DE1909407C3

DE1909407C3 - Tricyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE1909407C3
Application number: DE1909407A
Authority: DE
Inventors: Emilio Dr. Reinach Kyburz; Hans Dr. Basel Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-03-20
Filing date: 1969-02-25
Publication date: 1979-02-08
Also published as: FR2004330A1; US3632857A; ES364930A1; IL31721A; GB1198229A; DE1909407B2; DE1909407A1; NL6902924A; FR2004330B1; BE730065A; CH537897A; NL162371C; NL162371B

Description

5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z.B. 10,ll-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten (Amitriptylin).

Es wurde nun überraschend gefunden, daß tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai ^R

(I)

CH₃

CHCH₁CH₁N

(H)

Hl₁

CHCH₁CH₁N

(Hl)

CH.,

Y,

CIICH₁(¹H,N Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

Hai

O CH₃

in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung, eines am Stickstoff gebundenen Sauerstoffatoms sowie eines Brom- oder Chloratoms in 10- oder It-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung auszeichnen.

In der obigen Formel I bedeuten R und Hai bevorzugt Chloratome. Ein besonders interessanter Vertreter von Verbindungen der Formel I ist das l,10(bzw.l 1)-Dichlor-S-ß-dimethyl-aminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dlcyclohepten-N-oxyd.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit tricyclische Verbindungen der Formel I, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das erfindungsgernäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

(V)

CHCH,CH₂N(CII,),A

(VI)

in denen R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, Z Chlor, Brom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellen,

mit Dimethylhydroxylamin umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

CHCH₁CH,N

CH,

OH

in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben

gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R

in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben

gegebene Bedeutung haben,
mit einem Methylierungsmittel umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

cn,

CIiCiI₁CII₁N

Y₁ O CH.,

in der R und Hai die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y2 ein O CII,

in der R die oben gegebene Bedeutung hat und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, oder ein Säuieadditionssalz dieser Verbindung chloriert bzw. bromiert, worauf man, in beliebiger Reihenfolge.

gegebenenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel II oxidiert. Ais Oxidationsmittel dienen verschiedene. Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen, wie organische Peroxide, z. B. monosubstituierte organische Peroxide, wie Ci- bis C₄-AIkVl- oder -Aikanoylhydroperoxide, wie t-Bulylhydroperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure; sowie phenylsubstituierte Derivate dieser Hydroperoxide, wie Cumolhydroperoxid, Perbenzoesäure. Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls eine weitere niedere Gruppe, z. B. Ci- bis Gi-Alkyl- oder -Alkoxygruppe, Halogen oder Carboxygruppe, tragen, z. B. 4-Methylperbenzoesäure, 4-Methoxyperbenzoesäure, 3-CWorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure. Als Oxidationsmittel können auch verschiedene anorganische Oxydationsmittel verwendet werden, z. B. Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhypochlorit; Peroxymono- oder Peroxydischwefelsäure. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa —50° C und + 100°C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das entsprechende N-Oxid der Formel I. Letzteres wird zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte tertiäre Amin der Formel II kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Ein exocyclisch ungesättigtes Amin der Formel Il wird zweckmäßig wie folgt hergestellt:

1-Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird mit Chlor bzw. Brom unter gleichzeitiger Belichtung behandelt. Das resultierende 1-Chlor(oder Fluor)-10,ll-dichlor(oder dibrom)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Chlorwasserstoff (bzw. Bromwasserstoff) ab, wobei ein 1-Chlor(oder Fluor)-10(bzw. 11 )-chlor(oder brom)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on entsteht. Das erhaltene Keton wird mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol zur Dehydratisierung mit Mineralsäure, z. B. mit äthanloischer Salzsäure, erhitzt. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel II mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung.

Die Herstellung von exocyclisch gesättigten Aminen der Formel II erfolgt z. B. wie folgt:

1-Chlor(oder Fluor)-10(bzw. 11)-chlor(oder brom)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird zur entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindung durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Dioxan-Wasser reduziert; letztere Verbindung geht nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Halogen-Verbindung über. Diese kann, z. B. in Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel Π übergeführt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel III dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel IH, in denen Yi eine Hydroxylgruppe und Y2 Wasserstoff darstellen.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmäßig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wäßrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugs-

Hi weise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 50° C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei

Γι Röckflußtemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Ausgangscarbinole der Formel III, in denen Yi Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, sind durch Oxidieren von l-Chlor-(oder Fluor)-10(bzw.

I1 )-chlor(oder brom)-5-(3-dimethylaminopropyI)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhältlich. Die Oxidation erfolgt durch Behandeln mit einem der oben

jo erwähnten Oxidationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform bei etwa Zimmertemperatur. Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit z. B. Platin-

r, schwarz kann die gewünschte Verbindung der Formel

III nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Manchmal kann man das Produkt durch kräftiges Rühren, z. B. bis zu einer Temperatur zwischen ca. —20° und 0°C, zum Kristallisieren bringen, und

4(i anschließend durch einfaches Filtrieren und Nachwaschen gewinnen.

Ausgangscarbinole der Formel III, in denen umgekehrt Yi Wasserstoff und Y2 Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, daß man ein entspreehcn-

des tricyclisches 5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschließend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wäßriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-Dimethylaminopropionyl-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht. Dieses wird anschließend, wie oben für die Herstellung der Carbinole der Formel III, in denen Y_t Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, beschrieben, oxidiert.

bo Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V oder VI mit Dimethylhydroxylamin behandelt.

In der obigen Formel IV stellen substituierte

bs Sulfonyloxyreste Z vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy; Phenylsulfonyloxy; niedere Alkylphenylsulfonyloxyreste wie Tosyloxy; oder phenylniedere Alkylsiilfonyloxyresie wie Phenylmesyloxy, dar.

Das Anion A der Forme! V leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, ab.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln IV, V ■> und VI mit Dimethylhydroxylamin wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses an Dimethylhydroxylamin durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in Anwesenheit eines basischen Katalysators, z. D. Kaliumcarbonat, Natriumamid oder Kaliumamid. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmäßig zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV läßt sich beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid, anschließende Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung des entstandenen Carbinols und :o Behandeln des entstandenen Produktes mit einem Überschuß an einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, herstellen, wobei die entsprechende Halopropyl(iden)-Verbindung der Formel IV entsteht. Wird die Methoxypropyl(iden)-verbindung mit verdünnter Halogenwasserstoffsäure behandelt, kann man die entsprechende Hydroxypropyl(iden)-verbindung gewinnen. Diese kann mit einem substituierten Sulfonylhalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt werden, wobei eine entsprechend substituierte Sulfonyloxypro- jo pyl(iden)-verbindung der Formel IV entsteht. Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quatemäre Salz der Formel V kann durch Quaternisieren der entsprechenden Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel VI ist z.B. durch Umsetzen einer Allyl-Grignardverbindung mit dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton und anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung erhältlich.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so vorgegangen, daß man ein tricyclisches Hydroxylamin der Formel VII mit einem Methylierungsmittel umsetzt. Geeignete Methylierungsmittel sind z. B. Verbindungen der Formel CH3Z, in der Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, oder auch einen substituierten Sulfonyloxyrest, z. B. einen niederen (Cyclo-)alkylsulfonyloxyrest, wie Mesyloxy. Cyclopropylsulfonyloxy; den Phenylsulfonyloxyrest; einen niederen Alkylphenylsulfonyloxyrest, wie Tosyloxy; oder einen phenylniederen Alkylsulfonyloxyrest, wie Phenylmesyloxy darstellt. Es kann als Methylierungsmittel auch Dimethylsulfat verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, z. B. Aceton, Methanol, Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen ca. 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Das als Ausgangsmaterial dienende, tricyclische Hydroxylamin der Formel VII kann z. B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden:

Das entsprechende tricyclische 5-Keton wird mit einem Methylbenzylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchlorid- lösung, wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt Die so erhaltene 5-Hydroxy-5-[3-(methyl-carbäthoxy-amino)-propyr|-Verbin dung wird nun alkalisch hydrolysiert, 7.. B. durch Kochen mit wässeriger Kaliumhydroxidlösung. Eine Decarboxylierung tritt dadurch ein, und es bildet sich die entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-Verbindung. Diese kann durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Zink in Eisessig, oder mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor zu der entsprechenden 5-(3-Methylaminopropyl)-Verbindung reduziert werden. Wird hingegen mit Mineralsäure erhitzt, z. B. mit äthanolischer Salzsäure, so entsteht die entsprechende 5-(3-Methylaminopropyliden)-Verbindung. Das Reaktionsprodukt wird nun in der oben beschriebenen Weise oxidiert, zweckmäßig durch Behandeln bei ca. 0⁰C mit Benzoylperoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform. Die so erhaltene Methylbenzoyloxy-amino-propyl(iden)-Verbindung kann durch einfaches Verseifen mit Alkali, z. B. äthanolischer Kalilauge, in das erwünschte, tricyclische Hydroxylamin der Formel VII übergeführt werden.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in Chlorieren bzw. Bromieren von Ausgangsverbindungen der Formel VIII, wobei ein Chlor- bzw. Bromatom in 10- oder 11-Stellung eingeführt wird. Eine vorhandene unsubstituierte Vinylengruppe in 10,11-Stellung lagert durch Behandeln mit z. B. gasförmigem Chlor oder flüssigem Brom, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, und unter Zufuhr von Licht zwei Chlor- bzw. Bromatome an. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Sitzt in 10,11-Stellung eine Äthylengruppe, dann kann diese mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid behandelt werden, wodurch zwei entsprechende Halogenatome gegen zwei Wasserstoffatome in 10,11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform oder Tetrahydrofuran und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 50° C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbildners, wie Azo-bis-butyronitril oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen, sowie einen Halogen wasserstoffakzeptor, z. B. Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Durch Behandeln einer in der angegebenen Weise erhaltenen 10,11-Dichlor(bzw. Dibrom)-10,l 1 -dihydro-Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, wird ein Molekül Chlor(bzw. Brom)-Wasserstoff abgespalten, und es entsteht eine Verbindung der Formel 1 mit einer Chlor(bzw. Brom)-substituierten Vinylengruppe in 10,11-Stellung. Die Temperatur hierfür ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden, tricyclischen N-Oxids der Formel VIII kann analog zu den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der Endprodukte der Formel I erfolgen. Zum Beispiel wird 1 -Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung) mit einem Dimethylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z.B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol zur Dehydratisierung mit Mineralsäure, z. B. mit äthanolischer Salzsäure,

erhitzt. Nach dem Oxidieren der erhaltenen Dimethylpminopropyiideriverbindung, z. B. mit wäßriger Wasserstoffperoxidlösung, erhält man eine Ausgangsverbindung der Formel VIII mil einer exocyclischen Doppclbindung in 5-Stellung.

Die Herstellung von exocyclisch gesättigten Ausgangsverbindungen der Formel VIII erfolgt z. B. wie folgt:

Das oben erhaltene 5-Carbinol wird mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Zink in Eisessig, oder mit Jodwasserstoffsäure in Anwesenheit von rotem Phosphor reduziert. Eine andere Methode, die besonders geeignet ist, um exocyclisch gesättigte, 10,11-ungesättigte Verbindungen der Formel VIII zu erhallen, ergibt sich aus dem folgenden: 1-Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzofa.djcyciohepien-S-on (oder die entsprechende Iü.i I-Dihydroverbindung) wird zur entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindung durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Dioxan-Wasser reduziert; letztere Verbindung geht nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Halogenverbindung über. Diese kann, z. B. in Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid und anschließendes Oxidieren, z. B. mit Wasserstoffperoxid, in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel VIII übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. λ- bzw. /3-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, i. B. Aceton oder aus einem Lösungsmiltelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Erhaltene Verbindungen der Formel I und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfonsäure, und anschließende Kristallisation aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so daß in dieser Weise das erfindungsgemäße Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formeln II —VIII ausgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Beispiel wurden Gruppen von je 10 Mäusen das Präparat l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethy]aminopro-

pylidenJ-SH-dibenzbj^udJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid subeutan injiziert 16Std später erhielten die Tiere 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobuty!-9,10-di-

methoxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-11 bH-benzo[a]chino-Iizin-hydrochlorid (Substanz A) subeutan injiziert Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von IO nicht vorbehandelten Mäusen verabreicht. Nach weiteren 30 Minuten wurde allen Tieren, sowie einer zusätzlichen Gruppe von 10 Mäusen, Äthanol in der Dosis von 3,75 g/kg i. p. appliziert. In jeder Gruppe der so behandelten Tiere wurde die durchschnittliche Schlafdauer ermittelt. Die prozentuale Abschwächung der Schlafdauer im Vergleich zu dem durch die Substanz A verstärkten Äthanol-Schlaf dient als Maß für die Stärke

κι der antidepressiven Wirkung.

Bei Verabreichung von 5 bis 20 mg/kg s. c. des Präparates l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylamino-

propyliden)-5l I-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid gemäß den obigen Angaben wurde eine

π entsprechende Abschwächung der Schlafdauer von 75 bis 96% ermittelt. 20 mg/kg s. c. von Amitriptylin zeigten eine Abschwächung der Schlafdauer von 30%.

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

2(i Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole und Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,

«ι z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Siabilisierungs-, Netz- oder Emuigier-

i") mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmäßige orale Dosierungsbereiche liegen bei

4(i etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmäßige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuel-

4") lern Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Beispiel 1

2,5 g l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (vorwiegend das

">() /Msomere) werden in 30 ml Methanol gelöst in einer Argonatmosphäre mit 2,7 g 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 20 Std. unter Rühren bei 5O⁰C gehalten. Anschließend wird unter Kühlung durch Zugabe von Platinschwarz noch vorhandener

■»■> Überschuß an Wasserstoffperoxid zerstört. Die Lösung wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert Man erhält l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyli-

W) denJ-SH-dibenzofcdJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid, das bei 138 bis 160° C schmilzt Die Verbindung, die vorwiegend aus /Msomeren besteht enthält gemäß Microanalyse noch etwa 2% Wasser.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw.

f,5 11 )-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

51,6 g l-Chlor-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-S-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst Unter

Erwärmen auf etwa 6O⁰C und Belichten mit einer 500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18%ige (Gewicht pro Volumen) Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschließend abgekühlt. Das auskristallisierende 1,10,11-Trichlor-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10(bzw. llj-Dichlor-SH-dibenzofa.djcyclohepten-S-on als lange Nadeln, die bei 143 bis 145°C schmelzen.

6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 2 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 33 g 1,10(bzw. 11)- Dichlor-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-S-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther l,10(bzw. I l)-DichIor-5-(3-

dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Schmelzpunkt 92 bis 94° C.

25 g l,10(bzw. ll)-DichIor-5-(3-dimethyIaminopropyI)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 100 ml abs. Äthanol und 150 ml äthanolischer, 30%iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Methyienchlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,10(bzw. 11 )-Dich!or-5-(3-dimethy laminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als eine gelbes öl. Dieses öl wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivierungsstufe II) filtriert- Das erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der x- und /Msomere im Verhältnis von ca. 1:1 dar. Durch Überführung dieses Produktes in das entsprechende Hydrochlorid und Umkristallisieren aus Aceton fällt zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C aus, das aus 94% des α-Isomeren und 6% des /Msomeren von 1,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzota.djcyclohepten-hydrochlorid besteht Aus der Mutterlauge gewinnt man ein Produkt mit Schmelzpunkt 132 bis 140⁰C, bestehend aus 17% «-Isomeren und 83% /Msomeren. Durch wiederholte Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des /Msomeren möglich.

Beispiel 2

Wird im Beispiel 1 das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylamino-

propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten durch 1-Chlor-10(bzw. 1 l)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten ersetzt, so entsteht'unter sonsi gleichen Bedingungen das 1 -Chlor- 10(bzw. 11)-brom-5-(S-dimethylaminopropylidenJ-SH-diben/.üfa.djcyclohcpten-N-oxid-hydrochlorid.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Chlor-10(bzw. 1 l)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

21,3 g l-Chlor-SH-dibenzota.dJcyclohepten-S-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 g Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt. Während dieser Zt it wird das Reaktionsgemisch mit einer 500-W-Lampe belichtet. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter belichtet, anschließend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert. Der feine Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-lO.li-dibrom-lO.l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird sofort in 300 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und während 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird auf 500 ml eingeengt. Das zurückbleibende, kristalline 1-Chlor-10(bzw. 1 l)-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 125 bis 127° C.

2,76 g Gilman-Legierung werden in 10 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10,5 g Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Zu der erhaltenen, auf 0 bis 5° C abgekühlten Suspension wird innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 17,3 g 1-Chlor-10-(bzw. ll)-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-Chlor-10(bzw. 11)-brom-5-(3-dimethylami-

nopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150 ml hochsiedendem Petroläther bei 117 bis 118° C.

11,9 g 1-Chlor-10(bzw. 1 l)-brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 100 ml äthanoiischer, 32%iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemisch, bestehend aus den tx- und /Msomeren von 1-Chlor-10(bzw. 11 )-brom-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzojXdjcycloheptenhydrochlorid erhalten wird. Dieses wird in Wasser gelöst, durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe H) filtriert Das Filtrat wird eingedampft mit

methanolischer Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft. Aus Aceton kristallisiert reines 1-Chlor 10(bzw.

11 )-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,djcyc!ohepten-hydrochlorid, das aus 96,5% «-Isomeren und 3,5% /Msomeren besteht und bei 221 bis 224⁰C schmilzt. Das ^-Isomere kann aus der Mutterlauge gewonnen werden. Das i-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(S-dimethylrminopropyiidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten kann aus dem entsprechenden Hydrochlcrid durch Kristallisieren mit Natriumhydroxidlösung gewonnen werden.

Beispiel 3

5 g 1,10(br.w. i 1) Diciilor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-diben7o!"a.d]cyc!ohepten-N-oxid werden in Δ) rni abs. Methanol gelöst und mit 2 ml 24%iger (Gewicht/Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Äther versetzt. Es kristallisiert das l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.Smp. 138 bis 160⁰C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw. ll)-Dich!or-5-(3-dimethylaminnpropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid kann wie folgt hergestellt werden:

51,6 g 1-Chlor-5H dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa 60⁰C und Belichten mit einer 500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18%ige (Gewicht pro Volumen) Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschließend abgekühlt. Das auskristallisierende 1,10,11-Trichlor-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10(bzw. Uj-Dichlor-SH-dibenzo^.djcycIohepten-S-on als lange Nadeln, die bei 143 bis 145°C schmelzen.

6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 33 g l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5H-dibenzofa,d]cyclohepten-5-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, dann auf O⁰C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend filtriert Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-

dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-SH-dibenzofcdjcyclohepten; Schmelzpunkt 92 bis 94° Q 40 g l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzc)[a,d]cyclohepten werden in einem Liter Methanol gelöst, mit 61 ml 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 150 ) Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Mil vorsichtiger Zugabe von Platinschwarz wird anschließend der Überschuß an Wasserstoffperoxid zerstört. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit κι methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Zusatz von Äther fällt das Hydrochlorid von l,10(bzw.

!!J-Dichloro-S-p-dirnethylaminopropyty-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptcn-N oxid aus.

Beispiel 4

2 g N.N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid werden in 10 ml Nitromeihan gelöst und mit 1,8 g Natriummethylat (95%ig) sowie einer Lösung von 1 g l,10(bzw.

:o 1 lJ-Dichlor-S-^-brompropylidenJ-SH-dibenzo^dJcyclohepten in 6 ml Nitromethan versetzt. Man ^rülirt anschließend 24 Stunden bei 30 bis 35°C und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen,

2-> getrocknet, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Die Kristallisation aus Methanol-Äther gibt l,10(bzw. llJ-Dichlor-S-p-dimethylaminopropylidenJ-SH-diberizofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.

in Das als Ausgangsverbindung verwendete 1,10(bzw. 11 J-Dichlor-S-^-brompropylidenJ-SH-dibenzoJa.dJcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

10 g l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 17 g

α Bromwasserstoffsäure-Lösung in Eisessig (30%ig) 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das unreine Produkt wird an 30 g Silikagel in Benzol

4Ii chromatographiert. Die ersten Fraktionen enthalten das reine 1.10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-brompropyliden)-5H-dibenzofa.djcyclohepten.

Das l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten erhält man durch

4¹J Grignard-Reaktion aus l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Methoxy-propylchlorid analog wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 5

⁾⁰ Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-

hepten-N-oxid-hydrochlorid	28,05 g
Milchzucker	HOg
Maisstärke	57,95 g
Talkum	3,40 g
Magnesiumstearat	0,6 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzogen.

Claims

Patentansprüche:

1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai

CCX)

(D

CH.,

Hai

X)

(H)

(HCH,CH,N

CH₁

Hai

CHCH₂CH₂N

O CH,

in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. l,10(bzw. U)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid,
geometrische Isomere hiervon und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

3. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, Hal und die gestrichelte Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai 'f

CH₁

Y₁ CHCH₁CH₁N

Y, O CII₁

in der R und Hai die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y? ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet,

CHCH₂CH₂N(CH₁I₁A

(VI)

CHCH = CH,

mit Dimethylhydroxyiamin umsetzt,

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

(VII)

CHCH₁CH₁N

OH

in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben,
mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

cn.,

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung chloriert bzw. bromiert, worauf man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Pharmazeutisches Präparat mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben einem pharmazeutischen Träger.

C IK H₁ClI₁/.