DE2542611C2 - Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

C-CH₁ (1) .;„

OH CH₁

worin A die Hydroxymethylen- oder die C'jrbonylgruppc darstellt, ".5

und Säurcadditionssalzc hiervon, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Aus der I)R-OS 15 43 653 sind strukturell verwandte Benzofurandcrivalc bekannt, die sich infolge ihrer ßadrenergischen Blockcrwirkung für die Behandlung von Herzkrankheiten eignen. Die crlindungsgcmäßcn Verbindungen sind überraschenderweise diesen bekannten Verbindungen wirkungsmäßig überleben. -to

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise zur Herstellung von 7-(l'-Hydroxyäthyl)-iHten.-butylaTTiinornethyl)-2-hcnzofuranmcthanol

al ein 7-( I '-Hydroxy- oder Alkanoyloxy )-2-< I '-hydroxy^'-brom- oder -chloräthyl (benzofuran der allgemeinen

Formel -i<

* (CHL ^(II)

J CH-CH₁-X '·(■

CH- OR j
I OH

S ^CHi

worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppc und \ Chlor oder Brom darstellen, mit Icrl.-Butylamin behandelt, oder daU man b) ein 7-( r-Alkanoyloxyäthyl)-2-(lcrt.-bulylaminomcthyl)bcnzoriiranvlkL-ton der allgemeinen f-'ormcl

(ΙΠ) ^N1

C -CH,-NH-C — C

worin K¹ niederes Alkanoyl bedeutet,
mit einem Alkulimelallburhydrid redu/ierl. oder daß man

c) ein 5-Brom- oder -C"hlor-7-( l'-hydroxyälhyl)-2-( r-hydroxy-2-lerl.-butylaminoälhyl)ben/.oluran der allgemeinen Formel

CH, (IV)

J CH-CH.-NH-C-CH,

CH-OH j I

I OH CH,

CH₁

worin X Chlor oder Brom darstellt. Katalytisch hydriert

und zur Herstellung von 7-( r-Acetyll-u-ttert.-butylaminomethyll-i-benzofuranmethanol

^/ ' " CH, CH, (V)

\ I

CH N-C - CH, C = O

CH,

mit einer Base behandelt, oder daß man

e) gewünschlenlalls, das 7-< r-Hydro.xyathyl)-a-(tert.-butYl-aminomethyl)-2-benzofuranmethanol mit einem ■>> Chrom-Oxidalionsmillel oxidiert.

und. daß man. gewünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssulz überfuhrt. In der vorliegenden Beschreibung und in den anschließenden Ansprüchen bedeutet der Ausdruck »niederes Alkanoyl« Alkanoylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, Piopionyl. Butinyl, 4u wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist. In der Formel II. bedeutet das Symbol X vorzugsweise ein Bromatom. Die Umsetzung einer Verbindung dor Formel II mit lert.-Butylamin kann zweckmäßig durch Erhitzen einer Verbindung der Formel Il mit tert.-Bulylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol. beispielsweise Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid bei erhöhlerTemperatur. beispielsweise der Rücklluülemperalur des Keaklionsgc.nisches. durehgefühlt werden. Die Behandlung kann gcwünschtenfalls in Gegenwart eines süurebindenden Mittels erfolgen. Geeignete saurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonale wie Natriumcarbonat und auch lertiüre organische Amine v, ic beispielsweise Pyridin. Es kann auch ein Überschuß an terl.-Bulylamin verwendet werden und dieser dient dann als siiurebindendes Mittel.

Die vorhergehend beschriebene Behandlung ergibt normalerweise ein Gemisch dergewünschlen Verbindung n> der Formel I worin Λ die llydroxymethylengruppc darstellt und einer Verbindung der Formel

	" Il	C- H	CH	..OH	H,
I	OH \		C
Y"			I	-CH,
CH -		NH	— C
I			I	II,
CH,			C"

Dieses Gemisch kann leicht in die einzelnen Komponenten mittels bekannter Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze, beispielsweise der Oxalate.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel IiI wird mittels eines Aiidimetallborhydrides, vorzugsweise mittels Ndlriumhorhydrid durchgeführt Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20⁰C oder üarunur Is ist bevorzugt die Reduktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder wüßrigem Dioxan durchzuführen, wobei icdoch andere Lösungsmittel, welche unter den Rcaklioiisbedingunücn inert sind, verwendet werden können.

In der katalytischer! Hydrierung einer Verbindung der Formel IV, wiril vorzugsweise cmc solche Verbindung eingcsct/t. worin X ein Hromalom darstellt.

Die katalytische I lydrierimg wird zweckmäßig in (iegcnwarl eines l'alladiumkalalvsalors. beispielsweise Palladium/Kohle hei Raumtemperatur und Almosphiirendruek durchgeführt. Die kalahlischc llvdrierung isi beendet, nachdem das durch X bezeichnete Chlor- oder Bromatom abgespalten isi und bevor icgliche Hydrierung der 2,.1-Doppclhindung oder einer vorhandenen Carbinolgruppc crtolgi.

Geeignete Basen Iur die Behandlung einer Verbindung der Forme! V sind Alkalimeiallhwlroxydc wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Kaliumhydroxydlösungcn bei etwa Raumtemperatur. Die Oxidation einer Verbindung der Formel I worin Λ die Hydroxymcthylcngruppc bedeutet, wird zweckmäßig durchgeführt unter Verwendung von Chromtrioxid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, lii.scssig. Aceton. Wasser oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise in wäßrigem Aceton unter Verwendung von Chromtrioxid/Schwefelsäure. F.inc geeignete Temperatur für diese Oxidation liegl /wischen etwa -2O⁰C und Raumtemperatur.

Die Ausgangsmaierialien der Formel Il sind neue Verbindungen und können gemäß folgendem l'ormclschema hergestellt werden, worin die Symbole R, R' und X dir vorhergehend angegebenen Bedeutungen haben.

(I)

CH₃ CH₁ (VII)

C CHj

Il ο

-CH.

CH, / \ I H₁C Ο—CH,

CM,

(Viii)

0;.

O —(H, C

H₁C O-CH,

i'ÜL_

CH-OR¹ CH₁

(M)

O- (H,

H₁C O-CH,

CH-X

CH₁

(X)

(IX)

(iv)

(ν)

, C-CH₁

CH,

, C- C}\_:- X

CH,

(XI)

(XI!)

(vi)

(Π)

Gcm.iLf dem vorhergehenden l-'ormelschcniu wird in der Stufe (I) die Verbindung der Formel VII ketalisicrl unter Verwendung von Athylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Toluol und man erhall das Alhylenketal der Formel VIII. Dieses Älhylenketal wird dann in Stufe (2) mit N-(C'h!or- oder Bromlsuccinimid umgeset/i, vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Tetrachlorkohlenstoff und man erhall die Verbindung der Formel IX. welche in Stufe (3). vorzugsweise in situ, mit einer geeigneten niederen Alkanes oonsäurc. beispielsweise Fssigsäure. in Gegenwart des entsprechenden Alkalimetallacylates, beispielsweise NalriumaceUii. unigesel/l wird, wobei man die Verbindung der Formel X erhalt. Line Verbindung der Formel X wird dann üeketalisieri in Stufe (4) unter Verwendung einer zweckmäßigen aromatischen Sulfonsäure. beispielsweise Ben/olsullonsaure. in einem ketonischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Keton wie Aceton. Die erhaltene Verbindung der Formel Xl wird unschlicUend chloriert oder bromiert in Stufe (5) mittels Sulfurylchlorid. Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, Kuplcrbromid in Älhylacelal/C'hloroforni oder vorzugsweise Trmiethylphenylanimoniumtribromid in Tetrahydrofuran, wobei man ein Ilaloketon der Formel XII erhalt Fin lluloketon der Formel XII wird dann reduziert mit Alkalimetnllcyanoborhydrid, beispielsweise Nalriumcyanoborhydiid in einen) inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol und unter sauren Bedingungen vorzugsweise pH 4, wobei man ein gewünschtes Ausgangsinalerial der Formel II. worin K eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, erhält. Alternativ hierzu, wird ein iiaiokeion der Formel Ml reduziert mil einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines niederes Alkanols, beispielsweise Äthanol und man erhält ein gewünschtes Ausgangsmalerial der Formel Il worin R ein Wasserslollatom darstellt.

Die Ausgangsnialeruilicit der Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen und können durch Reaktion eines Halohydrins der Formel XII mit lert -Butylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines Äthers, beispielsweise Duilhyl.iiher. Tetrahydrofuran oder Dioxan erhallen werden.

Die Au>gaiigsnKilerialicn der Formel IV sind ebenfalls neue Verbindungen und können gemäU nachfolgendem I ormelschema hergestellt werden in welchem die Symbole R. R¹ und X die vorhergehend angegebenen Bedeutungen haben

CH,

CH,
(X ΠΙ)

C CH,

Il ο

Ii) r γι ο.-cη..

\Λιι\ .-'

CH₁

O CU-

(XIV)

(ti)

H₁C Ο —CH,

CH-OR¹ CH,

(XVI)

(iv)

CH-OR CH,

(XVIl)

C-CH,

(ϋί)

(ν)

(vi)

CH₁

, C-CH₂-NH- C-CH,

CH,

CH,

(XIX)

il Π (Λ γη

H₁C Ο —CH;

CW-X

(XV)

, C-CHj-X

CH₁

(XVIIl)

(viii)

CH,

^{CH CH: X}

OH

(XX)

\ (νϋ) (ix) /

GcmäUdcm vorhergehenden .Schema, können die Stufen 1 bis 5 in analoger Weise ausgeführt werden wie dies bereits ί Li: die Stufen I bis 5 des ersten Formclschemas bezüglich der Herstellung der Ausgangsmalerialien der Formel Il dargelegt wurde. Hin gemäß Stufe (5) erhaltenes Haloketon der Formel XVlIl gemab dem vorheigehenden Fumielschema. kann über zwei Wege in das gewünschte Material der Formel IV übergeführt werden. Aul einem Weg wird dieses Halukelon in Stufe (6) mit lert.-Hutylamin umgesetzt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines Äthers beispielsweise Diäthy lather. Tetrahydrofuran oder Dioxan und die erhaltene Verbindung der Formel XIX wird redu/.ierl mit einem Alkalimetallborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid in Gegenwart eines niederen Alkanols, beispielsweise Äthanol. Aul'dem anderen Wege wird besagtes Haloketon reduziert in Stufe (7) und man erhält eine Verbindung der Formel XX. Diese Reduktion kann durchgeführt werden unter Verwendung eines Alkalimelullcyanoborhydrides oder eines Alkalinvctaliborhydrides. in dergleichen Weise wie vorhergehend beschrieben im Zusammenhang mil der Reduktion einer Verbindung der Formel XII. Die erhaltene Verbindung der Formel XX wird dann mil lerl.-Butylamin indergleichen Weise umgesetzt wie umhergehend beschrieben im Zusammenhang mit der Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit lcrl -Butykimin. Gemali diesem /weiten Weg wird gewöhnlich ein Gemisch erhalten, enthallend das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel IV und eine Verbindung der Formel

f If I (H.dll (XXI)

I CH CH,

CH -OH

I NH-C-CH,

CH, j

CH,

worin X die vorhergehend angegebene Bedeutung hai.

Dieses Gemisch kann leicht in die einzelnen Komponenten /erlegt werden mittels bekannter Methoden, beispielsweise durch fraktionierte kristallisation geeigneter Salze wie etwa der Oxalate.

.<u Die vorhergehend erwähnten Ausgangsmalerialien der Formel V können hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin A die I lydroxyme'hylengruppe bedeutet, mit Phosgen, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Toluol, wobei man ein Oxazolidon der Formel

ί il H ΠΙ, C\\_t (XXII)

X/M)^ / \ I
J CH N-C-CH,

CH-OHI / I

! O / CH₁

CH, \ /

γ-Ι! ο

erhält und Oxidation dieses Oxazolidones beispielsweise mit Mangandioxid, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.
Die erfindungsgemalien Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, durch Behandlung mit anorganischen Sauren, beispielsweise Chlorwassersloflsäure, Bromwassersloffsäure, Schwefelsäure und auch mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure. Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure. Oxalsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure. Von den Säureaddilionssal/.en sind die pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalze bevorzugt.
Die erfindungsgcmiitten Ben/.oluranderivate, d. h. die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verwendbaren Siiureaddilionssal/e haben /i-adrenergisehe Blockerwirkung. Sie können daher für die Behandlung von Herzkrankheiten wie ller/arrhythmie und Angina Pectoris verwendet werden.

Die /i-adrenergisehe Blockerwirkung der erllndungsgemäßen Verbindungen kann nach bekannten Methoden nachgewiesen werden. Hs werden hierbei 0,05 ;xg Isoprenalin intravenös an Mäuse verabreicht und der hierdurch hervorgerufenen Erhöhung der Herztätigkeit durch intraperitoneale Verabreichung der Testsubstanz entgegen wirkt. Die benötigte Dosis an Testsubstanz um die Erhöhung der Herztätigkeit um 50% zu verringern, wird als PD 50 ausgewiesen. So hat das Hydrogenoxalat von 7-( r-Hydroxyäthyl)-<Htert.-butylaminomethyl)-2-benzofuranmethanol, bei einer LD 50 von 200-800 mg/kg p. o. bei der Maus, eine PD 50 von 0,08 mg/kg. Das neutrale Oxalat von 7-Acetyl-a-<tert.-butylaminomethyl)-2-benzofuranmethanol hai eine LD 50 von 200-800 mg/ kg p. o. und eine LD 50 von 0.20 mg/kg.

Die Verfahrensprodukte der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Saureadditionssalze können als Heilmittel verwendet werden und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enlerale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat.Talk, pflanzliche Öle,

ic Gummi arabicum, Poiyalkylenglykole, Vaselin enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester £

Form ζ. B. als Tabletten, Dnigees, SuppoMiorien. Kapseln oder in flüssiger Form. /. B. als I ösungen. Suspensio- Ϊ';

nen oder Fmulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sic sterilisiert und/ndcr enthalten I lillsslolTc wie Konser- £

vierungs-, Stabilisierungs-, Net/- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmolischcn Druckes oder --'

Puffer. 5 ':■■

Die Dosierungen in welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen de Formel I und deren pharmazeutisch ;;.-.'

verwendbaren Säurcadditionssalzc Menschen verabreicht werden, können je nach Schwere des zu behandeln- I

den Falles variieren und im Ermessen des behandelnden Arztes geändert werden. Gewöhnlich jedoch, werden y

Mengen von etwa 0,75 mg/kg Körnergewicht bis etwa 1,25 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1.0 -ng/kg Kör- π

pergewicht, in einer oder mehreren täglichen Dosen verabreicht. ίο ί

B c i s ρ i e! I S

5,0 g tcrt.-Butylamin werden zu einer Lösung von ca. 1,6 g rohem 7-( 1 -Accloxyathyl)-2-i l'-hydroxy-2'-brom- |

älhyUhcnzofiiran in 50 ml Acetonitril gegeben und die erhaltene klare Lösung wird während 16 Stunden am 15 f Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird unter vermindertem Druck /ur Trockene eingedampft und der gf

Rückstand zwischen Diäthyläther und verdünnter Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Diäthylätherschicht §

wird 2 x mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die sauren F.xiraktc werden mil wäßriger Nalriumhy- ^?|

droxydlösung basisch eingestellt und 2 x mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Diäthyläthercxtrakte wer- '''

den mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird 20 ; abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein viscoses Öl erhält. Behänd- ~

lung dieses Rückstandes in Isopropanol mit Oxalsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation ergibt das .":

Hydrogenoxalat von 7-(r-Hydroxyäthyl)-a-t^rt.-butylaminomethyl)-2-hen/.ofuranmethanol mit einem ■.■.[

Schmelzpunkt von 115 ⁰C, sowie das Hydrogenoxalat der Verbindung der in der Beschreibung angegebenen Formel VT mit einem Schmelzpunkt von 184-186°C. :<

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-( r-Acetoxyäthyl)-2-(r-hydnixy-2'-bromäihyl)bcnzofuran wird wie '

folgt hergestellt.

Ein Gemisch von 80,1 g 2-Acetyl-5-hrom-7-äthylbenzofuran.37,5gTriäthylamin und 5 g Vv,, Palladium/Kohle ;

ir: 1300 ml Methanol wird hei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis 1 Molüquivalenl Wasser- \)

stoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird dann abfiltrierl und das Filtrat /urTrockenc eingedampft. Der feste in '; Rückstand wird in Äthylaccial gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfilmen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Pctroläthcr (Sicdcbcrcieh 60 80°O kristallisiert und man erhält 48,7 g 2-Acctyl-7-älhylhcnzofuran als weiße Kristalle mil einem Schmelzpunkt von 59-6O⁰C.

Ein gerührtes Gemisch von 50 g 2-Acclyl-7-athylbcnzofuran, 3,0 g p-Toluolsulfonsäurc und 45 g Äthylenglykol .;? in 1200 ml Toluol wird während 12 Stunden am Rückfluß erhitzt unter azcolropcr Entfernung von Wasser. Die abgekühlte Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrai /ur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird unlcr Stickstoff destilliert und man erhält 48.6 g 7-Äthyl-2-(2-methyl-l,3-dioxolyn-2-yl)bcn7ofuran mit einem Siedepunkt von 86-88°C/6.5 Pa. 40 i

28.0 g umkristallisicrtes N-Bromsuccinimid werden zu einer Lösung von 32.5 g 7-Äthyl-2-(2-mclhyl-1.3-dioxolan-2-yl)benzofuran in 480 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die erhaltene Suspension wird gerührt und während 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht auf 0⁰C gekühlt, ausgeschiedenes Succinimid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 30⁰C eingedampft. Man erhält so rohes 7-( I '-Bromethyl)-2-(2-melhyl-l,3-dioxolan-2-yl)bcnzofuran, welches sofort in der nächsten Stufe weiter verwendet wird. Die Struktur dieser Verbindung wird bestätigt durch Spektralanalyse.

60 g wasserfreies Nairiumaeetat werden /u einer Lösung von 43 g rohem 7-('-Bromäthyl|-2-(2-mcthyl-l.3-dioxolan-2-yl)bcnzoluran in 600 ml F.isessig gegeben. Das gerührte Gemisch wird während 5 Stunden bei 6()^rC gerührt, dann abkühlen gelassen und in 6000 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Diäthylälhcr extrahiert. ί

die F.xlrakle werden 3x mit Wasser und dann mit Sole gewaschen und anschließend über wasserfreiem > <> Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird ahfiltriert und das Filtrai unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Man erhält 7-( r-Aceloxyäthyl)-2-(2-mcihyl-l.3-dioxolan-2-yl)bcn/ofurHn in Form eines Öles, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Ca. 30g rohes 7-( l'-Acetoxyäthyl)-2-(2-mclhyl-l,3-dioxolan-2-yl)hcn/ol'urari werden in 200 ml Aceton gelöst und 2 ml einer 33%igcn wäßrigen Lösung von Benzolsulfonsäure werden /u dieser Lösung gegeben. Die erhal- <> lcne Lösung wird während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann ahgekühli und unter vermindertem Druck cingedampfl. Das zurückbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst und die lösung mil Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfillricri und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Produkl wird durch Säulcnchromaiographie an SiIicagel,gefolgt von Kristallisation au« Cyclohexan gereinigt und man erhall 2-Aeclyl-7-( r-aecloxy;ithyl)ben/ofu- «> ran in Form eines cremefarbenen kristallinen FcststolVcs mit einem Schmelzpunkt von 82-83°C.

25.1 g Trimethylphenylarnmonium-irihromid werden hei 20 2V¹C zu einer gerührten Lösung von 16.4 g 2-Acetyl-7-( l'-acctoxyäthyllbcnzoluran in 250 ml irockcnem Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene lösung wird während 6 Stunden gerührt um die Ausfällung von Trimcthylphcnvlammnnium-monohromid zu vervollständigen. Das Gemisch wird in 1000 ml Wasser gegossen, welchem Natriumchlorid bis zur Sättigung /ugcgc- λ ben wurde. Das Produkt winl mit Diälhylälhcr extrahiert, die vereinten Diäthylälhcrextrakle mit Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsullal getrocknet Das Natriumsulfat wird ahfiliricrt und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und man erhalt

8.7 g 7-( r-Aceloxyäthyl)-2-bromacetylben/.ofuran in Form von schwach gelben Krislullen mit einem Schmelzpunkt von 86-88⁰C.

Zu einer gerührten Lösung von ! .625 g 7-( I '-AcetoxyäthylJ^-bromacetylbenzofurdn in 50 ml Methanol wird methanolische ChlorwasserstolTsäure bis /um pH 4 gegeben, dann werden 0,375 g Natriumeyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei 2O-25°C gerührt, dann werden 50 rnl Wasser zugesetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 7-( l'-Acetoxyäthyl)-2-< I '-hydroxy-2'-bromüthyUbenzoiuran wird nut Diälhyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wobei man das vorhergehend erwähnte Bromhydrin in Form eines

Ui dunklen Öles erhält, welches ohne weitere Reinigung in dem Verfahren verwendet werden kann. Beispiel 2

Rohes 7-(r-Aeeloxyäthyl)-2-iierl.-hutylaminornelhyl)benzoluranylketon (hergestellt wie hernach beschneid ben). wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gerührt und 0.2 g Natriumborhydrid werden zugesetzt. Das (Jemisch wird während 20 Stunden bei 2O-25°Cgerührt, worauöO ml Wasser zugesetzt werden und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrihiert, die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abOltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2v man ein viscoses Öl erhält. Behandlung dieses Öles in Isopropanol mit Oxalsäure ergibt kristallines Hydrogenoxaiat von 7-(i"-Hydroxyäthyi)-tf-iieri.-buiyiaminomeinyi)-2-bctuofüfanmeihanüi mit einem Schmeizpunk! von U5°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-( r-Acetuxyüthyl)-2-{tert.-butylaminomethyl)benzofuranylketon kann wie folgt hergestellt werden:

:> 0.¹J g lert.-Butylamin werden tropfenweise bei 10⁰C /u einer gerührten Lösung von 0,975 g 7-( I'-Acetoxyäthyl)-2-bromacelylbenzofuran (hergestellt gemüU Beispiel 1) in 20 ml Diülhylälhcr gegeben. Das Gemisch wird dann während 20 Stunden bei 0⁰C stehen gelassen. Die kalte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter ChlorwasserstolTsäure extrahiert. Die sauren Fxlraklc werden mit verdünnter Nalriumhydroxydlösung basisch eingestellt und 2x mit Diälhylüiher extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen M' und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtral unter vermindertem Druck, eingedampft. Das erhaltene rohe, unstabile 7-(r-Aceloxyäthyl)-2-(tert.-butylaminomethyljbenzofuranylketon kann in dem Verfahren ohne weitere Reinigung verwende! werden.

H e i s ρ i e 1 3

Zu einer gerührten Lösung von 1.7 g 7-( r-llydroxyäthyl)-t/-(tert.-butylaminomethyl)-2-ben;'.ofuranmethanol in 20 ml .Aceton wird bei 25°C tropfenweise eine Lösung von 3,2 ml Chromtrioxid in verdünnter Schwefelsäure (Jones' Reagens), hergestellt durch Aullösung von 2.667 g Chromtrioxid in einem Gemisch von 2,3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 7,7 ml Wasser, gegeben. Nach 5 Minuten werden I ml Methanol und dann 50 ml Wasser /ugeset/i. Das Gemisch wird dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und 2 x mit Diäthylälher extrahiert. Die vereinten Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltrierl und das Filtral zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit einem Überschuß an Oxalsäure in Isopropanol behandelt und man erhält das kristalline neutrale Oxalal von 7-Acetyl-iHtert.-butylaminomelhyl)-2-benzofu ranmethunul mil einem Schmel/punU von 220 221 "C.

Beispiel A
Tabletten enthaltend die folgenden Ingredicnlien werden in an sich bekannter Weise hergr-'ielll:

7-(r-ll>dro\yiilh> I )-i;-( UrI	.-bulylamino-methyl)-	45.60 mg
2-ben/ofurannK'ihanol
Lactose		116.54 ηιμ
MuissUirkc		7K.00 mg
Talk		K.00 mn
Magnesiunisieaial		1,86 mg
Tahli'ilcngcwichl		250.Ot) mg
	Beispiel 5

Fine Ampulle einlullend Uic folgenden Ingredienlien wird in an sich bekannter Weise wie folgt hergestellt.

7-( Γ·ΙΙ\0γο\v.itlivI )-<H UTt -hut> l.imino-methyl)- \(>⁽>7 mg
2-benzol u ranntet Iu nol

Dinalriumhvdrogcnphosphat 2.550 mg Citroncns.iurcmonohydMi 8,405 mg Wasser .id 5.(M)O ml.

IO

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Benzofuranderivate der allgemeinen Formel

   CH,

   (I) CH,

   worin A die Hydroxymelhylen- oder die Carbonylgruppe darstellt, und Säureadditionssake hiervon.
2. 2. 7-(l'-Hydroxyüthyl)-o-(tert.-butylaminomethyl)-2-benzoruranmethanol und Säureadditionssalze hier

   von.
3. 3. Verfahren /ur Herstellung der Ben/.ofuranderivate gemäU Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daU man jeweils in an sich bekannter Weise /ur Herstellung von 7-( r-Hydroxyälhyl)-a-(tert.-bulyluniinomethyl)-2-ben/ofuninmethanol

   a) ein 7-( I'-Hydroxy- oder .Mkuin>yloxy)-2-(r-hydroxy-2'-brom- oder -chlorälhyl)benzofuran der allgemeinen l'ornicl

   (D)

   CH- CH,- NH-C — CH,

   worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe und X Chlor oder Brom darstellen. _;< mit lert.-Butylamin behandelt, oder daIi man

   b) ein 7-< I V\lkanoyloyv;i(h>l)-2-<leri.-butylaminoniethyl)ben/ofuranylkelon der allgemeinen Formel

   ™'

   C CH- - NII-C-CH, §

   CH- -OK¹II I 1

   I ° ^CH> I

   Si worin K niederes Alkunoyl bedeutet, 4

   mil einem Alkalimelallborhydrid reduziert, oder daü man p.

   ο ein 5-Brom- oder-( hlor-7-( l'-liydro\yäthyl)-2-( r-hydroxy-2-lerl.-butylaminoälhyl)benzofuran der all- ";

   gemeinen Formel ■,!

   (IV)

   CH CH.- NH-C — CH,

   wurm \ Chlor oder Brom darMclll,
   k.iial>lisch h>drierl

   und /ur IkTsiclluny von 7-i l'-Acctyl)-t/-(lert.-hulylaininomethyl)-2-hen/.olurannielhanol d) diis Ox.i/olidinon der IογπκΊ

   CH₂ CH₁ (V)

   CH Ν —C-CH, CH,

   mit einer Base behandelt, oder ditß man

   el gcwünschtenfalls, das 7-(r-Hydroxyälhyl)-iHlcti.-bulyl-siminnmclhyl)-2-bcn/oluranmclhanol mit einem Chrom-Oxidationsmittel oxidiert, ι?

   und, daß man, gewünschtcnfalls, eine erhaltene Verbindung der l'ormcl I in ein Säurcadditinnssalz überführt.
4. 4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gcmiili Anspruch I sowie ein pharmazfciJiisches Trägermaterial. nt