen Maßnahmen weiter gerei nigt werden.

Die in der abgetrennten aromatischen Kohlenwasserstoff schicht enthaltenen gebrauchten aromatischen Kohlenwasser stoffe können durch übliches Aufarbeiten, z. B. Destillation und dgl., rückgewonnen werden. Die rückgewonnenen aromati schen Kohlenwasserstoffe können erneut im Rahmen desselben Verfahrens wiederverwendet werden.

Wird eine optisch aktive Verbindung der Formel (1) verwen det, läßt sich eine optisch aktive Hexahydro-2-oxo-1H- thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, beispielsweise D- Biotin, herstellen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich aus einer Verbindung der Formel (1) unter Verwendung preiswerter Schwefelsäure ohne Schwierigkeiten Hexahydro-2-oxo-1H- thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure herstellen. Folglich ist dieses Verfahren aus großtechnischen und wirtschaftli chen Gesichtspunkten von Vorteil.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch keinesfalls beschränken.

In diesen Beispielen wurden die Reinheiten der Hexahydro-2- oxo-1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure und Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestimmt.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 100,46 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 277,68 g Mesitylen und 155,51 g 96gew.-%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor bei einer Innentemperatur von 100°C 2 h lang gerührt und dann stehengelassen. Nach Zugabe von 373,78 g Toluol wurde das Gemisch verrührt. Nachdem sich die Toluol schicht getrennt hatte, wurde sie entfernt. Die nach Ent fernung der Toluolschicht zurückgebliebene Schwefelsäure schicht wurde mit 1242,05 g einer 11%igen wäßrigen Natrium hydroxidlösung und danach mit 3,61 g Aktivkohle versetzt und verrührt. Das nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle auf gefangene Filtrat wurde mit 173,24 g 35%iger Salzsäure ver setzt. Der pH-Wert des Gemischs wurde auf 1 eingestellt. Danach wurde die Innentemperatur des Reaktors auf 0°C ge senkt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2- oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde abfil triert. Es wurden 54,76 g (Ausbeute: 90,7%; Reinheit: 94,2%) Kristalle erhalten.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 300,00 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 833,16 g Mesitylen, 304,52 g Essigsäure und 497,71 g 96gew.-%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 8 h bei einer Innen temperatur von 115°C gerührt und dann stehengelassen. Nach Zugabe von 1121,03 g Toluol wurde das Gemisch weiter ge rührt und stehengelassen. Danach wurde die Toluolschicht entfernt. Die nach Entfernung der Toluolschicht zurückge bliebene Schwefelsäureschicht wurde mit 4601,17 g einer 14%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit 10,83 g Aktivkohle versetzt und verrührt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle wurde das Filtrat mit 887,17 g 35%iger Salz säure versetzt. Der pH-Wert des Gemischs wurde auf 1 einge stellt, worauf die Innentemperatur im Reaktor auf 0°C ge senkt wurde. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahy dro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wurde ab filtriert. Es wurden 164,87 g (Ausbeute: 91,6%; Reinheit: 94,1%) Kristalle erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 25,03 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,49 g Mesitylen, 5,32 g Ameisensäure und 38,59 g 96%iger Schwe felsäure wurde in einem Reaktor einer Innentemperatur von 100°C 2 h verrührt und dann stehengelassen. Nach Zugabe von 93,58 g Toluol wurde das Gemisch gerührt. Nachdem sich die Toluolschicht abgetrennt hatte, wurde diese entfernt. Nach Entfernung der Toluolschicht wurden der Schwefelsäure schicht bei 80°C 300,56 g Wasser zugesetzt. Danach wurde das Ganze auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kri stalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 12,81 g (Ausbeute: 90,6%; Reinheit: 99,6%) Kristalle erhalten.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 50,07 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 138,85 g Mesitylen, 36,24 g Ameisensäure und 77,15 g 96%iger Schwe felsäure wurde in einem Reaktor 2 h lang bei einer Innen temperatur von 115°C verrührt und danach stehengelassen. Nach Zugabe von 186,53 g Toluol wurde das Gemisch gerührt und stehengelassen. Danach wurde die Toluolschicht ent fernt. Die nach Entfernung der Toluolschicht zurückgeblie bene Schwefelsäureschicht wurde mit 60,08 g Essigsäure ver setzt. Nach Zugabe von 600,98 g Wasser bei 80°C wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kri stalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 27,25 g (Ausbeute: 91,7%; Reinheit: 95,0%) Kristalle erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 50,02 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 138,97 g Mesitylen, 10,65 g Ameisensäure und 45,36 g 96%iger Schwe felsäure wurde in einem Reaktor 4 h bei einer Innentempera tur von 120°C gerührt und danach stehengelassen. Nach Ent fernen der Mesitylenschicht wurden 186,97 g Toluol zugege ben. Nach dem Verrühren und Absetzenlassen wurde die To luolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgebliebene Schwefelsäureschicht bei 80°C mit 60,03 g Essigsäure und ferner 599,89 g Wasser versetzt und danach auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefal lene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol- 4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 27,91 g (Ausbeute: 91,2%; Reinheit: 92,2%) Kristalle erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 50,00 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 139,03 g Mesitylen und 77,11 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100°C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 186,95 g Toluol zugegeben, worauf das Ganze verrührt wurde. Nach dem Abset zenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgeblie bene Schwefelsäureschicht bei 80°C mit 60,35 g Essigsäure und zusätzlich 600,38 g Wasser versetzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wur de abfiltriert. Es wurden 26,58 g (Ausbeute: 93,5%; Rein heit: 99,2%) Kristalle erhalten.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 50,10 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 139,00 g Mesitylen und 56,78 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 5 h bei einer Innentemperatur von 100°C verrührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 186,82 g Toluol zugegeben. Anschließend wurde das Ganze verrührt. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückge bliebene Schwefelsäureschicht bei 80°C mit 60,63 g Essig säure und zusätzlich 600,66 g Wasser versetzt und anschlie ßend auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure wur de abfiltriert. Es wurden 26,73 g (Ausbeute: 92,2%; Rein heit: 97,5%) Kristalle erhalten.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 25,03 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,41 g Mesitylen und 38,60 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2,5 h bei einer Innentemperatur von 100°C ver rührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 93,52 g Toluol zugegeben. Danach wurde das Ganze verrührt. Nach dem Absetzenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht abgetrennt worden war, wurde die zurück gebliebene Schwefelsäureschicht bei 80°C mit 300,00 g Was ser versetzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4- d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,74 g (Ausbeute: 93,9%; Reinheit: 96,8%) Kristalle erhalten.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 25,06 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,77 g Mesitylen und 38,86 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100°C gerührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurden 94,08 g Toluol zugegeben. Dann wurde das Ganze verrührt. Nach dem Abset zenlassen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Nachdem die Toluolschicht entfernt worden war, wurde die zurückgeblie bene Schwefelsäureschicht bei 80°C mit 300,00 g Wasser versetzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4- d]imidazol-4-pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,14 g (Ausbeute: 92,9%; Reinheit: 99,7%) Kristalle erhalten.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 77,31 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 214,67 g Mesitylen und 119,36 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 2 h bei einer Innentemperatur von 100°C gerührt. Nach Entfernen der Mesitylenschicht wurde die abgetrennte Mesitylenschicht unter schrittweiser Druckverminderung von Atmosphärendruck auf 0,3 kPa (2 Torr) bei 80°C destil liert, wobei 135,5 g Mesitylen rückgewonnen wurden. Das Rückgewinnverhältnis an Mesitylen betrug 63%.

Ein Gemisch aus 25,09 g (Reinheit: 98%) Hexahydro-2-oxo- 1,3-dibenzylthieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure, 69,46 g von in der geschilderten Weise rückgewonnenem Mesitylen und 38,52 g 96%iger Schwefelsäure wurde in einem Reaktor 3 h bei einer Innentemperatur von 100°C verrührt. Nach Entfer nen der Mesitylenschicht wurde die zurückgebliebene Schwe felsäureschicht bei 80°C mit 300,56 g Wasser versetzt und anschließend auf 0°C gekühlt. Die hierbei ausgefallene kristalline Hexahydro-2-oxo-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4- pentansäure wurde abfiltriert. Es wurden 13,45 g (Ausbeute: 93,2%; Reinheit: 97,9%) Kristalle erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-2-oxo-1H- thieno[3,4-d]imidazol-4-pentansäure der Formel (2):
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1)
worin bedeuten:
R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl gruppe, wobei jedoch die Reste R¹ und R² nicht gleich zeitig Wasserstoffatome darstellen dürfen, und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe,
in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit Schwefelsäure kontaktiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Kohlenwasserstoff aus einem Alkylben zol besteht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß das Alkylbenzol aus Mesitylen besteht.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungstemperatur 50 bis 120°C beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Schwefelsäure eine Konzentration von 90 Gew.-% oder mehr aufweist.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Schwefelsäure in einer Menge von 1 bis 20 mol pro mol Verbindung der Formel (1) vorhanden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß der aromatische Kohlenwasserstoff in einer Menge von 2 bis 30 mol pro mol Verbindung der Formel (1) vorhanden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Verbindung der Formel (1) dieselbe Ste reochemie aufweist wie D-Biotin.