DE602005003672T2 - VERBESSERTES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMIN-6(S)-METHYLTHIENOÄ2,3-bÜ THIOPYRAN-2-SULFONAMID- 7,7 -DIOXID UND SEINEN SALZEN - Google Patents

VERBESSERTES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMIN-6(S)-METHYLTHIENOÄ2,3-bÜ THIOPYRAN-2-SULFONAMID- 7,7 -DIOXID UND SEINEN SALZEN Download PDF

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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid in hoher chemischer und optischer Reinheit, umfassend Spalten von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid unter Verwendung von Di-O-benzoyl-L-weinsäuremonohydrat oder Di-O-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat als chirales Spaltreagenz.
  • Hintergrund und Stand der Technik der Erfindung
  • Eine Zunahme des Augeninnendrucks ist eine der Ursachen für eine Augenkrankheit, die als Glaukom bekannt ist. Wird dieser nicht rechtzeitig behandelt, so kann der hohe Augeninnendruck zu einem Verlust des Sehvermögens führen. Zu den neuesten therapeutischen Wirkstoffen, die zur Behandlung eines Glaukoms verwendet werden, gehören topisch aktive Carboanhydraseinhibitoren. Sie greifen wie gewünscht am Augengewebe an und haben somit sehr viel weniger Nebenwirkungen verglichen mit ihren systemischen Pendants, die die Carboanhydrase im gesamten Körper inhibieren.
  • 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid wird zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck verwendet, insbesondere wenn der mit einer krankhaften Schädigung einhergeht, wie die als Glaukom bekannte Krankheit.
  • Zu den maßgeblichen topisch aktiven Carboanhydraseinhibitoren gehört ein Hydrochloridsalz von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, das allgemein als Dorzolamidhydrochlorid (I) bekannt ist und ursprünglich im US-Patent Nr. 4797413 beschrieben wurde.
  • Figure 00020001
  • Die US-Patente Nr. 5688968 , 5441722 und 5157129 beschreiben verbesserte Verfahren zur Herstellung von (I).
  • Dorzolamid HCl (I) enthält zwei chirale Zentren und kann in vier diastereomeren Formen vorkommen.
  • Das US-Patent Nr. 4797413 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer racemischen Variante von (I) und ein Verfahren für das Spalten von trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
  • Das zum Stand der Technik gehörende Spaltverfahren, im Laufe dessen trans-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid gespalten wird, verwendet zwei chirale Spaltreagenzien in n-Propanol als Lösungsmittel, nämlich Di-p-toluoyl-D-weinsäuremonohydrat und Di-p-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat. Das benötigte (S,S)-Diasteriomer wird aus der Mutterlauge nach dem Abtrennen unerwünschter Diasteoisomere in einem zweistufigen Spaltverfahren isoliert.
  • Das im Stand der Technik beschriebene Gesamtspaltverfahren ist langwierig und schlecht für eine Maßstabsvergrößerung geeignet. Die Verwendung von teueren nichtnatürlichen Weinsäurederivaten erhöht die Verfahrenskosten. Außerdem wird keine Aussage zur chemischen Reinheit der erhaltenen Verbindung (I) gemacht.
  • Das überraschende Ergebnis der vorliegenden Erfindung wird durch den Erhalt des benötigten Diastereoisomers 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid in einem einstufigen Spaltverfahren erreicht, das eine hohe optische und chemische Reinheit hat, indem ausgehend von (cis, trans)- 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid lediglich entweder Dibenzoyl-L-weinsäure oder Di-p-toluoyl-L-weinsäure als ein chirales Spaltreagenz in der Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt Methanol als Lösungsmittel, verwendet werden. Bisher wurde 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid nicht durch Spalten von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid mit einem einzigen chiralen Spaltreagenz erhalten. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht auch eine selektive Spaltung eines Hemihydratsalzes des (s,s)-trans-Isomers in hoher Reinheit als ein Zwischenprodukt für den Erhalt des Endproduktes (s,s)-Dorzolamid und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Somit ist das zur Spaltung verwendete Verfahren der vorliegenden Erfindung verglichen mit dem zum Stand der Technik gehörenden Verfahren neu und erfinderisch.
  • Aufgaben der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid durch Spaltung von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid unter Verwendung von Dibenzoyl-L-weinsäure oder Di-p-toluoyl-L-weinsäure als chirales Spaltreagenz und einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methylalkohol als Lösungsmittel, herzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verbindung 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid in hoher chemischer und optischer Reinheit bereitzustellen.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verbindung 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid bereitzustellen, wobei der Gehalt des Isomers 5,6-Dihydro-4H-4(R)-ethylamino-6(R)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid weniger als 0,5 Gew.-% beträgt.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid bereitzustellen, das auf diese Weise erhalten, ein cis-Isomergehalt von weniger als 0,1% Gew.-% hat, Gesamtverunreinigungen von weniger als 0,3 Gew.-% enthält und dessen mittels einer HPLC bestimmten Reinheit höher als 99,5 % ist.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Spaltverfahren bereitzustellen, das ausgehend von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid einfach und wirtschaftlich ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid in einer hohen chemischen und optischen Reinheit, umfassend Spalten von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid durch Behandeln entweder mit Di-O-benzoyl-L-Weinsäuremonohydrat oder Di-O-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat, die chirale Spaltreagenzien sind, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methanol, um als Zwischenprodukt ein Hemitartratsalz zu erhalten, welches nach einer weiteren Aufreinigung (s,s)-Dorzilamid als freie Base ergibt, sowie deren Umwandlung in ihr Hydrochlorid durch Behandeln mit Isopropanolhydrochlorid, gefolgt von einer Kristallisation aus Isopropanol.
  • Ausführliche Beschreibung der vorliegenden Erfindung
  • Gemäß der Aufgabe stellt die vorliegenden Erfindung eine verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid bereit, umfassend die Schritte:
    • a. In-Kontakt-Bringen von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid mit Di-O-substituierter L-Weinsäure in einem organischen Lösungmittel,
    • b. Erhalten des Zwischenprodukts des Hemitartratsalzes der Formel (IV):
      Figure 00050001
    • c. Halten des Hemitartratsalzes aus Schritt (b) unter Rückfluss mit Methanol, um reines Hemitartratsalz zu erhalten, Behandeln des reinen Hemitartratsalzes aus Schritt c) mit Ethylacetat und einer wässrigen Alkalicarbonatlösung, Trennen von Ethylacetat- und wässriger Schicht,
    • d. Extrahieren der wässrigen Schicht aus Schritt (d) mit Ethylacetat, Abtrennen der Ethylacetatschicht,
    • e. Vereinigen der Ethylacetatschichten der Schritte (d) und (e), Waschen mit Wasser, Sammeln der mit Wasser gewaschenen Ethylacetatschicht, um 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid zu erhalten,
    • f. Einstellen des pH-Wertes der Ethylacetatschicht auf zwischen 1,0 und 2,0 mit einer Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, und
    • g. Abtrennen des ausgefallenen Feststoffes und Umkristallisieren aus Isopropanol.
  • Eine Ausführungsform des Verfahrens verwendet in Schritt (a) Methanol als organische Lösungsmittel.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wobei als chirales Spaltreagenz di-O-substituierte L-Weisäure verwendet wird, wird ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Di-O-benzoyl-L-weinsäuremonohydrat oder Di-O-p-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wobei di-O-substituierte L-Weinsäure verwendet wird, ist bevorzugt Di-O-benzoyl-L-weinsäuremonohydrat.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet wässrige Alkalicarbonatlösung, ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus wässriger Kaliumcarbonat- und wässriger Natriumcarbonatlösung, bevorzugt wässrige Natriumcarbonatlösung.
  • Das neue Verfahren dieser Erfindung, das verwendet wird, um (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid in das benötigte 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid zu spalten, ist im folgenden dargestellt: Schema I
    Figure 00060001
  • Für die Spaltung wurden mehrere Lösungsmittel, nämlich Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, Wasser oder Mischungen davon verwendet. Die bestmögliche Spaltung wird mit einer Kombination des chiralen Spaltreagenzes Di-O-benzoyl-L-weinsäure und Methanol als Lösungsmittel erhalten.
  • Ein Spaltverfahren dieser Erfindung umfasst Umsetzen von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid mit Dibenzoyl-L-weinsäuremonohydrat oder Di-p-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat in Methanol als Lösungsmittel. Die daraus erhaltene Lösung wird filtriert und gerührt, um das Hemitartratsalz von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid mit einem de von >95% zu erhalten. Nach Aufreinigung des Salzes werden reines Hemitartratsalz mit einem de von >99% und einer chemischen Reinheit von >99,5% sowie einem cis-Isomergehalt von <0,1% erhalten. Die Aufreinigung des Hemitartratsalzes wird vorteilhaft in einer Soxhletapparatur durchgeführt.
  • Das ausgehend von gereinigtem Hemitartratsalz erhaltene 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid wird weiter in seine pharmazeutisch verträglichen Salze, bevorzugt Hydrochloridsalz, umgewandelt.
  • Die Merkmale der vorliegenden Erfindung werden ausgehend von der folgenden Beschreibung des erfinderischen Konzepts und der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform und beigefügten Ansprüche, offensichtlich.
  • BEISPIELE
    • Beispiel 1: Eine Lösung von Dibenzoyl-L-weinsäure (16,30 g) in Methanol (35 ml) und (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (14 g) in Methanol (125 ml) wurden bei 25°C bis 30°C gerührt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die klare Lösung wurde weiter für 24 Stunden gerührt, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert (–100 ml). Das umkristallisierte Material wurde in einer Soxhletapparatur zweimal mit Methanol (–150 ml) behandelt. Das auf diese Weise erhaltene gereinigte Material wurde weiter mit einer Mischung aus Ethylacetat (35 ml) und 2%iger Natriumcarbonatlösung (35 ml) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde erneut mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen. Der pH des gewaschenen organischen Extraktes wurde mit IPA/HCl zwischen 1,0 und 2,0 eingestellt, der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, um Ethylacetat-Filtrat zu erhalten und getrocknet, so dass 2,4 g (s,s) Dorzolamidhydrochloridsalz erhalten wurden. Das erhaltene Hydrochloridsalz (2,4 g) wurde aus IPA (15 ml) umkristallisiert, so dass 2,4 g 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid erhalten wurden. Das Ethylacetatfiltrat wurde zur Rückgewinnung von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid aufbewahrt.
    • Beispiel 2: Rückgewinnung des (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxids aus dem Ethylacetatfiltrat. Das Ethylacetatfiltrat aus Beispiel 1 wurde mit 2%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, bis ein pH-Wert von ungefähr 8 erreicht wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die gewaschen Ethylacetatschicht wurde bis auf ungefähr 15% des ursprünglichen Volumens eingeengt, so dass 4,6 g (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid erhalten wurden, die unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 weiter gespalten wurden, so dass (s,s)-Dorzolamid und sein Salz erhalten wurde.
  • Hauptvorteile der Erfindung
    • 1) Verfahren verwendet nur natürlich vorkommende chirale Spaltreagenzien
    • 2) Verfahren ist einfach und wirtschaftlich
  • Referenzen

Claims (6)

  1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid, umfassend: a. In-Kontakt-Bringen von (cis, trans)-5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid mit Di-O-substituierter L-Weinsäure in einem organischen Lösungmittel, um als Zwischenprodukt das Hemitartratsalz der Formel IV zu erhalten:
    Figure 00100001
    b. Halten des Hemitartratsalzes unter Rückfluss mit Methanol, um reines Hemitartratsalz zu erhalten, c. Behandeln des gereinigten Hemitartratsalzes mit Ethylacetat und einer wässrigen Alkalicarbonatlösung, Trennen von Ethylacetat- und wässriger Schicht, d. Extrahieren der wässrigen Schicht mit Ethylacetat, Abtrennen der Ethylacetatschicht, e. Vereinigen der Ethylacetatschichten aus (c) und (d), Waschen mit Wasser, Sammeln der mit Wasser gewaschenen Ethylacetatschicht, um 5,6-Dihydro-4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno-[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid zu erhalten, f. Einstellen des pH-Wertes der Ethylacetatschicht auf zwischen 1,0 und 2,0 mit einer Isopropanol-Chlorwasserstoffsäure-Lösung, und g. Abtrennen des ausgefallenen Feststoffes und Umkristallisieren aus Isopropanol.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das verwendete organische Lösungsmittel Methanol ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendete Di-O-substituierte L-Weinsäure aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Di-O-benzoyl-L-weinsäuremonohydrat und Di-O-p-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat besteht.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die verwendete Di-O-substituierte L-Weinsäure vorzugsweise Di-O-benzoyl-L-weinsäuremonohydrat ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wässrige Alkalicarbonatlösung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wässriger Kaliumcarbonat- und wässriger Natriumcarbonatlösung besteht.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die bevorzugte Alkalicarbonatlösung wässrige Natriumcarbonatlösung ist.
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