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Erfindungsgebiet
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Die
Erfindung betrifft die Herstellung eines Pharmazeutikums, nämlich die
Herstellung von Oxycodon (I), bei dem es sich um ein starkes Analgetikum
handelt, das in Form seines Hydrochlorids in der therapeutischen
Praxis eingesetzt wird, oder das als Zwischenprodukt bei der Herstellung
von Morphinantagonisten wie Naloxon oder Naltrexon verwendet wird.
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Stand der
Technik
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Die
Herstellung von Oxycodon (I) erfolgt hauptsächlich mittels zweier Verfahren:
- a) Umsetzung von Thebain (II), einem natürlichen
Alkaloid, das aus der Pflanze Papaver somniferum L. isoliert wird,
oder seiner Analoga (III), wobei R einen Alkoxy- oder Aminoalkylrest bedeutet. Während dieses Vorgangs
(Schema 1) reagiert Thebain (II) in einem sauren Milieu mit Wasserstoffperoxid,
Persäuren
oder anderen Oxidationsmitteln, so dass 14β-Hydroxycodeinon (IV) entsteht,
das zu Oxycodon (I) hydriert wird.
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Das
in heißer
konzentrierter Essigsäure
gelöste
Thebain wird durch Reaktion mit 30%igem Wasserstoffperoxid (Freund
M., Speyer E.: J.Prakt. Chem. 94, 135 (1916); Lutz R.E., Small L.:
J.Org. Chem. 4, 220-233 (1939);
DE
286 431 ) mit einer Ausbeute von ca. 30 % zu 14β-Hydroxycodeinon
umgesetzt. Eine in etwa gleich hohe Ausbeute wurde ebenfalls bei
der Oxidation von Thebain (II) mit Chromsäure (
DE 286 431 ;
DE 411 530 ) oder mit Manganacetat (Vieböck F.: Chem.
Ber. 67, 197 (1934)) erzielt. Eine signifikant höhere Ausbeute (etwa 75 %) wurde
erzielt, wenn Thebain (II) mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure bei
einer Temperatur von nicht über
40 °C (Feldmann
I.Ch., Liutenberg A.I.: Zh. Prikl. Khim. 18, 715 (1945)) oder in
einer Mischung aus Schwefelsäure
und 88%iger Ameisensäure
(Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325
(1996)) zur Reaktion gebracht wurde.
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Vergleichbare
Ergebnisse wurden bei Reaktion von Thebain (II) mit Persäuren erzielt,
beispielsweise mit m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Essigsäure und
Trifluoressigsäure
(Hauser F.M.; Chen T-K., Carroll F.I.: J.Med. Chem. 17, 1117 (1974));
jedoch kamen Ijima et al. zu dem Schluss, dass mit dieser Reaktion
keine reproduzierbaren Ausbeuten (etwa 25 %) sowie eine Vielzahl
von unerwünschten
Produkten erhalten werden (Iijima I., Rice K.C.; Brossi, A.: Helv.
Chim. Acta 60, 2135 (1977)).
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In
einem modifizierten Verfahren wird anstelle von Thebain (II) Codein(V)
verwendet, Schema 2, welches zunächst
zu Codeinon (VI) oxidiert wird, das, durch Reaktion entweder mit
acylierenden oder alkylierenden Agenzien, ein Enolether/-ester VII ergibt
(
EP 889045 ,
US 5,869,669 ,
US 4,639,520 ), bei welchem es sich im
Wesentlichen um ein Thebainanalogon handelt, das stufenweise weiter
zu 14β-Hydroxycodeinon
(IV) umgewandelt wird, und zwar durch beliebige der oben erwähnten Verfahren.
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Auch
das Sankyo-Verfahren (
GB 1,260,699 )
kann dieser Gruppe zugeordnet werden; dieses Verfahren geht von
Codeinon (VI) aus, das mit Pyrrolidin in aprotischen Lösemitteln
Codeinonpyrrolidinylenamin (VIII) ergibt, Schema 3. Durch nachfolgende
Reaktion mit Wasserstoffperoxid, Chromsäure, organischen Peroxysäuren (Peressigsäure, Perbenzoesäure) oder
Permanganat, im Milieu wässriger
Essigsäure,
Phosphorsäure etc.,
wird 14-Hydroxycodeinon (IV) erhalten.
Scheme
3
- b) Oxidation von Codeinon
(VI) durch Wirkung von Persäuren,
einer Kombination von organischen Säuren und Wasserstoffperoxid,
oder durch Wirkung anorganischer Oxidationsmittel (z.B. Co3+-Salzen), mit einer maximalen Ausbeute
von 57 % an 14β-Hydroxycodeinon,
das zu Oxycodon (I) hydriert wird (Coop A., Rice K.C.: Tetrahedron
55, 11429 (1999)).
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Die
C-7-C-8-Doppelbindung von 14β-Hydroxycodeinon
wurde katalytisch gemäß
CH 75110 (
US 1,468,805 ) auf Pt-Schwarz, kolloidalem
Pd oder in Gegenwart von PdCl
2 (
US 1,485,673 ) in verdünnter Essigsäure hydriert.
Ijima setzte in dieser Reaktion Pd/BaSO
4 als
Katalysator ein (J. Med. Chem. 21, 398 (1978)), ebenso wie Lutz
R.E. und Small L. (J.Org. Chem. 4,220 (1939)); ebenfalls bekannt
ist der Einsatz von 10%igem Pd/C in konzentrierter Essigsäure (Krassnig
R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)),
mit einer Ausbeute von 70 %. Feldmann und Liutenberg (Zh. Prikl.
Khim. 18, 715 (1945)) hydrierten das Hydrochlorid von 14β-Hydroxycodeinon
auf Raney-Ni in heißem
Ethanol, mit einer Ausbeute von 74 % Hydrochlorid von Oxycodon.
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Alle
oben genannten Verfahren zur Herstellung von Oxycodon (I) sind mit
Nachteilen behaftet, insofern als die Reaktion von Peroxid/Persäuren mit
Thebain oder seinen Analoga nicht zu eindeutig reproduzierbaren Resultaten
führt,
eine Mischung aus schlecht trennbaren Nebenprodukten entsteht und
die Ausbeuten gering sind.
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Diese
Nachteile werden mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung
behoben.
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Offenbarung
der Erfindung
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Mit
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von
Oxycodon der Formel I durch Reaktion von Thebain (II) oder seinen
Analoga der Formel III bereitgestellt, wobei R ein C
2-
bis C
5-Alkyl, ein Alkylaryl, vorzugsweise
Benzyl, Methoxybenzyl, oder Allyl bedeutet,
mit Wasserstoffperoxid
oder Persäuren,
wie Peressigsäure,
Perbenzoesäure
oder m-Chlorbenzoesäure,
in Gegenwart von Oxalsäure
und einer weiteren organischen Säure,
z.B. Ameisensäure
oder Essigsäure,
wobei ein kristallines Präzipitat
von 14-Hydroxycodeinonoxalat entsteht, aus welchem durch Zugabe
einer Base, 14-Hydroxycodeinon der Formel IV freigesetzt wird, welches
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu Oxycodon (I)
hydriert wird.
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Die
Reaktion von Thebain oder seinen Analoga der Formel III mit Wasserstoffperoxid
oder Persäuren in
Gegenwart von Oxalsäure
und einer weiteren organischen Säure
ergibt 14-Hydroxycodeinon, welches, mit Oxalsäure, ein schlecht lösliches
kristallines Präzipitat
aus 14-Hydroxycodeinonoxalat bildet. Hierdurch verlagert sich das
Gleichgewicht der Umsetzung von Thebain und es werden nachfolgende
und unerwünschte
Nebenreaktionen unterdrückt,
wie die Oxidation von Thebain zu trans-10-Hydroxythebain oder die
Wasseranlagerung an 14-Hydroxycodeinon, bei der (8S)-Hydroxyoxycodon
entsteht, etc.
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Wird
als die weitere organische Säure
Ameisensäure
verwendet, so beträgt
deren Konzentration vorzugsweise 80 bis 90 %, mit größerem Vorzug
88 %. Die Konzentration von Wasserstoffperoxid ist vorzugsweise
25 bis 33 %. Das Mol verhältnis
von Thebain oder seinem Analogon : Oxalsäure : der weiteren organischen Säure : Wasserstoffperoxid
oder Persäure
beträgt
vorzugsweise 0,8-2 : 1 : 2,0-3,0 : 2,0-3,0, mit größerem Vorzug 1,5-2,0 : 1 :
2,3-2,7 : 2,3-2,7.
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Die
Temperatur während
der Reaktion von Thebain oder seinen Analoga mit Wasserstoffperoxid
oder Persäuren
beträgt
vorzugsweise 0 bis 35 °C,
mit größerem Vorzug
15 bis 25 °C.
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Bei
den vorhergehenden verfahren erfolgte die Oxidation von Thebain/Thebainanaloga
mit Wasserstoffperoxid/Persäuren
in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure (wichtig
hierbei ist die Protonierung des Stickstoffs im Thebainmolekül, um die
Bildung eines N-Oxids zu vermeiden oder die erforderliche Löslichkeit
des Substrates zu erzielen).
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Bei
dem Verfahren nach Krassnig R. et al., Arch. Pharm. 329, 325 (1996)
wird eine Mischung von Thebain, Schwefelsäure, Ameisensäure und
Wasserstoffperoxid verwendet; das System bleibt während der
gesamten Reaktion homogen. Nach Abschluss der Reaktion wird die
Reaktionsmischung auf Eis gegossen und durch Zugabe von Ammoniumhydroxid
alkalisiert. Das Produkt, 14-Hydroxycodeinon, wird mit Dichlormethan extrahiert.
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Der
Vorteil des Verfahrens gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt darin, dass durch die Oxidation von Thebain/seinen
Analoga mit Wasserstoffperoxid oder mit Persäuren in Gegenwart von Oxalsäure und
einer weiteren organischen Säure
(Ameisensäure,
Essigsäure)
ein Präzipitat
des Produktes (14-Hydroxycodeinon) entsteht, was zu einem heterogenen
System führt,
welches zu einer Verlagerung des Gleichgewichts der Oxidationsreaktion
und einer Vermeidung nachfolgender Reaktionen des Produktes (14-Hydroxycodeinon)
mit dem Oxidationsmittel führt,
wodurch wiederum ein höherer
Umsatz und ein reineres Produkt erzielt wird. Nach Reakti onsabschluss
wird die Reaktionsmischung (Suspension) abgekühlt, alkalisiert (wobei die
14-Hydroxycodeinonbase aus ihren Salzen feigesetzt wird), und das
gefällte
Produkt (14-Hydroxycodeinon) wird abgefiltert, gewaschen und getrocknet.
Durch dieses Verfahren wird eine höhere Ausbeute wie auch ein
reineres Produkt erzielt als bei den früheren Verfahren.
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Bei
den bekannten Verfahren (z.B. Arch. Pharm. 329,325 (1996)), in denen
Thebain mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Schwefelsäure und
Ameisensäure
zur Reaktion gebracht wird, betrug die Ausbeute an 14-Hydroxycodeinon
74,3 % bzw. 78,5 %, und die Produktreinheit 88,3 % bzw. 90,1 % (25 °C).
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Bei
dem Verfahren gemäß der vorliegenden
Erfindung betrug die Ausbeute, bei Anwendung eines Molverhältnisses
der Reaktanden Thebain : Oxalsäure
: Ameisensäure
: Wasserstoffperoxid 16 : 8,6 : 22 : 21, 91,3 %, und die Reinheit
des Produktes betrug 93,3 % (25 °C).
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Die
Reaktionsmischung, welche aus einer Suspension von 14-Hydroxycodeinonoxalat
im Reaktionsmedium besteht, kann nach der Umsetzung des hinzugegebenen
Thebains behandelt werden, und zwar durch Trennen der Suspension
mittels Zentrifugieren, Dekantieren oder Filtrieren, Lösen des
14-Hydroxycodeinonoxalats
in heißem
Wasser und Ausfällen – durch
Einstellen des pH-Wertes mittels Zugabe einer Base – von 14-Hydroxycodeinon,
welches abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird. Bei einem weiteren
Verfahren zur Isolierung von 14-Hydroxycodeinon wird die Reaktionsmischung,
in welcher 14-Hydroxycodeinonoxalat dispergiert ist, durch Zugabe
einer Base zur Einstellung des pH-Wertes auf 9-10, vorzugsweise
9,2-9,6, alkalisiert, 14-Hydroxycodeinon wird durch Zentrifugieren
oder Filtration abgetrennt oder wahl weise aus dem alkalischen Milieu
mit einer organischen Lösemittel
extrahiert.
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Das
mit diesem Verfahren hergestellte 14-Hydroxycodeinon wird mit einem
bekannten Verfahren in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe
der seltenen Metalle, wie Pt oder Pd, oder Ni, in einer wässrigen Lösung einer
organischen Säure,
beispielsweise Essigsäure
hydriert. Das hergestellte Oxycodon wird aus dem Reaktionsmedium
durch Einstellen des pH-Wertes mittels Zugabe eines Alkalis gefällt; das
Präzipitat
wird durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt und das Produkt
getrocknet.
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Oxycodon
wird in verdünnter
Salzsäure
bei einer Temperatur von 70 bis 90 °C gelöst, und das Oxycodonhydrochlorid
beginnt bei langsamem Herunterkühlen
auszukristallisieren. Diese Verfahrensweise liefert das Produkt,
Oxycodonhydrochlorid, in Form von Kristallen, die durch RTG-Diffraktionsanalyse
charakterisiert werden; die Ergebnisse der Analyse sind in Tabelle
1 aufgelistet.
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Das
gemäß der vorliegenden
Erfindung hergestellte Oxycodon oder Oxycodonhydrochlorid kann als Wirkstoff
in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, die außerdem wenigstens
einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthalten.
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Tabelle
1: Charakteristische Peaks in den RTG-Diffraktionsmustern von Oxycodonhydrochlorid
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Das
vorliegende Verfahren ist vorteilhaft insofern als es die Erzeugung
eines Produktes ermöglicht, das
einen geringen Gehalt an Verunreinigungen aufweist, und zwar mit
Ausbeuten, welche die im Stand der Technik beschriebenen Werte weit übertreffen.
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Anhand
der folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße verfahren näher erläutert; durch
diese Beispiele wird der Schutzumfang der Erfindung jedoch in keiner
Weise beschränkt.
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Beispiele
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Beispiel 1
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- a) 18,66 kg Oxalsäure werden in Wasser gelöst, 84,8
kg Thebain werden hinzugegeben und, nachdem sich dieses aufgelöst hat,
19,50 kg 88%iger Ameisensäure
und 42,4 kg 30%iges Wasserstoffperoxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung
wird bei 25 °C
gerührt,
bis zur vollständigen
Umsetzung des Thebains (bestimmt durch Kappillarelektrophorese;
Kapillare 50 cm × 0,05
mm, Elektrolyt 100 mM TRIS/Phosphat, pH 2,7, 5mM Dimethoxy-β-cyclodextrin,
Temperatur 25 °C
30 kV; Thebain-Migrationszeit
5,6 min). Die Reaktionsmischung wird auf 5 °C heruntergekühlt, eine
10%ige wässrige
Lösung
von KOH wird unter Rühren
hinzugefügt,
bis der pH-Wert 9,2 erreicht hat. Gefällte 14-Hydroxycodeinon-Kristalle
werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ca.
76 kg 14-Hydroxycodeinon
(89 %) werden erhalten.
- b) 72,50 kg 14-Hydroxycodeinon werden in 10%iger wässriger
Lösung
von Essigsäure
gelöst, Pd/C-5-%-Katalysator
werden hinzugefügt
und die Mischung wird bei Temperaturen von 30 bis 35 °C unter Überdruck
von elektrolytischem Wasserstoff, 104 bis 106 kPa, hydriert. Die
Reaktionsmischung wird mit 200 l Wasser verdünnt, gefiltert, das Filtrat
auf 5 °C
abgekühlt,
und die Oxycodon-Base wird durch Einstellen des pH-Wertes, mittels
Zugabe einer ethanolischen Lösung
von Ammoniak auf einen Wert von 9,2, gefällt. Die Suspension wird zentrifugiert,
Oxycodon wird mit Wasser gewaschen und bei 70 bis 80 °C getrocknet.
Es werden wenigstens 67 kg (92 %, Reinheit 98,5 %) Oxycodon erhalten.
- c) Eine wässrige
Lösung
von HCl (87,0 kg Wasser und 13,00 kg konz. HCL) wird mit 48 kg Oxycodon-Base bei
80 °C gerührt, Aktivkohle
und Kieselgur werden hinzugefügt
und nach 15-minütigem
Rühren
wird die Suspension gefiltert, das Filtrat wird allmählich auf
eine Endtemperatur von 1 bis 3 °C
abgekühlt.
Die gefällten
Kristalle werden abzentrifugiert, mit Ethanol gewaschen, und Oxycodonhydrochlorid
wird bei einer Temperatur von etwa 70 bis 80 °C getrocknet. Dabei werden 51,2
kg (91 %) Oxycodonhydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt 219 °C, [α]D 20 –145°, Wassergehalt
6,0 %, Reinheit 99,4 % (RP-C8-Säule,
150 × 3,9
mm, 5 µm,
mit einer RP- C8-Vorsäule, 20 × 3,9 mm,
5 µm,
Mobilphase 0,005 mol/l Natriumhexansulfonat-Methanol-Phosphorsäure-Triethylamin
(v/v) (900 : 100 : 5 : 2), pH = 2,5 eingestellt mit NaOH; Durchfluss
1,5 ml/min; Temperatur 50 °C;
UV, γ =
206 nm), Gehalt 100,03 (Titration).
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Beispiel 2
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Thebain
(1 kg) wird in einer wässrigen
Lösung
von Oxalsäure
(0,21 kg in 1 l Wasser) gelöst.
0,23 kg 88%ige Ameisensäure
und 0,81 kg Peressigsäure
(39 %) werden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 25 °C gerührt, wobei
Thebain verbraucht wird (evaluiert durch CZE). Die Reaktionsmischung
wird auf 5 °C abgekühlt, 10%ige
wässrige
Lösung
von Natriumhydroxid wird unter Rühren
hinzugegeben, bis der pH-Wert 9,2
erreicht hat. Die gefällten
Kristalle des 14-Hydroxycodeinons
werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ca.
0,92 kg 14-Hydroxycodeinon (91,8 %) werden erhalten. Das weitere
Verfahren zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid erfolgt gemäß Beispielen
1b und 1c).
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Beispiel 3
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6-Benzyloxy-4,5α-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphin-6,8(14)-dien (52,5 g) wird
in einer Lösung
gelöst,
die durch Lösen
von 9,8 g Oxalsäure
in 35 ml Wasser hergestellt wurde, 10 ml Essigsäure und 21,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid
werden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 20 °C bis zur
vollständigen
Umsetzung des Benzylanalogons von Thebain gerührt, die Reaktionsmischung
wird auf 2 °C
abgekühlt, 8%ige
wässrige
NaOH-Lösung
wird unter Rühren
hinzugegeben, bis ein pH-Wert von 9,2 erreicht wird. Die gefällten 14-Hydroxycodeinon-Kristalle
werden abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mit diesem Verfahren
wer den ca. 37 g 14-Hydroxycodeinon (82 %) erhalten. Das weitere
Verfahren zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid stimmt mit dem
in Beispielen 1b) und 1c) überein.
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Beispiel 4
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4,5α-Epoxy-6-ethoxy-3-methoxy-17-methylmorphin-6,8(14)-dien
(22,1 g) werden in einer Lösung
(10 g Oxalsäure
in 35 ml Wasser) gelöst;
Ameisensäure
(9,8 ml, 88%ig) und Wasserstoffperoxid (21,2 ml) werden hinzugegeben.
Die Mischung wird bei 30 °C
30 h lang gerührt,
auf 10 °C
abgekühlt,
gefälltes
14-Hydroxycodeinonoxalat wird abgefiltert und gewaschen. Nasses
14-Hydroxycodeinonoxalat wird in 80 ml Wasser bei 65 °C gelöst und 10%iges
Kaliumhydroxid werden hinzugegeben, bis der pH-Wert 9,3 erreicht
hat, die Suspension von 14-Hydroxycodeinon wird auf 15 °C abgekühlt, der
Feststoffanteil wird abgefiltert, gewaschen und getrocknet. Ca.
17,6 g 14-Hydroxycodeinon (Ausbeute 83 %, Reinheit 93,2 %) werden
erhalten.
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Industrielle
Anwendbarkeit
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Die
hier beschriebene Herstellung von Oxycodon der Formel I und seines
Hydrochlorids bietet gegenüber
den bekannten Verfahren bedeutende Vorteile im Hinblick auf den
Faktor der wirtschaftlichen Nachfrage und im Hinblick auf die Umweltbelastung.
Oxycodonhydrochlorid wird zur Herstellung von analgetisch wirkenden
Pharmazeutika verwendet.