DE1695666C3 - 10,11 -Dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf bfl -azepinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

10,11 -Dihydro-dibenzo- eckige Klammer auf bfl -azepinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1695666C3
DE1695666C3 DE1695666A DER0047820A DE1695666C3 DE 1695666 C3 DE1695666 C3 DE 1695666C3 DE 1695666 A DE1695666 A DE 1695666A DE R0047820 A DER0047820 A DE R0047820A DE 1695666 C3 DE1695666 C3 DE 1695666C3
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Jean Clement Louis Bourg- La-Reine Hauts-De-Seine Fouche
Claude Georges Alexandre Creteil Val-De-Marne Gueremy
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Rhone Poulenc SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

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  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

—Ν
4
\
bedeutet, in der R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatcnen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
IO
15
R6-N-CO2R7
in der R7 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirksubstanz.
Die Erfindung betrifft neue 10,11-Dihydro-dibenzo-[b,f]-azepinderivate der allgemeinen Formel
(D
N-OH
in an sich bekannter Weise reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung von Natrium in einem gesättigten primären aliphatischen Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Butanol, oder durch Einwirkung von Natriumamalgam hergestellt werden.
2. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
30 —N
R'
eine Gruppe
35 -N
40 CH2-R2
darstellt, in der —R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuteten, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
50
55
(HD
R, — N — CO—R,
sowie ihre Salze und ihre quaternären Ammoniumbasen sowie die Herstellung dieser Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen und/oder der Salze und/oder der quaternären Ammoniumbasen enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeuten R und R', die fa5 gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom wobei R1, R2, R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise reduziert. Es kann jedes Verfahren angewandt werden, das eine Carbonamidgruppe zu einer Methylenaminogruppe zu reduzieren vermag.
Als Reduktionsmittel kann man vorteilhafterweise Lithiumaluminiumhydrid verwenden und in einem inerten organischen Lösungsmitte!, wie beispielsweise einem Äther, wie Diäthyiäther oder Tetrahydrofuran, arbeiten.
3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, Tür Wenn R, ein Wasserstoffatom ist. kann es gegebeweiche die Gruppe nenfalls vorteilhaft sein, den Aldehyd IV und Wasser
stoff mil einer Verbindung der Formel
— N
R'
eine Gruppe
R4
— IN
CH2-R2
darstellt, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CHO
(IV)
(Va)
R4-NH
in der Ac einen durch saure Hydrolyse leicht entfernbaren Acvlrest bedeutel und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umzusetzen und dann anschließend den Rest Ac durch Hydrolyse zu entfernen.
4. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
— N
R'
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt. jn und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R,
eine Gruppe
(V)
40
R4-NH
in der R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Durch Anwendung dieses Verfahrens auf Produkte der allgemeinen Formel V. für welche R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man je nach den verwendeten Mengen an Aldehyd der allgemeinen Formel IV und Wasserstoff Produkte def allgemeinen Formel I. für welche die Gruppe
— N
R-
entweder eine Gruppe —NH—CH2—R2 oder eine Gruppe -N(CH2—R2)2 darstellt.
In allen Fällen ist es vorteilhaft, in einem niedrigen gesättigten primären aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise Äthanol, zu arbeiten und Raney-Nickel oder Adams-Platin als Hydrierungskatalysator zu verwenden.
— N
R5
bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R5 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R5-X
(VI)
in der R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methansulfonyloxy- oder p-ToIuolsufonyloxyrest) darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
60
(VII)
in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Es sei bemerkt, daß durch Anwendung dieses Verfahrens auf Produkte der allgemeinen Formel VII, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, je nach den verwendeten Mengen der Verbindung der allge-
meinen Formel VI Produkte der allgemeinen Forme! I erhalten werden, für welche die Gruppe
den dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
— N
R'
eine Gruppe -NH—R5 oder eine Gruppe —N(R5), darstellt.
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, und in Anwesenheit von Natriumbicarbonat, Vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten.
5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche die Gruppe
20
— N
R'
R5-N-Y
in der R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrest bedeutet, spaltet. Der Ersatz des Substituenten Y durch ein Wasserstoffatom kann nach den üblichen speziellen Methoden für jede Bedeutung von Y durchgeführt werden.
6. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, Tür welche die Gruppe
—N
R'
eine Gruppe
—N
CH3
R*.
65
darstellt, worin R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wer-
(IX)
in der R7 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert. Die Reduktion kann mittels Aluminiumlithiumhydrid erfolgen, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, gearbeitet wird.
Die Alisgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, die neue Produkte sind, können aus den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel
25
eine Gruppe —NH—R5 darstellt, worin R5 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter » Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
(X)
j5 durch Anwendung von jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von Oximen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, für welche R| eine der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, können nach der deutschen Patentschrift 11 42 870 hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III, für welche R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
50
55
PCI)
R3-NH
60 in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Anwendung von jeder an sich bekannten Acylierungsmethode hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel IX, für welche R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Anwendung von jeder an sich bekannten Methode zur Herstellung von
Urethanen aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1
N
(XII)
in der R6 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Ausgangssprodukte der allgemeinen Formeln V, VII und XI, in denen die Symbole R, R3 und R4 eine der oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoffatomen besitzen, können durch aufeinanderfolgende Anwendung von einem oder mehreren der hier beschriebenen Verfahren auf Produkte der allgemeinen Formel
(XHI)
NH2
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VIII können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
a) Durch Einwirkung von Bromcyan, einem Chlorameisensäurealkylester oder einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid auf ein Produkt der allgemeinen Formel
R5-N-CH3
20
25
30
40
(Villa)
in der R, und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
b) Durch Alkylierung eines Produkts der allgemeinen Formel
(VIIIb)
in der R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels.
Die Produkte der allgemeinen Formel VIIIb können aus einem Produkt der allgemeinen Formel
(VIIIc)
NH2
in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Einwirkung von Bromcyan, einem Chlorameiser.säurealkylester, einem Säurehalogenid oder einem aliphatischen oder aromatischen Sulfochlorid erhalten werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise die Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die neuen erfind ui^gemäß hergestellten Produkte können in Additionsalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumbasen überführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus, und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumbasen können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze und quaternären Ammoniumbasen weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem als Antidepressionsmittel und Analgetica sehr wirksam, so Sie besitzen auch eine gute anticonvulsive Aktivität und Tranquillizer-Wirkung. Sie haben gute Ergebnisse in physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosen von 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht ergeben.
Ein besonders interessantes Produkt der Formel I ist das S-Methyl-lO-methylamino-KUl-dihydro-dibenzo-[b,f]-azepin.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumerate. Maleinate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-
(ί-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaiernäre Ammoniumsalze kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthyiatc, -ailylate oder -benzyintc, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Renzolsulfonate oder Subsiitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich in ihrer Wirkung bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen bzw. bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen. So wurden verschiedene der eifindungsgemäßen Verbindungen mit dem aus der irischen. Patentschrift 349/63 bee annten i-Methyi-10-(3-dimethylamino-propyi)-iO,i i-aiii)dro-dibenzo-[b,f]-azepin verglichen. Die erfindungsgemäßen Produkte zeigten im Rauftest durch Elektroschock, bei der Potentialisierung der stereotypen Bewegungen durch Amphetamin bei der Ratte, bei elektrischen Konvulsionen durch supramaximalen Elektroschock und bei der WirV-mg gegen durch Prochlorpera^in hervorgerufene Katalepsie gegenüber der Vergleichssubstanz eine deutlich überlegene Wirkung. Außerdem zeigte die Verbindung gemäß Beispiel 3 gegenüber dem bekannten Imipramin bei denselben Versuchen eine deutliche Überlegenheit. Außerdem liegen die Toxizitätswerte bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr günstig, da zwischen den aktiven und den toxischen Dosen ein sehr weiter Spielraum besteht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 19 g 5-Methyl-lO-hydroximino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin in 200 ecm Butanol setzt man bei 1000C in Anteilen innerhalb von 90 Minuten 13 g Natrium zu. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Minuten zum Rückfluß des Butanols erhitzt bis zum vollständigen Verschwinden des Natriums. Nach Abkühlen setzt man 160 ecm destilliertes Wasser zu. Die Hälfte der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mg Hg) verdampft. Dann gibt man 150 ecm destilliertes Wasser zu und verdampft das zurückgebliebene Butanol bei gewöhnlichem Druck. Die erhaltene wäßrige Suspension wird mit 700 ecm destilliertem Wasser verdünnt und mit 150 ecm Äther extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Lösung wird anschließend zweimal mit insgesamt 200 ecm Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden sechsmal mit insgesamt 300 ecm wäßriger 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 100 ecm lOn-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 350 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (16,5 g) wird in 20 ecm siedendem Diisopropyläther gelöst Nach 4stündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Diisopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet Man erhält 11,5 g S-Methyl-lO-amino-lO.ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin vom F. == 93° C. Das reine Produkt (F. = 96° C) kann durch Ausfällen des Hydrochloride in Äthanol, anschließende überführung in die Base
und U «!kristallisation dei selben aus Acetonitril gewonnen werden.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10-hydroximino-10,11 -dihydro-dibcnzo[b,f]azepin kann aul folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-lO-oxo-lO 11-dihydrodibenzo[b,f]azepin (F. = 1040C) gemäß der deutschen Patentschrift 11 42 870.
Herstellung von 53,3 g 5-Methyl-l 0-hydroximino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin (F. = 196'C) durch Einwirkung eine? Überschusses von Hydroxylamin auf 60 g 5-Methyl-10-10,l 1-dihydrodibenzo[b,f]azepin in 'väBr.g-Sthanolischem Medium unter Rückfluß.
Beispiel 2
Eine Lösung vot 6,7 ρ 5-Methyl-10-amino-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 360 ecm Äthanol und 40 g wäßrigem 30gew.-%igem Formaldehyd wird in Anwesenheit von 18 g Raney-Nickel bei gewöhnlicher Temperatur unter einem Druck von 50 bar während 7 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Waschen desselben mit Äthanol wird das klare Filtrat unter vermindertem Druck (14 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ecm Äther behandelt. Das auftretende unlösliche Material wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die erhaltene Ätherlösung wird viermal mit insgesamt 200 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden in der Kälte mit 45 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (6,3 g) wird in der Siedehitze in 14 ecm Äthanol und 3 ecm destilliertem Wasser gelöst. Bei Abkühlen bei etwa 50° C und Animpfen bilden sich Kristalle. Die Kristallisation wird anschließend bei 3" C 2 Stunden fortgesetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 11 ecm eisgekühltem wäßrigem 80 %igem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (14 mm Hg) getrocknet. Man erhält 5 g 5 - Methyl - 10 - dimethylamine -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin vom F. = 65° C.
Beispiel 3
so Zu einer Suspension von 1,1 g Aluminiumlithiumhydrid in 180 ecm wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 2 Minuten ;n kleinen Anteilen 2,2 g 5 - Methyl - 10 - formamido - 10,11 - dihydro - dibenzo-[b,f]azepin zu und erhitzt 5 Stunden iang zum Rückfluß. Die auf 5° C abgekühlte Suspension wird innerhalb von 20 Minuten durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,3 ecm destilliertem Wasser, 0,95 ecm 5n-Natronlauge und 4,3 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und dreimal mit insgesamt 120 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird in 250 ecm Äther gelöst. Die erhaltene Ätherlösung wird dreimal mit
insgesamt 150 ecm einer wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden in der Kälte mit 40 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl
wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert.
Die vereinigten Atherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, fibei wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zu dem in 10 ecm Isopropanol gelösten Rückstand (2 g) setzt man 2 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 4 Mol Säure je Liter Lösung) zu. Nach einstündigem Abkühlen bei 3C C weiden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit einem eisgekühlten Gemisch von 4 ecm Isopropanol und 3 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (11mm Hg) getrocknet Man erhält 1,9 g 5- Methyl- 10-mcthyIamino-10,11 - dihydro-dibenzo-[bj>zepin-hydrochlorid vom F. = 238~24O°C.
Das aus Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - formamide - 10,11 - dihydro - dibenzo[b/]azepin wird auf folgende Weise hergestellt:
Man erhält 2 g 5-Methyl-10-fonnamido-10,l 1-dihydro-dibenzo[bj]azepin (F. = 142°Q durch Erhitzen von 2-25 g S-Methyl-lO-amino-lOJl-dihydrodibenzo[bj]azepin und 14,8 g Ameisensäureäthylester im Autoklav bei 80° C während 2 Stunden.
Beispiel 4
20S g Natriumamalgam mit 24% Natrium und 6,1 g 10-Hydroximino-l0,ll-dihydro-dibenzo[bJ]-azepin werden bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° C in 76 ecm 95%igem Äthanol bis zum vollständigen Verbrauch des Natriums des Amalgams in Kontakt gebracht. Im Verlaufe dieses Arbeitsgangs wird der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von insgesamt 18 ecm Essigsäure in der Nähe von 6 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 760 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Das im Verlaufe der Reaktion erhaltene Quecksilber wird durch Dekantieren entfernt. Die wäßrige Phase wird mit 25 ecm 5 n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 750 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Atherlösungen werden zweimal mit insgesamt 200 ecm einer wäßrigen 2n-Methansulfonsäurdösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 40 ecm Äther gewaschen und dann mit 45 ecm lOn-Natronlauge alkalisch gemachL Das sich abscheidende Dl wird dreimal mit insgesamt 750 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden fünfmal mit insgesamt 450 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (4,7,«; F. — 122° C) wird unter Eluieren mit einem Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester an 42 g Aluminiumoxyd chomatographiert Das chromatographierte Produkt (24 g) wird in 30 ecm eines siedenden Gemisches von Cyclohexan und Benzol (7:3 Volumina) gelöst. Nach einstündigem Abkühlen bei 200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 8 ecm des Gemisches Cydohexan-Benzol (7:3 Volumina) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet Zu einer siedenden Lösung von 2,4 g des gereinigten Produkts (F. = 123"C) in 8 ecm Aceton setzt man eine siedende Lösung von 1,1 g wasserfreier Oxalsäure in 2JS ecm Aceton zu. Nach '^ständigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 ecm Aceton und dann mit 8 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet Man crhäii 2,8 g lö-Ämino- 10,11 - dihydro - dibenzo[bj]azapin - oxalat vom F. = 194°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Hydroximino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung vom 10-Methoxy-dibenzo[b,Qazepin (F. = 125° C) nach der schweizer Patentschrift 3 75 721.
Herstellung von 8,1 g ΙΟ-Οχο-ΙΟ,ΙΙ-dihydrodibenzo[bj]aziepin (F. = 141 "C) durch Umsetzung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure mit 14,0 g 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepin. Herstellung von 6,1 g lO-Hydroximino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,Qazepin (F. = 168° C) durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin auf 8 g ΙΟ-Οχο-ΙΟ,ΙΙ-dihydro-dibenzo-[bj]azepin in wäßrig-äthanolischem Medium unter Rückfluß.
Beispiel 5
335 g Natriumamalgam mit 2,5% Natrium und 10 g 5-Äthyl-lC hydroxyimino-lO.ll-dihydro-diben zo[b4]azepin werden bei 70° C in 320 ecm 95%igem Äthanol bis zum vollständigen Verbrauch des Natriums des Amalgams in Kontakt gebracht. Im Verlauf dieses Arbeitsgangs wird der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von insgesamt 30 ecm Essig- säure in der Nähe von 6 gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das erhaltene Quecksilber durch Dekantieren entfernt. Die wäßrig-äthanolische Phase wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ecm eingeengt, dann mit 500 ecm destil iiertem Wasser verdünnt und mit einer wäßrigen Natriumcarbonailösung alkalisch gemacht. Das in Suspension befindliche Ol wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten .Itherlösungen werden fünfmal mit 500 ecm einer wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit 100 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Dl wird dreimal mit insgesamt 450 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (7,5 g) wird in 20 ecm siedendem Heptan gelöst. Nach 24stündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abge- saugt, mit 10 ecm Heptan gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (6,7 g; F. = 89° C) wird durch Kristallisation des Fumarats aus Äthanol (8,2 g; F. = 2000C), Rückführung in die Base und erneute Umkristallisation aus Heptan gereinigt. Man erhält 4,6 g 5-Äthyl-10-amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,Q-azepin vom F. = 900C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Äthyl-10- hydroximino -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 10-Methoxy-dibenzo[b,f]azepin wie in Beispiel 4 angegeben. Herstellung von 15,4 g 5-Äthyl-lO-methoxy-dibenzo[b,fjazepin (F. = 180° C) durch Einwirkung von Natriumamid und anschließend Athyljodid auf 20 g 10-Methoxy-dibenzo[b,fJazepin in Hexamethyiphosphortnamid.
SO962J/J7
Herstellung von 10,7 g 5-Athyl-10-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin (F. = 120° C) durch Einwirkung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 12,7 g 5-Äthyl-lO-methoxy-dibenzo-[b,f]azepin.
Herstellung von 10,8 g 5-Äthyl-lO-hydroxünino-10,ll-dihydro-dibenzo[bJ]azepin (F. = 207°Q durch Einwirkung eines Überschusses von Hydroxylamin auf 10,5 g 5-AtDyWO-OXO-IO,! 1-dihydro-dibenzo[b/]azepin.
Beispiel 6
14,9 g S-Methyl-lO-acetylamino-IO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin werden in kleinen Anteilen innerhalb von 2 Minuten zu einer Suspension von 6,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ecm wasserfreiem Äther zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die auf 5° C abgekühlte Suspension wird durch Zugabe von 7,3 ecm destilliertem Wasser, dann 5,45 ecm 5n-Natronlauge und schließlich 25 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach einstündigem Rühren bei 20° C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und zweimal mit insgesamt 100 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit insgesamt 90 ecm einer wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit 40 ecm Äther gewaschen und dann mit 18 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Ol wird zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden dreimal mit insgesamt 120 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (12,4 g) wird durch Kristallisation des Fumarats aus Äthanol (14 g; F. = 135^ 138°C) und Rückführung in die Base gereinigt. Das gereinigte Produkt (7,9 g) wird in 30 ecm wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird bei 3° C mit 16,1 ecm einer äthanolischen 1,94 η - Methansulfonsäurelösung behandelt. Nach zweistündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 10,2 g 5 - Methyl - 10 - äthylamino -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin-methansulfonat vom F. = 196° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - acetylamino -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-amino-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin (F. = 96° C) nach Beispiel 1.
Herstellung von 4i,4 g 5-MethyI-lO-acetylamino-IO,U-dihydro-dibenzo[b,f]azepin (F. = 187°C) durch Umsetzung von Essigsäureanhydrid mit 36 g 5-Methyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]azepin in Pyridin.
Beispiel 7
Eine Lösung von 8,9 g 5-Melhyl-10-(N-acetyl-N-äthyl-amino)-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 40 ecm wasserfreiem Äther wrrd innerhalb von 7 Minuten zu einer Suspension von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ecm wasserfreiem Äther bei 200C zugegeben. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die auf 5" C abgekühlte Suspension durch Zugabe von 3,9 ecm destilliertem Wasser, dann von 2$ ecm 5 η-Natronlauge und schließlich von 13,2 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der gebückte Niederschlag abgesaugt und zweimal mit insgesamt 70 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingedampft Der Rückstand (8,5 g) wird in 30 ecm Äther gelöst. Die erhaltene Ätherlösung wird zweimal mit
ίο insgesamt 70 ecm eisgekühlten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden bei 3°C mit 18-xm lOn-Natronlauge alkalisch gemacht Das abgeschiedene Ol wird dreimal mit insgesamt 130 ecm Äther
is extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand (8,1g) wird in 20 ecm siedendem Petroläther gelöst Nach 15minütigem Abkühlen bei -200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 10 ecm auf —20° C abgekühltem Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet Man erhält 6,7 g 5-Methyl-10 - diäthylaimino -10,11 - dihydro - dibenzo[b/]azepin vom F. = 70° C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10-(N-acetyl-N-äthylamino)-10,l 1 -dihydro-drbenzo-[bjjazepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5- Methyl- 10-äthylamino-10,11-dihydro-dibenzo[b,r]azepin wie in Beispiel 6 angegeben.
Herstellung von 8,9 g 5-Methyl-10-(N-acetyl-N-äthylamino)-10,11 - dihydro-dibenzo[b/]azepin (öliges Rohprodukt) durch Umsetzung von Essigsäuireanhydrid mit 8,4 g 5-Methyl-10-äthylamino-l(),ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in Pyridin.
Beispiel 8
Eine Lösung von 10 g 5-Methyl-lO-f.N-formyl-N-äthylamino)-10,l l-dihydro-dibenzo|[b,f]azepin in 200 ecm wasserfreiem Äther wird innerhalb von 10 Mi nuten zu einer Suspension von 4,1 g Lithiumalu miniumhydrid in 200 ecm wasserfreiem Äther bei 20° C zugegeben. Nach vierstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Suspension auf 5° C abgekühlt und durch Zugabe von 4,8 ecm destilliertem Wasser, dann 3,5 ecm
so 5 η-Nat ronlauge und schließlich 15,8 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Nach I5minütigem Rühren bei 5° C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und zweimal mit insgesamt 200 ecm siedendem Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit insgesamt 200 ecm einer wäßrigen 2 n-Methansulfonsäurelösung und dann dreimal mit insgesamt 150 ecm detilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 70 ecm 5n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Ol
bo mit mit 100 ecm Äther extrahiert. Die alkalische wäßrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann erneut zweimal mit insgesamt 200 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Älhcrlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (8,0 g) wird in 4 ecm siedendem Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer siedenden Lösung von 3,5 g Maleinsäure in 25 ecm Essigsäureäthylestcr behandelt. Nach zwei-
stündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 ecm Essigsäureäthylester und dann zweimal mit insgesamt 20 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man s erhält 10,5 g S-Methyl-lO-methyläthylamino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-maleinat vom F. = 135° C. Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - (N - formyl - N - äthylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-äthylamino-10,11 -dihydro-dibenzo[bj]azepin wie in Beispiel 6 angegeben. is
Herstellung von 10 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N -äthylamino)-10,11 - dihydro-dibenzo[b,fjazepin (öliges Rohprodukt) durch Einwirkung eines Überschusses von Formylessigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur auf 9,1 g 5-Methyl-lO-äthylamino-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3,5 g 5-Methyl-10-methylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 10 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man innerhalb von 4 Minuten eine Lösung von 1,39 g Methylsulfat in 5 ecm wasserfreiem Dimethylformamid in Anwesenheit von 1,7 g Natriumbicarbonat zu. Die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Man setzt 150 ecm eisgekühltes destilliertes Wasser und 10 ecm 10n-Natronlauge t.u und extrahiert dreimal mit insgesamt 180 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 60 ecm einer wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 10 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand (1,6 g) erhält man 0,9 g 5-Methyl-lO-dimethylamino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepin vom F. = 65 bis 66" C durch Herstellung des Hydrochloride in Äthanol, Rückführung in die Base und Umkristallisation derselben aus wäßrigem Äthanol.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,53 g 5-Methyl-10-(N-cyano-N -methylamino)-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin (F. = 85 -87 C) in 10 ecm Butanol wird 8 Stunden in Anwesenheit von 0,66 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (0,40 g) kann man in Isopropanol 0,42 g 5-Methyl-IO-methylamino-10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azcpin-hydrochlorid vom F. = 237 240" C herstellen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 1,0 g 5-Methyl-10-(N-äthoxycarbonyl - N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo-[b,f]azep;n (Kp^1 = 172—175°C) in 5 ecm Butanol wird 4 Stunden in Anwesenheit von 1,0 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mii insgesamt 120 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die sauren wäßrigen Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit ingesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand (0,31 g) stellt man in Isopropanol 0,27 g S-Methyl-lO-methylamino-lCll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-hydrochlorid vom F. = 238—2400C her.
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,53 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin in 10 ecm Butanol wird 8 Stunden in Anwesenheit von 0,66 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 25 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zwimal mit insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 25 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 120 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 30 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (0,39 g) kann man in Isopropanol 0,39 g 5 - Methyl -10 - methylamino -10,11 - dihydro - dibenzo-[b,f]azepin-hydrochlorid vom F. = 237—2400C herstellen.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl-10 - (N - formyl - N - methylamino) -10,11 - dihydrodibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
50
55
b0 Herstellung von 5-Methyl-lO-formamidolO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin gemäß Beispiel 3.
Herstellung von 1,8 g 5-Methyl-10-(N-formyl-N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo! b,f]-azepin (F. = 95° C) durch Einwirkung von Natriumhydrid und anschließend von Methylsulfat bei Zimmertemperatur in wasserfreiem Tetrahydrofuran auf 2,5 g 5-Methyl-lO-formamido-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]azepin.
Beispiel 13
2'u einer Suspension von 0,98 g 5-MethyI-10-(N-methyl-N-tosylamino)-10,11 - dihydro -dibcnzo[b,f]azcpin in 15 ecm Butanol setzt man bei 100° C in Anteilen innerhalb von 8 Minuten 0,58 g Natrium zu. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 30 Minuten unter
Rückfluß bis zum vollständigen Verschwinden des Natriums erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 1OG ecm destilliertes Wasser zu und extrahiert zweimal mit insgesamt 100 ecm Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 80 ecm einer eisgekühlten wäßrigen ln-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 20 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit insgesamt 120 com Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,56 g) wird in einem Gemisch von 3 ecm Isopropanol und 3 ecm Äther gelöst. Zu der erhaltenen Lösung setzt man 0,6 ecm einer ätherischen 4n-Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu. Nach lstündigem Abkühlen bei 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 2 ecm eines Iospropanol-Äther-Gemisches (1:1) und dann zweimal mit insgesamt 4 ecm Äther gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 0,6 g 5-Methyl-lO-methyIamino-lO,! 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin-hydroch!orid vom F. = 237—2400C. Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Methyl- - (N - methyl - N - tosylamino) - 10,11 - dihydro - dibenzo[bj]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-10-amino-10,11 -dihydro-dibenzo[bj]azepin (F. = 96° C) gemäß Beispiel 1.
Herstellung von 2,0 g 5-Methyl-lO-tcsylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin (F. = 158°C) durch Umsetzung von 1,9 g p-Toluolsulfochlorid mit 2£4g S-Methyl-lO-amino-lO.ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in Pyridin bei Zimmertemperatur.
Herstellung von 0,74 g 5-Methyl-10-(N-methyl-N - tosylamino)-10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin (F. = 182—183° C) durch Umsetzung von 0,75 g Methylsulfat mit 0,95 g 5-Methyl-10-tosylamino-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]azepin in Äthanol in alkalischem Medium.
Beispiel
Zu einer Suspension von 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ecm wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 4,9 g 5-Methyl-10 - (N - äthoxycarbonyl - N - methylamine)) -10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azepin in 75 ecm wasserfreiemÄther zu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Die auf 5°C abgekühlte Suspension wird innerhalb von 1 Stunde durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,45 ecm destilliertem Wasser, 1,1 ecm 5n-Natronlauge und 4,9 ecm destilliertem Wasser hydrolysiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und viermal mit insgesamt 2UO ecm Äther gewaschen. Das Filtrat wird zweimal mit insgesamt 100 ecm einer eisgekühlten wäßrigen 2n-Methansulfonsäurelösung und dann mit 50 ecm destilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten sauren wäßrigen Lösungen werden mit 40 ecm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit insgesamt 240 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (3,8 g) wird in 7 ecm lauwarmem Äthanol gelöst. Man setzt 1,7 ecm destilliertes Wasser zu und bringt die Kristallisation in Gang. Nach 16stündigem Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 1,5 ecm eines Gemisches von Äthanol und destilliertem Wasser (4:1) gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 3,6 g 5-Methyl-lO-dimethylamino-lO,! 1-dihydro-dibenzo[b,f]azepin vom F. = 65—660C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methyl- - (N - äthoxycarbonyl - N - methylamine) -10,11 - dihydro-dibenzo[b,f]azepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Herstellung von 5-Methyl-lO-methylamino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]azepin gemäß Beispiel 3.
Herstellung von 10,1 g 5-Methyl-IO-(N-äthoxycarbonyl - N - methylamino) -10,11 - dihydro - dibenzo[b,f]azepin (Kp<,., = 172-175'C) durch Umsetzung von Chlorameisensäureäthylester mit 13,9 g S-Methyl-lO-methylamino-lO.ll-dihydrodibenzo[b,f]azepin in Benzol in Anwesenheit von Triethylamin.

Claims (8)

Patentansprüche:
1. 10,11 - Dihydro - dibenzo-[b,f]-azepinderivate der allgemeinen Formel I
(D
15
worin R und R', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Säureadditionsalze und quaternäre Ammoniumbasen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, für welche R und R' beide Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
JO
N-OH
in an sich bekannter Weise reduziert und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, Tür welche die Gruppe
— N
R'
50
55
eine Gruppe
— N
CH,-R,
darstellt, in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 — 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3-N-CO-R2
wobei R1, R2, R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise reduziert und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche die Gruppe
— N
R'
eine Gruppe
— N
CH,R,
darstellt, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel R2—CHO, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH
in der R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und dann gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R4 ein Wasserstoffatom ist, je nach den Mengenanteilen von Aldehyd und Wasserstoff Produkte erhält, in denen die Gruppe
— N
R'
eine Gruppe — NH-CH2—R, oder eine Gruppe — N(CH,R2)2 ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppe
—N
R'
eine Gruppe
—N
4
\
CH2R2
10
15
darstellt, in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise gleichzeitig eine Verbindung der allgemeinen Formel R2—CHO, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysorts mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
35
NH
in der Ac einen durch Hydrolyse leicht entfern baren Acylrest bedeutet und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und dann die Gruppe Ac durch Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R4 ein Wasserstoflatom ist, je nach den Mengenanteilen von Aldehyd und Wasserstoff Produkte erhält, für welche die Gruppe
— N
R'
— N
eine Gruppe
-N
\
R'
R5
45
eine Gruppe — NH—CH2—R2 oder eine Gruppe -N(CH2R2J2 ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, für welche die Gruppe
50
55
60
b5 besitzt und R5 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel R5X, in der R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH
in der R und Rt die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt, wobei man, falls R ein Wasserstoffatom ist, je nach dem Mengenanteil an Verbindung R5X Produkte erhält, für welche die Gruppe
—N
R'
eine Gruppe —NH—R5 oder eine Gruppe -N(R5J2 ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Tür welche die Gruppe
— N
R'
eine Gruppe —NH—R5 darstellt, worin R5 darstellt, worin R5 einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
darstellt, in der R die oben angegebene Bedeutung R5-N-Y
in der R1 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y eine Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Alkansulfonyl- oder Arylsulfonylrest darstellt, spaltet, wobei der Ersatz des Substituenten Y durch ein Wasserstoffatom nach den für jede der Bedeutungen von Y speziellen üblichen Methoden durchgeführt wird und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder eine quaternäre Ammoniumbase überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, für welche die Gruppe
-N
eine Gruppe
R'
CH3
oder einen Alkylrest mit 1—5 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäß können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, far welche R und R' beide Wasserstoffatome bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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