DE602005000334T2 - Verfahren zur herstellung von oxycodon - Google Patents
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Description
- Erfindungsgebiet
- Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Pharmazeutikums, nämlich die Herstellung von Oxycodon (I), bei dem es sich um ein starkes Analgetikum handelt, das in Form seines Hydrochlorids in der therapeutischen Praxis eingesetzt wird, oder das als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Morphinantagonisten wie Naloxon oder Naltrexon verwendet wird.
-
- Stand der Technik
- Die Herstellung von Oxycodon (I) erfolgt hauptsächlich mittels zweier Verfahren:
- a) Umsetzung von Thebain (II), einem natürlichen Alkaloid, das aus der Pflanze Papaver somniferum L. isoliert wird, oder seiner Analoga (III), wobei R einen Alkoxy- oder Aminoalkylrest bedeutet. Während dieses Vorgangs (Schema 1) reagiert Thebain (II) in einem sauren Milieu mit Wasserstoffperoxid, Persäuren oder anderen Oxidationsmitteln, so dass 14β-Hydroxycodeinon (IV) entsteht, das zu Oxycodon (I) hydriert wird.
- Scheme 1
- Das in heißer konzentrierter Essigsäure gelöste Thebain wird durch Reaktion mit 30%igem Wasserstoffperoxid (Freund M., Speyer E.: J.Prakt. Chem. 94, 135 (1916); Lutz R.E., Small L.: J.Org. Chem. 4, 220-233 (1939);
DE 286 431 ) mit einer Ausbeute von ca. 30 % zu 14β-Hydroxycodeinon umgesetzt. Eine in etwa gleich hohe Ausbeute wurde ebenfalls bei der Oxidation von Thebain (II) mit Chromsäure (DE 286 431 ;DE 411 530 ) oder mit Manganacetat (Vieböck F.: Chem. Ber. 67, 197 (1934)) erzielt. Eine signifikant höhere Ausbeute (etwa 75 %) wurde erzielt, wenn Thebain (II) mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure bei einer Temperatur von nicht über 40 °C (Feldmann I.Ch., Liutenberg A.I.: Zh. Prikl. Khim. 18, 715 (1945)) oder in einer Mischung aus Schwefelsäure und 88%iger Ameisensäure (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)) zur Reaktion gebracht wurde. - Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Reaktion von Thebain (II) mit Persäuren erzielt, beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Essigsäure und Trifluoressigsäure (Hauser F.M.; Chen T-K., Carroll F.I.: J.Med. Chem. 17, 1117 (1974)); jedoch kamen Ijima et al. zu dem Schluss, dass mit dieser Reaktion keine reproduzierbaren Ausbeuten (etwa 25 %) sowie eine Vielzahl von unerwünschten Produkten erhalten werden (Iijima I., Rice K.C.; Brossi, A.: Helv. Chim. Acta 60, 2135 (1977)).
- In einem modifizierten Verfahren wird anstelle von Thebain (II) Codein(V) verwendet, Schema 2, welches zunächst zu Codeinon (VI) oxidiert wird, das, durch Reaktion entweder mit acylierenden oder alkylierenden Agenzien, ein Enolether/-ester VII ergibt (
EP 889045 US 5,869,669 ,US 4,639,520 ), bei welchem es sich im Wesentlichen um ein Thebainanalogon handelt, das stufenweise weiter zu 14β-Hydroxycodeinon (IV) umgewandelt wird, und zwar durch beliebige der oben erwähnten Verfahren. - Scheme 2
- Auch das Sankyo-Verfahren (
GB 1,260,699 Scheme 3
- b) Oxidation von Codeinon (VI) durch Wirkung von Persäuren, einer Kombination von organischen Säuren und Wasserstoffperoxid, oder durch Wirkung anorganischer Oxidationsmittel (z.B. Co3+-Salzen), mit einer maximalen Ausbeute von 57 % an 14β-Hydroxycodeinon, das zu Oxycodon (I) hydriert wird (Coop A., Rice K.C.: Tetrahedron 55, 11429 (1999)).
- Die C-7-C-8-Doppelbindung von 14β-Hydroxycodeinon wurde katalytisch gemäß
CH 75110 US 1,468,805 ) auf Pt-Schwarz, kolloidalem Pd oder in Gegenwart von PdCl2 (US 1,485,673 ) in verdünnter Essigsäure hydriert. Ijima setzte in dieser Reaktion Pd/BaSO4 als Katalysator ein (J. Med. Chem. 21, 398 (1978)), ebenso wie Lutz R.E. und Small L. (J.Org. Chem. 4,220 (1939)); ebenfalls bekannt ist der Einsatz von 10%igem Pd/C in konzentrierter Essigsäure (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)), mit einer Ausbeute von 70 %. Feldmann und Liutenberg (Zh. Prikl. Khim. 18, 715 (1945)) hydrierten das Hydrochlorid von 14β-Hydroxycodeinon auf Raney-Ni in heißem Ethanol, mit einer Ausbeute von 74 % Hydrochlorid von Oxycodon. - Alle oben genannten Verfahren zur Herstellung von Oxycodon (I) sind mit Nachteilen behaftet, insofern als die Reaktion von Peroxid/Persäuren mit Thebain oder seinen Analoga nicht zu eindeutig reproduzierbaren Resultaten führt, eine Mischung aus schlecht trennbaren Nebenprodukten entsteht und die Ausbeuten gering sind.
- Diese Nachteile werden mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung behoben.
- Offenbarung der Erfindung
- Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Oxycodon der Formel I durch Reaktion von Thebain (II) oder seinen Analoga der Formel III bereitgestellt, wobei R ein C2- bis C5-Alkyl, ein Alkylaryl, vorzugsweise Benzyl, Methoxybenzyl, oder Allyl bedeutet,mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorbenzoesäure, in Gegenwart von Oxalsäure und einer weiteren organischen Säure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, wobei ein kristallines Präzipitat von 14-Hydroxycodeinonoxalat entsteht, aus welchem durch Zugabe einer Base, 14-Hydroxycodeinon der Formel IV freigesetzt wird, welches mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu Oxycodon (I) hydriert wird.
-
- Die Reaktion von Thebain oder seinen Analoga der Formel III mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren in Gegenwart von Oxalsäure und einer weiteren organischen Säure ergibt 14-Hydroxycodeinon, welches, mit Oxalsäure, ein schlecht lösliches kristallines Präzipitat aus 14-Hydroxycodeinonoxalat bildet. Hierdurch verlagert sich das Gleichgewicht der Umsetzung von Thebain und es werden nachfolgende und unerwünschte Nebenreaktionen unterdrückt, wie die Oxidation von Thebain zu trans-10-Hydroxythebain oder die Wasseranlagerung an 14-Hydroxycodeinon, bei der (8S)-Hydroxyoxycodon entsteht, etc.
- Wird als die weitere organische Säure Ameisensäure verwendet, so beträgt deren Konzentration vorzugsweise 80 bis 90 %, mit größerem Vorzug 88 %. Die Konzentration von Wasserstoffperoxid ist vorzugsweise 25 bis 33 %. Das Mol verhältnis von Thebain oder seinem Analogon : Oxalsäure : der weiteren organischen Säure : Wasserstoffperoxid oder Persäure beträgt vorzugsweise 0,8-2 : 1 : 2,0-3,0 : 2,0-3,0, mit größerem Vorzug 1,5-2,0 : 1 : 2,3-2,7 : 2,3-2,7.
- Die Temperatur während der Reaktion von Thebain oder seinen Analoga mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren beträgt vorzugsweise 0 bis 35 °C, mit größerem Vorzug 15 bis 25 °C.
- Bei den vorhergehenden verfahren erfolgte die Oxidation von Thebain/Thebainanaloga mit Wasserstoffperoxid/Persäuren in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure (wichtig hierbei ist die Protonierung des Stickstoffs im Thebainmolekül, um die Bildung eines N-Oxids zu vermeiden oder die erforderliche Löslichkeit des Substrates zu erzielen).
- Bei dem Verfahren nach Krassnig R. et al., Arch. Pharm. 329, 325 (1996) wird eine Mischung von Thebain, Schwefelsäure, Ameisensäure und Wasserstoffperoxid verwendet; das System bleibt während der gesamten Reaktion homogen. Nach Abschluss der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid alkalisiert. Das Produkt, 14-Hydroxycodeinon, wird mit Dichlormethan extrahiert.
- Der Vorteil des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass durch die Oxidation von Thebain/seinen Analoga mit Wasserstoffperoxid oder mit Persäuren in Gegenwart von Oxalsäure und einer weiteren organischen Säure (Ameisensäure, Essigsäure) ein Präzipitat des Produktes (14-Hydroxycodeinon) entsteht, was zu einem heterogenen System führt, welches zu einer Verlagerung des Gleichgewichts der Oxidationsreaktion und einer Vermeidung nachfolgender Reaktionen des Produktes (14-Hydroxycodeinon) mit dem Oxidationsmittel führt, wodurch wiederum ein höherer Umsatz und ein reineres Produkt erzielt wird. Nach Reakti onsabschluss wird die Reaktionsmischung (Suspension) abgekühlt, alkalisiert (wobei die 14-Hydroxycodeinonbase aus ihren Salzen feigesetzt wird), und das gefällte Produkt (14-Hydroxycodeinon) wird abgefiltert, gewaschen und getrocknet. Durch dieses Verfahren wird eine höhere Ausbeute wie auch ein reineres Produkt erzielt als bei den früheren Verfahren.
- Bei den bekannten Verfahren (z.B. Arch. Pharm. 329,325 (1996)), in denen Thebain mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Schwefelsäure und Ameisensäure zur Reaktion gebracht wird, betrug die Ausbeute an 14-Hydroxycodeinon 74,3 % bzw. 78,5 %, und die Produktreinheit 88,3 % bzw. 90,1 % (25 °C).
- Bei dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung betrug die Ausbeute, bei Anwendung eines Molverhältnisses der Reaktanden Thebain : Oxalsäure : Ameisensäure : Wasserstoffperoxid 16 : 8,6 : 22 : 21, 91,3 %, und die Reinheit des Produktes betrug 93,3 % (25 °C).
- Die Reaktionsmischung, welche aus einer Suspension von 14-Hydroxycodeinonoxalat im Reaktionsmedium besteht, kann nach der Umsetzung des hinzugegebenen Thebains behandelt werden, und zwar durch Trennen der Suspension mittels Zentrifugieren, Dekantieren oder Filtrieren, Lösen des 14-Hydroxycodeinonoxalats in heißem Wasser und Ausfällen – durch Einstellen des pH-Wertes mittels Zugabe einer Base – von 14-Hydroxycodeinon, welches abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird. Bei einem weiteren Verfahren zur Isolierung von 14-Hydroxycodeinon wird die Reaktionsmischung, in welcher 14-Hydroxycodeinonoxalat dispergiert ist, durch Zugabe einer Base zur Einstellung des pH-Wertes auf 9-10, vorzugsweise 9,2-9,6, alkalisiert, 14-Hydroxycodeinon wird durch Zentrifugieren oder Filtration abgetrennt oder wahl weise aus dem alkalischen Milieu mit einer organischen Lösemittel extrahiert.
- Das mit diesem Verfahren hergestellte 14-Hydroxycodeinon wird mit einem bekannten Verfahren in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe der seltenen Metalle, wie Pt oder Pd, oder Ni, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure hydriert. Das hergestellte Oxycodon wird aus dem Reaktionsmedium durch Einstellen des pH-Wertes mittels Zugabe eines Alkalis gefällt; das Präzipitat wird durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt und das Produkt getrocknet.
- Oxycodon wird in verdünnter Salzsäure bei einer Temperatur von 70 bis 90 °C gelöst, und das Oxycodonhydrochlorid beginnt bei langsamem Herunterkühlen auszukristallisieren. Diese Verfahrensweise liefert das Produkt, Oxycodonhydrochlorid, in Form von Kristallen, die durch RTG-Diffraktionsanalyse charakterisiert werden; die Ergebnisse der Analyse sind in Tabelle 1 aufgelistet.
- Das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Oxycodon oder Oxycodonhydrochlorid kann als Wirkstoff in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, die außerdem wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthalten.
- Tabelle 1: Charakteristische Peaks in den RTG-Diffraktionsmustern von Oxycodonhydrochlorid
- Das vorliegende Verfahren ist vorteilhaft insofern als es die Erzeugung eines Produktes ermöglicht, das einen geringen Gehalt an Verunreinigungen aufweist, und zwar mit Ausbeuten, welche die im Stand der Technik beschriebenen Werte weit übertreffen.
- Anhand der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße verfahren näher erläutert; durch diese Beispiele wird der Schutzumfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränkt.
- Beispiele
- Beispiel 1
-
- a) 18,66 kg Oxalsäure werden in Wasser gelöst, 84,8 kg Thebain werden hinzugegeben und, nachdem sich dieses aufgelöst hat, 19,50 kg 88%iger Ameisensäure und 42,4 kg 30%iges Wasserstoffperoxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 25 °C gerührt, bis zur vollständigen Umsetzung des Thebains (bestimmt durch Kappillarelektrophorese; Kapillare 50 cm × 0,05 mm, Elektrolyt 100 mM TRIS/Phosphat, pH 2,7, 5mM Dimethoxy-β-cyclodextrin, Temperatur 25 °C 30 kV; Thebain-Migrationszeit 5,6 min). Die Reaktionsmischung wird auf 5 °C heruntergekühlt, eine 10%ige wässrige Lösung von KOH wird unter Rühren hinzugefügt, bis der pH-Wert 9,2 erreicht hat. Gefällte 14-Hydroxycodeinon-Kristalle werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ca. 76 kg 14-Hydroxycodeinon (89 %) werden erhalten.
- b) 72,50 kg 14-Hydroxycodeinon werden in 10%iger wässriger Lösung von Essigsäure gelöst, Pd/C-5-%-Katalysator werden hinzugefügt und die Mischung wird bei Temperaturen von 30 bis 35 °C unter Überdruck von elektrolytischem Wasserstoff, 104 bis 106 kPa, hydriert. Die Reaktionsmischung wird mit 200 l Wasser verdünnt, gefiltert, das Filtrat auf 5 °C abgekühlt, und die Oxycodon-Base wird durch Einstellen des pH-Wertes, mittels Zugabe einer ethanolischen Lösung von Ammoniak auf einen Wert von 9,2, gefällt. Die Suspension wird zentrifugiert, Oxycodon wird mit Wasser gewaschen und bei 70 bis 80 °C getrocknet. Es werden wenigstens 67 kg (92 %, Reinheit 98,5 %) Oxycodon erhalten.
- c) Eine wässrige Lösung von HCl (87,0 kg Wasser und 13,00 kg konz. HCL) wird mit 48 kg Oxycodon-Base bei 80 °C gerührt, Aktivkohle und Kieselgur werden hinzugefügt und nach 15-minütigem Rühren wird die Suspension gefiltert, das Filtrat wird allmählich auf eine Endtemperatur von 1 bis 3 °C abgekühlt. Die gefällten Kristalle werden abzentrifugiert, mit Ethanol gewaschen, und Oxycodonhydrochlorid wird bei einer Temperatur von etwa 70 bis 80 °C getrocknet. Dabei werden 51,2 kg (91 %) Oxycodonhydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt 219 °C, [α]D 20 –145°, Wassergehalt 6,0 %, Reinheit 99,4 % (RP-C8-Säule, 150 × 3,9 mm, 5 µm, mit einer RP- C8-Vorsäule, 20 × 3,9 mm, 5 µm, Mobilphase 0,005 mol/l Natriumhexansulfonat-Methanol-Phosphorsäure-Triethylamin (v/v) (900 : 100 : 5 : 2), pH = 2,5 eingestellt mit NaOH; Durchfluss 1,5 ml/min; Temperatur 50 °C; UV, γ = 206 nm), Gehalt 100,03 (Titration).
- Beispiel 2
- Thebain (1 kg) wird in einer wässrigen Lösung von Oxalsäure (0,21 kg in 1 l Wasser) gelöst. 0,23 kg 88%ige Ameisensäure und 0,81 kg Peressigsäure (39 %) werden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 25 °C gerührt, wobei Thebain verbraucht wird (evaluiert durch CZE). Die Reaktionsmischung wird auf 5 °C abgekühlt, 10%ige wässrige Lösung von Natriumhydroxid wird unter Rühren hinzugegeben, bis der pH-Wert 9,2 erreicht hat. Die gefällten Kristalle des 14-Hydroxycodeinons werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ca. 0,92 kg 14-Hydroxycodeinon (91,8 %) werden erhalten. Das weitere Verfahren zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid erfolgt gemäß Beispielen 1b und 1c).
- Beispiel 3
- 6-Benzyloxy-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphin-6,8(14)-dien (52,5 g) wird in einer Lösung gelöst, die durch Lösen von 9,8 g Oxalsäure in 35 ml Wasser hergestellt wurde, 10 ml Essigsäure und 21,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid werden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 20 °C bis zur vollständigen Umsetzung des Benzylanalogons von Thebain gerührt, die Reaktionsmischung wird auf 2 °C abgekühlt, 8%ige wässrige NaOH-Lösung wird unter Rühren hinzugegeben, bis ein pH-Wert von 9,2 erreicht wird. Die gefällten 14-Hydroxycodeinon-Kristalle werden abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mit diesem Verfahren wer den ca. 37 g 14-Hydroxycodeinon (82 %) erhalten. Das weitere Verfahren zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid stimmt mit dem in Beispielen 1b) und 1c) überein.
- Beispiel 4
- 4,5α-Epoxy-6-ethoxy-3-methoxy-17-methylmorphin-6,8(14)-dien (22,1 g) werden in einer Lösung (10 g Oxalsäure in 35 ml Wasser) gelöst; Ameisensäure (9,8 ml, 88%ig) und Wasserstoffperoxid (21,2 ml) werden hinzugegeben. Die Mischung wird bei 30 °C 30 h lang gerührt, auf 10 °C abgekühlt, gefälltes 14-Hydroxycodeinonoxalat wird abgefiltert und gewaschen. Nasses 14-Hydroxycodeinonoxalat wird in 80 ml Wasser bei 65 °C gelöst und 10%iges Kaliumhydroxid werden hinzugegeben, bis der pH-Wert 9,3 erreicht hat, die Suspension von 14-Hydroxycodeinon wird auf 15 °C abgekühlt, der Feststoffanteil wird abgefiltert, gewaschen und getrocknet. Ca. 17,6 g 14-Hydroxycodeinon (Ausbeute 83 %, Reinheit 93,2 %) werden erhalten.
- Industrielle Anwendbarkeit
- Die hier beschriebene Herstellung von Oxycodon der Formel I und seines Hydrochlorids bietet gegenüber den bekannten Verfahren bedeutende Vorteile im Hinblick auf den Faktor der wirtschaftlichen Nachfrage und im Hinblick auf die Umweltbelastung. Oxycodonhydrochlorid wird zur Herstellung von analgetisch wirkenden Pharmazeutika verwendet.
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass Thebain der Formel II oder sein Analogon der Formel III, in welcher R ein C2- bis C5-Alkyl, ein Alkylaryl, vorzugsweise Benzyl, Methoxybenzyl, oder Allyl bedeutet,mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren in Gegenwart von Oxalsäure und einer weiteren organischen Säure unter Rühren gemischt wird, aus dem entstandenen kristallinen Präzipitat des 14-Hydroxycodeinonoxalats durch Zugabe einer Base 14-Hydroxycodeinon der Formel IV freigesetzt wird, welches mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu Oxycodon (I) hydriert wird.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der weiteren organischen Säure um Ameisensäure oder Essigsäure handelt.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Ameisensäure 80 bis 90 %, vorzugsweise 88 %, beträgt.
- verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration von Wasserstoffperoxid 25 bis 33 % beträgt.
- verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Persäure um Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure handelt.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Thebain oder seinem Analogon : Oxalsäure : der weiteren organischen Säure : Wasserstoffperoxid oder Persäure 0,8-2 : 1 : 2,0-3,0 : 2,0-3,0, vorzugsweise 1,5-2,0 : 1 : 2,3-2,7 : 2,3-2,7 beträgt.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur bei der Reaktion von Thebain oder seiner Analoga mit Wasserstoffperoxid oder mit Persäuren 0 bis 35 °C beträgt, vorzugsweise 15 bis 25 °C.
- verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das kristalline Präzipitat des 14-Hydroxycodeinonoxalats durch Filtration, Zentrifugieren oder Dekantieren abgetrennt wird, der Feststoffanteil in Wasser gelöst wird, 14-Hydroxycodeinon durch Zugabe einer Base freigesetzt wird, oder die 14-Hydroxycodeinonoxalat enthaltende Reaktionsmischung durch Zugabe einer Base alkalisiert und das gefällte 14-Hydroxycodeinon durch Filtration, Dekantieren oder Zentrifugieren abgetrennt wird.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon gemäß Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert bei der Alkalisierung der 14-Hydroxycodeinonoxalat enthaltenden Reaktionsmischung 9 bis 10, vorzugsweise 9,2 bis 9,6 beträgt.
- Verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das in der wässrigen Lösung der organischen Säure gelöste 14-Hydroxycodeinon mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird.
- verfahren zur Herstellung von Oxycodon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Oxycodon zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid verwendet wird.
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