DE1909407A1 - Tricyclische Verbindungen - Google Patents

Description

Or. Ing. A van tier Werft pr. Frcr,z Lederer

PATENTANWALT!·

RAN 4061/51 .

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tricyclische Verbindungen

5H-Plbenzo[a>d]cycloheptene und 10,ll-Dlhydro-5H-dibenzo [a^d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv" wirkende Psychopharmaka bekannt, z.B. 10,ll-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-dibenzo-(a,d3cyclohepten (Amitriptylin).

Es wurde nun überraschendgefunden, dass tricycllsche
Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal R

■ - ■ \ ■■■-■■. ν- « 2 - "^: ■_.;. - ■ ■"■■;.-■■ .; "■..

in der R ein Chlor- oder Fluoratom und H^l ein Brom-% oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanz-!· gruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung,eines am Stickstoff gebundenen Sauerstoffatoms sowie eines Brom- oder Chloratoms in 10- oder 11-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung auszeichnen. :

In der obigen Formel I bedeuten R und Hai bevorzugt Chloratome. Ein besonders interessanter Vertreter von Verbindungen der Formel I ist das l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethyl-aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit tricyclische

fc. Verbindungen der Formel I, sowie Isomere und Saureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Zwischenprodukte_/ die in diesem Verfahren verwendbar sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hal

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in der R, Hal und die gestrichelte Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben, oxidiert,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

in der R und Hai die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y, und Y_? ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe -bedeutet, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln Hal B Hai

IV

Hai

oder

OHCH₂CH₂N(CH₃

VI

CHCH=CH,-

in denen R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung-haben, Z Chlor, Brom oder einen

substituierten Sulfönyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellen, 90 9845/1736

mit Dimethylhydroxylamin umsetzt;* ' oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hal

VII

in der R, Hal und die gestrichelte' Bindung die

oben gegebene Bedeutung haben> mit einem Methylierungsmittel umsetzt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

■ " " . Γ- ■"■■"'""" - ■ in der R die oben gegebene Bedeutung hat und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können.«" oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung chloriert bzw. bromiert, worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoiiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz Überfuhrt. 909845/1736 -

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein tertiäres Ämin der allgemeinen Formel II oxidiert. Als Oxidationsmittel dienen verschiedene, Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen, wie z.B. organische Peroxide, z.B. mönosubstituierte organische Peroxide, wie C^-Cu Alkyl- oder Alkanoylhydroperoxide, wie t. Butylhydroperoxid, Perameisensäure, Peressigsäurej sowie phenylsubstituierte Derivate dieser Hydroperoxidej wie Cumolhydroperoxid, Perbenzoesäure. Der Phenylsubstituent kann gegebenehfalls eine weitere niedere Gruppe, z.B. C₁-Ci, Alkyr oder Alkoxy, Halogen oder Carboxygruppe tragen,z_eB« 4-Methylperbenzoeöäure, 4-Methoxyperbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure. Als Oxidationsniittel können auch verschiedene anorganische Oxydatlonsmittei verwendet werden, z,Bv Wasserstoffperoxidi Ozon} Hypochlorite, wie Natrium-* Kalium- oder Ammoniumhypochlorit j Peroxymono- oder PeröxydischwefelsEure. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid.· Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittei, wie a.B» Methanol, Aethanol, Aether, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa -5Q⁰C und 4-10O⁰C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das entsprechende M-QxIc! der Formel I. Letzteres wird zweckmässig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte tertiäre Amin der Formel II kann n&oh verschiedenen Methoden hergestellt werden. Ein exocyclisch ungesättigtes Ämia der Formel II- wird

zweckmässig.wie folgt hergestellt? ΐ-

1-Q|alor(bzw. ■f

wird mit Chlor bzw. Bromunter< gleichzeitiger Belichtung behandelt. Das resultierende 1-Chlor(oder Fluor)-10, llz-dichror- (oder dlbrom)-10_ill-dlhydro-5H-dibenzo[a_>d]cyclohepten-5~pn , spaltet nach Zugabe von Alkall einMolekül Chlorwasserstoff . (bzw. Bromwasserstoff) ab, wobei ein l-Chlor-(oder fluor)-10 (bzw. ll)-chlor(oder brom5»5H-dibenzoEa,d3cyclohepten-5-on entsteht* Pas erhaltene Keton wird mit einem Dime thy laminopropylmagnesiuinhalogenld umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes/ z.B* mit gesättigter AmmonlumchlorldlösurigA, wird das erhaltene 5-CarMnol zur Dehydratisierung; mit^Mlnepal·-· sätsre, z.B. mit äthanolischer Salzsäure, erhitζt;. Man^^ efhält dabei eine Verbindung der Formel II mit einer exocyclischen;/. Doppelbindung in 5-Stelltmg* \ ^ -V Vi

. Die Herstellung ¥on exocyclisch gesättigten, Amlneti ν

der Formel II erfolgt ζ»B, wie folgt! > ί l· _;

1-Chlor(oder fluor)-10(bzw. 11)-chlor(oder brom)-5H-.di-^ benzo ia,d]cyclohepten-5"on wird zur entsprechenden 5-HydrQxy~ Verbindung durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Dloxan-Wasser reduziert; letztere Verbindung geht nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Haiogen--; verbindung über. Diese kann, z.B. In Aether, Benzol ,qderu-^ r± ^ Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen mit eiriem .

Dlmethylamlnopropylmagneslumhalogenid In eine exocycllsch ge-

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sättigte Verbindung der Formel II übergeführt werden.

■Nach einer weiteren Ausführuhgsform des erfindungs-

' ■■ . ^J '■ ■ " -■■'■■ ■.'".' gemässen Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel III dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel III, in denen Y, eine Hydroxylgruppe und Yp Wasserstoff darstellen.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu Verbindungen der Formel· I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoff säure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem öder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise: wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z.B. bei 50⁰C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückfluss temperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchloridj und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgeinisches. ; ".1 ■ ^r *

• Ausgangscarbinole der Formel III, in denen Y. Hydroxyl und Yp Wasserstoff darstellen, sind .durch Oxidieren von 1-Chlor-(oder fluor)-10(bzw» ll)chlor(oder brom)-5-(5-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy^H-dibenzoiaidj-cyclohepten erhältlich. Die Oxidation erfolgt durch Behandeln mit einem der oben erwähnten Oxidationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äethanpl_s Aether, Benzol oder Chloroform bei etwa Zimmertemperatur, Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit z.B. Platinschwarz kann die gewünschte Verbindung der Formel III nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Manchmal kann man das Produkt durch kräftiges Rühren, z.B. bis zu einer Temperatur zwischen ca» -20° und 0°C, zum Kristaillsieren bringen, und ansehliessend durch einfaches Filtrieren und Hachwasehen gewinnen'. - - - _ .^. ■ _ ' _v: '." ;";."."- : λ ;

Ausgangscarbinole der Formel III, in denen umgekehrt Y, Wasserstoff und Y_p Hydroxylbedeuten,erhält man beispieisweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Aethylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt,, Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wässriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl»Verbindung dehydratisiert wird« Duroh Behisndeln mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-Dimethylamino-

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— Q —

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propionyl-Verbindung^ die nach Reduktion mit Natrium- · borhydrid in das entsprechende Oarbinol übergeht. Dieses wird anschliessend, wde oben für die Herstellung der Carbinole der Formel III, in denen Y_ Hydroxyl und Y^ Wasserstoff darstellen,beschrieben, oxidiert.

Eine weitere Aus führungshorn! des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V oder VI mit Dimethy!hydroxylamin behandelt.

In* der obigen formel IV stellen substituierte Sulfonyloxy-

rest· 2 vor allem niedere Alfcylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy?

PhenyJ.sUlfonyloxyi niedere Alkylphenylsulfonyloxyreste' wie To*yloxyj oder Phenyl»nieder® AXkylsulfonyloxyreste wie Fhenylmesyloxy, dar« Dafc Anion A der Formel V leitet sich bevorzugt von ein$r anorganischen Säure* wie Chlorwasserstoff fsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff»Hure, oder Schwefelsäure, ab·

Die U»get$iUR$ von Verbindungen der Pormelrt IV, V und VI mit Dim«thylhydroQcyi)Miiri wird vorzugsweise in Gegenwart eine* Ueberaohuss·* m ßisßethy!hydroxylamin durchgeführt« Zweck-RiäsBii arbeitet «an in Anwesenheit eines basischen Katalysators» z.B. Kalitim&arbODat, Hatriumamid oder Kaliu»*mid. Die Uans*tsujie kAnn in *%mm organiiohen Lösim^weittel, wie Hi«

thamolj, Atthanol, Aceton, Bensol oder Toluol_s erfolgen» Die ο 101145/1736

fNSPECTeD- * - -

Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch . zweckmässig zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV lässt sich beispielsweise durch Umsetzen des entsprchenden tricyclischen 5-Ketons mit einem Methoxypropyltnagnesiumhalogenid, anschliessende Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung¹ des entstandenen Carbinols und Behandeln de^s entstandenen Produktes mit einem Üeberschuss an einer Haiogenwasserstoffsäure,

herstellen

z.B. Bromwasserstoffsäur% wobei die entsprechende Halopropyl-(iden)-verbindung der Formel IV entsteht. Wird die Methoxypropyl(iden)-verbindung mit verdünnter Halogenwasserstoffsäure behandelt, kann man die entsprechende Hydroxypropy1(1den)-verbindung gewinnen. Diese kann mit einem substituierten SuI-fonylhalogenid, S₉B. d·· Chlorid, umgesetzt werden« wobei eine entsprechend substituierte SuIfonyloxypropyI, (iden)-verbindung der Formel, iV entsteht. Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre SaIs; der Formel V kann jäurch Quaternlsieren der entsprechenden Dimethylamino-Verbindüng mit

einem Methylierungsmittel, wi· ffethylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat« erhalten werden« Die Ausgangsverbiniing der Formel VI ist z.B» durch Umsetzen einer Ällyl-Origntrdverblndung mit dem entsprechenden tricyelischen 5-Keton und ans chi i es sende Hydrolyse und Dehydratisierung erhältlich.

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-. 11 -

Nach einer- weiteren Ausführüngsform des erfindungs- " gemässen Jferfahrens wird so.^vorgegangen, dass man ein tricyclisches Hydroxylamin der .Formel VII mit einem Methylierungsmittel umsetzt. Geeignete Methylierungsmittel sind z.B. Verbindungen der Formel GEJZ,. in der Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jöd,- oder auch einen substituierten Sulfonyloxyrest, z.B. einen, niederen (Cyclo-) alkylsulfonyloxyresti wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxyj .den Phenyl- . sulfonyloxyrestj einen niederen .Alkylphenylsulfonyloxyrest, wie Tosyloxy; oder einen Bhenyl-niederenÄlkylsulfonyloxyrest, wie Phenylmesyloxy darstellt,". JEs. ,kann als Methylierungs.-mittel auch Dimethylsulfat verwendet werden. Die Umsetzung er-. folgt zweckmässig in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, z.B. Aceton, Methanol, Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen ca. 0°C und dem Siedepvmkt des Reaktionsgemisches. -

Das als Ausgangsmaterial dienende., tricyclische Hydroxylamin der Formel VII kann z.B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werdenr . ■

Das entsprechende tricyclische, 5-Keton wird mit einem Methylbenzylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach ■ Hydrolyse des. entstandenen Ädditionsproduktes, z.B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt* Die so erhaltene 5-Hydroxy-5-ίΊ>-(methyl-carbäthoxy-amifio)-propyl] -Verbindung wird nun

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alkalisch hydrolysiert, z.B. durch Kochen mit wässeriger Kai hydroxidlösung. Eine Decarboxylierung tritt dadurch ein, lind eä "'. bildet sich die entsprechende 5-Hydroxy-5-D^niefchylarninopropyi)-.Verbindung. Diese kann durch Behandeln mit näseierendem Wasserstoff, z.B. Zink in Eisessig, oder mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor zu der entsprechenden 5~ (jHmethyl aminopropyl)-Verbindung reduziert werden. Wird hingegen mit * Mineralsäure erhitzt, z.B. mit äthanolischer Salzsäure, so ent- steht die entsprechende 5-(5-methylaminopropylideh)^^-Verbindung,, Das Reaktionsprodukt wird nun in der oben beschriebenen Weise oxidiert, zweckitiässig durch Behandeln bei ca» O⁰C mit Benzoyl-* peroxld in einem organischen Lösungsmittelϊ wie Aether oder Chloroform. Die so erhaltene Methylbenzoyloxy-amlno-propylC-iden)-Verbindung kann durch einfaches Verseifen mit Alkali, z.B. äthanolischer Kalilauge, in das erwünschte, trieyclische Hydroxylamin der Formel VII Übergeführt werden.

Eine weitere Ausführungsform des erflndungsgemässen Verfahrens besteht in Chlorieren bzw. Bromieren von Ausgarigsverbindungen der Formel VIII, wobei ein Chlor- bzw. Bromatom in 10- oder 11-Stellung eingeführt wird. Eine vorhandene unsubstituierte Vinylengruppe in 10,ll»Stellüng lagert durch Behandeln mit z.B. gasförmigem Chlor oder flüssigem Brom, bevorzugt In einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, und imter Zufuhr Von iiicht> zwei Chlor-bzw« Bromatoin© an. Die iömperatur isfciiioht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt; "

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• . -: 13 -

zwischen der Raumtemperatur und dem' Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Sitzt in iO,ll-Stellung eine Aethylengruppe, dann kann diese mit einem Ueberschuss an Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuceinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfuryl-Chlorid behandelt werden, wodurch zwei entsprechende-Halogenatome gegen zwei Wasserstoffatome in 10,11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chlorofornr oder Tetrahydrofuran und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 5O°C. bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbildners, wie Azo-bis-butyronitril oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen, sowie einen Halogenwasserstoffakzeptor, z.B.- Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Durch Behandeln einer in der angegebenen Weise erhaltenen 10,ll-Dichlor-(bzw· dibrom)-10,11-dihydro-Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natronlauge,, Käliiamearböhät öder Triäthylamin, wird ein Molekül Chi or (bzw. brom)-Wasserstoff abgespalten; und es entsteht eine Yfrbindung, der Formel I mit einer Chlor (bzw. brom)-substituierten Vinylengruppe in 10,11-Stellung, Di» Temperatur hierfür ist? nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches« ,

Die Hersttllung ctea als Äusgangsmaterial dienenden, trioyolitehen N-Oxids d#r Formel VIXI kann ^n»log zu den oben . ·

beschriebenen Methoden zur Herstellung der Endprodukte der Formel I erfolgen. Z.B. wird 1-Chlor-(bzw.fluor)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung) mit einem Dirnethylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z.B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol zur Dehydratisierung mit Mineralsäure, z.B. mit äthanolischer Salzsäure, erhitzt. Nachdem Oxidieren der erhaltenen Dimethylaminopropylidenverbindung, z.B. mit wässeriger Wasserstoffperoxidlösung, erhält man eine Ausgangsverbindung der Formel VIII mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung.

Die Herstellung von exocycllsch gesättigten Äusgangsverbindungen der Formel VIII erfolgt z.B. wie folgt;

Das oben erhaltene _5-Carbinol wird mit nascierendem > Wasserstoff, z.B. Zink in Eisessig, oder mit Jodwasserstoffsäure in Anwesenheit von rotem Phosphor reduziert. Eine andere Methode, die besonders geeignet ist, um exocyclisch gesättigte, 10,11-ungesättigte Verbindungen der Formel VIII zu erhalten, ergibt sich aus dem folgenden: l-Chlor(bzw.fluorJ-5H-dibenzo [a^dlcyelohepten-S-on (oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung) wird zur entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindung durch Behandeln »it Katriumborhydrid' in Dioxan-Wasser reduziert* letztere Verbindung geht nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Halogenverfeindung über. Diese

kann, z.B. in Aether, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen mit einem Dimethylamlnopropylmagnesiumhalogenid und anschliessendes Oxidieren, z.B. mit Wasserstoffperoxid, in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel VIII übergeführt werden.

Die oben gegebenen Methoden zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formeln II-VIII sind nur beispielsweise angeführt. Andere, dem Fachmann offensichtliche Methoden kommen selbstverständlich auch in Frage.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d.h. α- bzw. ß-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z.B. Methanol/Diäthyläther.

Erhaltene Verbindungen der Formel I und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation ,aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen

werden, so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formeln II-VIII ausgeführt wird.

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie W Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Aethanol usw., etwas weniger löslich und in nicht-polaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Aether und Petroläther, relativ unlöslich sind.

Wie·vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Beispiel wurde': Gruppen von je 10 Mäusen das Präparat I₅IO (bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H»dibenso[a,d]

cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid subeutan injiziert .16 Std. später erhielten die Tiere 5 mg/kg 2-Kydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,lÖ-dimethoxy-l^^^^^-hexahydro-llbH-benzoiajchinolizin-hydrochlorid (Substanz A) subeutan injigiert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 10 nicht vorbehandelten Mäusen verabreicht. Nach weiteren 30 Minuten wurde, allen Tieren, sowie

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einer zusätzlichen Gruppe von IO Mäusen, Aethanol in der Dosis · von 3*75 g/kg i»P· appliziert. In jeder Gruppe der so behandelten Tiere wurde die -durchschnittliche Sehlafdauer ermittelt. Die prozentuale Absehwächung der Sehlafdauer im Vergleich zu . dem durch die Substanz A verstärkte!Aethanol-Sehlaf dient als Mass für die Stärke der antidepressiven Wirkung.

Bei Verabreichung von 5-20 mg/kg s.e. des Präparates 1,10 (bzw. ll)-Dichlor-5-{3-diinethyliäminopropyliden)-5H-dibenzofa,d] cyclohepten-N-oxid-hydroGhlorid gemäss den obigen Angaben wurde eine entsprechende Abschwächung der Sehlafdauer von 75-96# ermittelt. 20 lag Ag s.c_# von Amitriptylin zeigten eine Abßchwächung der Sehlafdauer von 3Θ$·

Die erfindungsgemessen Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einen für die enterale, z.B. oral« oder parenteral^ Applikation ^geeigneten pharmazeutischen, organischen oder Anorganischen inerten Trägerraaterial, wie z.B, Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke« Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe* Guswi arabicu», Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können In fester For«, z.B. ala Tabletten, Dragiee, Suppoeitorien, Kapseln« oder In flüssiger For», z.B. als Lösungen, Suspenstopen oder l*ul ei often, vorliegen. Gei^ebenenfitll· sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierung*-, . Stabilisierung*·, Nets- oder Sp^lgiemlttel« Salze zur Ver-

ORIGINAL INSPECTED

änderung des osmotischen -Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 rag einer Verbindung der Formel X, Zweckroässige orale Dosierungsbereiehe liegen bei etwa 0.1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckinässige parenteral^ Dosierungsbereiehe liegen bei etwa 0,01 mg/feg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag, Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes,

Beispiel i

2/5 g l{

fSH-dibenzota.dleyeloheptenVorwiegend das^j-Isomere} wgrdeji to Methmol gelöst, in einer ArgoöJti»QsphiEreiffiit2,7g SO^igep wässriger Wasserstoff peroxidlösimg versetzt irnd 2ö Btd* Pute?? Söhren toei 50^eC gehalten. Anschliessend wird unter Kühlung durch Zugabe voa Flatinsehwarz noch varhandeaer MebernehußB an peroxid zerstört. Dia Lösimg wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert tewi unter verminümtbem ©ruck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Aether kristallisiert. Man erhält i,H!{b«ir« ll)^We|»lor-5^i3^diinetliyliä^noprpi^X dtbiwsoiaidleFclohepteii^ii^öJEid-hydrochlorid, das l>ei schellzt. Die Verbindung, die vorwiegend aus β-Isomerem besteht» enthält geiaäss Bücroanalyse n©ph etwa 2Ji Wasser.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw. H)-Dichlor-S-O-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofaidjcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden?

51,6 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf •etwa 60⁰C und Belichten mit einer 500 W Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine l8#-ige (Gewicht pro Volumen)Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschliessend abgekühlt. Das auskristallisierende lj.lOjll-Trichlor-lOjll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Aethanol gelöst und mit 33 S Kaliumcarbonat und 30 ^ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man l,10(bzw. Hj-Dichlor-SH-dibenzofaidJcyclohepten-5-on als lange Nadeln, die bei 143-14-5°C schmelzen.

6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Aether mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,9 g Dime thylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 33 g 1,10(bzw. ll)-Dichlor-5H-dibenzo[acdJcyclohepten-5~on in 200 ml

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abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemiseh wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf O⁰C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und ansehliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Aether nachgewaschen* Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,djcyclohepten, Schmelzpunkt 92-9²J-⁰C.

25 g 1,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy~5H-dibenzo[ajd]cyclohepten werden mit 100 ml abs. Aethanol und 150 ml Ethanol is eher, JO^-iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt., der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2-n Natronlauge alkaliseh gestellt und mit Methylenohlorid ausgesogene Der Methylenehlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet" und ■ eingedampft. Man erhält 1,10(bzw. ll)-Diehlor-5~(3-diKiethylaminopropyliden)~5H-dibenz©[a^ä]ey0loliepten "als ein gelbes 0el_o Dieses OeI wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an ; 200 g Aluminiumoxid (Aktivierimgsstufe II)filtriert. Das er= haltene Produkt .-stellt ein Gemisch der s- und β =1 somes*© Im Verhältnis von ca. 1:1 dar. Durch Ueberführung dieses Produktes in das entsprechende Hydrochloric! und Umkristallisieren 8MB Aceton fällt- zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222-2S4®C aus* das

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• ■ - 21 -

aus 9*$ des α-Isomereiünd &fo des ß-Isomeren von l,10(bzw.ll)-Dichlor-S-O-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofajdJcyelohepten-hydrochlorid besteht* Aus der Mutterlauge gewinnt man ein Produkt mit Schmelzpunkt 132-l40°C bestehend aus YJ% α-Isomerem und 83^ ß-Isomerem. Durch wiederholte Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des ß-Isomeren möglich.

Beispiel 2

Wird im Beispiel 1 das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,10(bzw* ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminbpropyliden)-5H-dibenzo la,d]eyclohepten durch l-Chlor-10-Cbzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminöpropyliden)-5H-diben2ofa,d]cyelohepten ersetzt, so entsteht unter sonst gleichen Bedingungen das l-€hlor-10-(bzw. H)-bronwS-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo fa,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.

Das als Ausgangsmaterial eingesetze l-Chlor-10(bsw, H)-brom-5- ^-dimethylaminopropylidieii) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden»

äl#3 β l^Ciilor-SH-dibenzofaidlcyclohepten-S-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 £ Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt* Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit einer 500 W Lampe belichtet. Bas Beaktionsgemisch wird naoh beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter belichtet,

sosausmar

anschliessend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert.· Der feine Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-lCll-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d3cyelöhepten-5-on wird sofort in j5OÖ ml Aethanol suspendiert, mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und -während 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Aether aufgenommen, mit V/asser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird auf 500 ml eingeengt. Das zurückbleibende, kristalline 1-Chlor~10(bzw. H)-brom-5H~dibenzo{a,d]cyclohepten-5-ön schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 125-127⁰C.

2*76 g ßilman-Legierung werden in 10 ml abs. Aether mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyljodid erhitzt. Ansohliessend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10,5 g Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Zu der erhaltenen, auf 0-5⁰C abgekühlten Suspension wird innerhalb kö Minuten eine Lösung von 17,2 S 1-Chlor-lQ-(bzw. ll)-brom-5H*dibönzofa,dJöyclohepten-5«on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 3 unter RUokflussbedingungen erhitzt. Das Reäfcfcionsgömiseh unter Kühlen mit 20 ail gesättigter Ammoniumchloridlösuiig drolysiert und anschllessend filtriert. Der Rückstand wird

, Aether nachgewaschen. Die* kombinierten Filtrate werden fliifc

909945/1736

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150" ml hochsiedendem Petroläther bei 117-ll8°C.

11,9 S l-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyl)· 5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 100 ml äthanolischer, j52$-iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemisch, bestehend aus den α- und β-Isomeren von l-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-0-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo£a,d]cyclohepten-hydrochlorid erhalten wird. Dieses- wird in Wasser gelöst, durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Se::-öl gelöst und an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, mit methanolischer¹ Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft. Aus Aceton kristallisiert reines 1-ChIor-10 (bzw. ll)-brom-5-(j5-dimethylaminoprcpyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid* das aus 9ß*5$> α-Isomerem und 3,5% ß-Isomerem besteht und bei 221-224°C schmilzt. Das ß-Isomere kann aus der Mutterlauge gewonnen werden* Das l-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzoia,dj cyclohepten kann aus dem entsprechenden Hydrochlorid durch Kristallisieren mit Natriumhydroxidlösung gewonnen werden*

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Beispiel 3 : . ■

5 g l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-{3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid werden in 20 ml abs. Methanol gelöst und mit 2 ml 24$iger(Gewicht/Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt. Es kristallisiert das l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a, d]eyelohepten-N-oxid-hydrochlorid, Smp. 138-16O⁰C,

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,10{bzw. H)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid kann wie folgt hergestellt werdeni

51,6 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa 60 C und Belichten mit einer 500 W Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine l8$ige (Gewicht pro Volumen)Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisoh wird weitere 10 Minuten belichtet und anschliessend abgekühlt» Das auskristallisierende 1,10, ll-Trichlor-10._S!ll-dihydro~5H~ dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert^ getrocknet* dann sofort in 76O ml Aethanol gelöst md mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rück·= flussbedingungen erhitzt. Die sieh beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die

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-:25 -

Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man l,lQ(bzw,ll)-Dichlor-5H-dibenza[a,d]cyclohepten-5-on als lange Nadeln, die bei 1^3-14 ifc ,schmelzen.

6,O4 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Aether mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,9 8 Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschllessend während 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird eine Lösung von 33 g l,10(bzw,ll}-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5'*on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zügetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann auf O⁰C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Aether nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aua hochsiedendem Petroläther 1,10(bzw.Ilj-Diöhlor-S-{3-dimethylauninopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoEft,dloyQlohepten; Schmelzpunkt 92-9H⁰C.

40 g l,10{bzw.ll)-DiQhlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d 1 cyclohepten werden in einem Liter Methanol gelöst, mit (jsl ral 30$iger wHaseriger Wasserstoffperoxid-

lösung versetzt und I50 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. · Mit vorsichtiger Zugabe von Platinschwarz wird anschliessend der Ueberschuss an Wasserstoffperoxid zerstört. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem Druck einge dampft. Der Rückstand wird mit methanoliseher Salzsäure angesäuert» Mach dem Zusatz von Aether fällt das Hydroehlorid von 1, lOibzw. ll)-Dichloro-5- {3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzoC a,d]eyelohepten-N-öxid aus.

Beispiel fr

2 g Ν,Ν-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid werden in 10 ml Nitromethan gelöst und mit 1,8 g Natriummethylat (95$ig), sowie einer Lösung von 1 g l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-{ 3-brarapropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 6 ml Nitromethan versetzt. Man rührt anschliessend 2k Stunden bei 30-35^ und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit methanoliseher Salzsäure angesäuert und wieder unter vermindertem Druck eingedampft. Die Kristallisation aus MefchanolfAether gibt l,10(bzw,ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-Ca,dloyclohepten-N-oxid-hydroehlorid.

Das als Ausgangsverbindiang verwendete 1,10(bzw,H)-Dichlor-5-(3-brompropyliden)i-5H-dibenEoEaj,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

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10 g l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 17 g Bromwasserstoffsäure-Läsung in Eisessig (30$ig) 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Aether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das unreine Produkt wird an 30 g Silikagel in Benzol chromatographiert. Die ersten Fraktionen enthalten das reine l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-{3-brompropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

Das 1,10(bzw.ll}-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten erhält man durch Grignard-Reaktion aus l,10(bzw.ll)~Dichlor-5H-dibenzoEa,d]cyclohepten-5-on und 3-Methoxy-propylchlorid analog wie in Beispiel 1 beschrieben.

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Beispiel

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung« 1,10(bzw. Il)-Dichlor-5-(3-dimethyl-

aminopropyliden)-5H-dibenzo{a,d3cyelo-

hepten-N-oxid-hydrochlorid Milchzucker

Maisstärke

•Talkum

Magnesiumstearat

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethylcellulose und Carbowax überzogen.

28,	05	g
110		g
57.	95	g
	40	g
ο#	6
200,	00	g

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Claims (12)

r 29 - Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal R

in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Brom-oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, · .

und von Isomeren und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, d.g. dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hai

II

in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben,

oxidiert,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

90984S/173S

Hal

III

in der R und Hal die oben, gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Y, und Y» ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe- bedeutet, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln Hal R Hal R

oder

VI

JHCH=CH₂

in denen R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben,. Z Chlor, Brom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellen,

mit Dimethylhydroxylamin umsetzt,

oder dass man eine Verbindung· der allgemeinen Formel

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Hal

VII

in der R, Hal und die gestrichelte Bindung die oben

gegebene Bedeutung haben,
mit einem Hetbylierungsinittel umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung chloriert bzw. bromiert/ worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwüneohtenfalls die Isoneren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formeln H-VIII einsetzt, ·

in der R ein Chloratom darstellt.

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. - 32.-

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formeln II-VII einsetzt, in der Hai ein Chloratom darstellt, oder dass man eine Ausgangsverbindung der Formel VIII chloriert«

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet,, dass man l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-{3-dimethylaminopropylidenJ-5H-dibenzo[a,d3oyclohepten oxidiert, erwünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder J>, dadurch gekennzeichnet, dass man l,10(bzw.ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzota,d]cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, erwünBchtenfalls die geometrischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

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•

6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit 'Wirksamkeit auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

. Hal R '

in der R ein Chlor- oder Pluoratom und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

oder ein Isomeres oder Säureadditionssalz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt«,

7. Pharmazeutisches- Präparat mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass es eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

in der R ein Chlor- oder Pluoratom und Hai ein. Br©»- oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

oder ein Isomeres oder Säureadditionssalz dieser Verbindung und einen pharmazeutischen Träger enthält.

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8. Verbindungen der allgemeinen Formel

Hai

III

In der R ein Chlor- oder Fluoratom, Hai ein Brom- oder Chloratom und eines der Symbole Y, und Yp ein Wasserstoff atom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

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9· Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal R

in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Bromoder Chloratom bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

10. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass R ein Chloratom darstellt.

11. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 9 oder dadurch gekennzeichnet, dass Hal ein Chloratom darstellt.

12. 1,10(bzw.11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, geometrische Isomere hiervon und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

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