AT350548B

AT350548B - Verfahren zur herstellung von einem neuen benzofuranderivat und den saeureadditionssalzen hievon

Info

Publication number: AT350548B
Application number: AT594777A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-09-25
Filing date: 1977-08-17
Publication date: 1979-06-11
Also published as: ATA594777A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einem neuen Benzofuranderivat der Formel
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und deren Säureadditionssalzen hievon.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
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mit einem Chrom-Oxydationsmittel zu der Verbindung der Formel (I) oxydiert und dass man, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Oxydation einer Verbindung der Formel (II) wird zweckmässig durchgeführt unter Verwendung von Chromtrioxyd in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Eisessig, Aceton, Wasser od. dgl., oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in wässerigem Aceton unter Verwendung von Chromtrioxyd/Schwefelsäure. Eine geeignete Temperatur für diese Oxydation liegt zwischen etwa-20 C und Raumtemperatur.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "niederes Alkanoyl" Alkanoylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyroyl u. dgl., wobei die Acetylgruppe be- vorzugt ist.

Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist eine neue Verbindung und kann gemäss folgendem Formelschema hergestellt werden, worin R Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R1 niederes Alkanoyl und X Chlor oder Brom bedeuten.

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Gemäss dem vorhergehenden Formelschema wird in der Stufe (1) die Verbindung der Formel (III) ketalisiert unter Verwendung von Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Toluol und man erhält das Äthylenketal der Formel (IV).

Dieses Äthylenketal wird dann in Stufe (2) mit N- (Chlor- oder Brom) succinimid umgesetzt, vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Tetrachlorkohlenstoff und man erhält die Verbindung der Formel (V), welche in Stufe (3), vorzugsweise in situ, mit einer geeigneten niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure, in Gegenwart des entsprechenden Alkali-

metallacylates, beispielsweise Natriumacetat, umgesetzt wird, wobei man die Verbindung der Formel (VI) erhält.

Eine Verbindung der Formel (VI wird dann deketalisiert in Stufe (4) unter Verwendung einer zweckmässigen aromatischen Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, in einem ketonischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Keton wie Aceton. Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) wird anschliessend chloriert oder bromiert in Stufe (5) mittels Sulfurylchlorid, Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Äther, Kupferbromid in Äthylacetat/Chloroform oder vorzugsweise Trimethylphenylammoniumtribromid in Tetrahydrofuran, wobei man ein Haloketon der Formel (VIII) erhält.

Ein Haloketon der For-
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borhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol und unter sauren Bedingungen vorzugsweise pH 4, wobei man eine Verbindung der Formel (IX), worin R eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet, erhält. Alternativ hiezu, wird ein Haloketon der Formel (VIII) reduziert mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines niederen Alkanols, beispielsweise Äthanol und man erhält eine Verbindung der Formel (IX) worin R ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Verbindungen der Formel (X) können in Stufe (7) durchReaktion eines Halohydrins der Formel (VIII) mit tert. Butylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines Äthers, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan erhalten werden.

In den Stufen (8) bzw. (9) werdendie Verbindungen der Formel (IX) durch Umsetzen mit tert. Butylamin bzw. die Verbindungen der Formel (X) durch Reduktion in die Verbindung der Formel (II) überführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit tert. Butylamin kann zweckmässig durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (IX) mit tert. Butylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel. vorzugs- weise einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol u. dgl.,
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eines säurebindenden Mittels erfolgen. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und auch tertiäre organische Amine wie beispielsweise Pyridin u. dgl. Es kann auch ein Überschuss an tert. Butylamin verwendet werden und dieser dient dann als säurebindendes Mittel.

Die vorhergehend beschriebene Behandlung ergibt normalerweise ein Gemisch der gewünschten Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel
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Dieses Gemisch kann leicht in die einzelnen Komponenten mittels bekannter Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze, beispielsweise der Oxalate.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel (X) wird mittels eines Alkalimetallborhydrids, vorzugsweise mittels Natriumborhydrid durchgeführt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 200C oder darunter. Es ist bevorzugt die Reduktion in einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol oder wässerigem Dioxan durchzuführen, wobei jedoch andere Lösungsmittel, welche unter den Reaktionsbedingungen inert sind, verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) kann in Säureadditionssalze übergeführt werden, durch Behandlung mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl. und auch mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Von den Säureadditionssalzen sind die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bevorzugt.

Das erfindungsgemäss erhältliche Benzofuranderivat, d. h. die Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben ss-adrenergische Blockerwirkung. Sie können daher für die Behandlung von Herzkrankheiten wie Herzarrhythmie und Angina pectoris verwendet werden.

Die ss-adrenergische Blockerwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann nach bekannten Methoden nachgewiesen werden. Es werden hiebei 0, 05 Jhg IsoprenaUn intravenös an Mäuse verabreicht und der hiedurch hervorgerufenen Erhöhung der Herztätigkeit durch intraperitoneale Verabreichung der Testsubstanz entgegengewirkt. Die benötigte Dosis an Testsubstanz um die Erhöhung der Herztätigkeit um 50%

zu verringern, wird als PD 50 ausgewiesen. So hat das neutrale Oxalat von 7-Acetyl-a- (tert. butylaminome- thyl)-2-benzofuranmethanol eine LD 50 von 200bis 800 mg/kg p. o. und eine LD 50 von 0, 20 mg/kg.

Das Verfahrensprodukt der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel verwendet werden, u. zw. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel ; Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die Dosierungen in welchen die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze Menschen verabreicht werden, können je nach Schwere des zu
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75 mg/kgBeispiel: Zu einer gerührten Lösung von 1, 7 g7- (l'-Hydroxyäthyl)-Q ;- (tert. butylaminomethyl)-2- -benzofuranmethanol in 20 ml Aceton wird bei 25 C tropfenweise eine Lösung von 3, 2 ml Chromtrioxydin verdünnter Schwefelsäure (Jenes'Reagens), hergestellt durch Auflösung von 2, 667 g Chromtrioxyd in einem Gemisch von 2, 3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 7, 7 ml Wasser, gegeben. Nach 5 min werden 1 ml Methanol und dann 50 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und 2 x mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Diäthylätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit einem Überschuss an Oxalsäure in Isopropanol behandelt und man erhält das kristalline neutrale Oxalat von 7-Acetyl-a- (tert. bu- tylaminomethyl)-2-benzofuranmethanol mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 C (Ausbeute 6%).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7- (1'-Hydroxyäthyl) - a- (tert. butylaminomethyl) -2-benzofuran- methanol kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 80, 1 g 2-Acetyl-5-brom-7-äthylbenzofuran, 37, 5 g Triäthylamin und 5 g 5% Palla- dium/Kohle in 1300 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) kristallisiert und man erhält 48, 7 g (86%) 2-Acetyl-7-äthylbenzofuran als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 60 C.

Ein gerührte Gemisch von 50 g 2-Acetyl-7-äthylbenzofuran, 3, 0 g p-Toluolsulfonsäure und 45 g Äthylenglykol in 1200 ml Toluol wird während 12 h am Rückfluss erhitzt unter azeotroper Entfernung von Wasser.

Die abgekühlte Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird unter Stickstoff destilliert und man erhält 48, 6 g (74%) 7-Äthyl-2- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -benzofuran mit einem Siedepunkt von 86 bis 88 C/6, 5 Pa.

28, 0 g umkristallisiertes N-Bromsuccinimid werden zu einer Lösung von 32, 5 g 7-Äthyl-2- (2-methyl- - 1, 3-dioxolan-2-yl)-benzofuran in 480 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die erhaltene Suspension wird gerührt und während 12 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht auf OOC gekühlt ; ausgeschiedenes
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verwendet wird. Die Struktur dieser Verbindung wird bestätigt durch Spectralanalyse.

60 g wasserfreies Natriumacetat werden zu einer Lösung von 43 g rohem 7- (l'-Bromäthyl)-2- (2-methyl- -1, 3-dioxolan-2-yl)-benzofuran in 600 ml Eisessig gegeben. Das gerührte Gemisch wird während 5hbei 60 C gerührt. dann abkühlen gelassen und in 6000 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, die Extrakte werden 3mal mit Wasser und dann mit Sole gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 7- (1'-Acetoxyäthyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-benzofuran in Form eines Öles, welches in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Zirka 30 g rohes 7-(1'-Acetoxyäthyl)-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-benzofuran werden in 200 ml Aceton gelöst und 2 ml einer 33%igen wässerigen Lösung von Benzolsulfonsäure werden zu dieser Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 3 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und unter verminder-

tem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Das Produkt wird durch Kolonnenchromatographie an Silikagel, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt und man erhält 2-Acetyl-7- (1'-acetoxyäthyl)-benzofuran in Form eines cremefarbenen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 83 C.

Die Ausbeute beträgt 37%, ausgehend von 7-Äthyl-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-benzofuran, 25, 1 g Trimethylphenylammonium-tribromid werden bei 20 bis 25 C zu einer gerührten Lösung von 16, 4 g 2-Acetyl-7- (l'-acetoxyäthyl)-benzofuran in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die erhalteneLösung wird während 6 h gerührt um dieAusfällung von Trimethylphenylammonium-monobromid zu vervollständigen. Das Gemisch wird in 1000 ml Wasser gegossen, welchem Natriumchlorid bis zur Sättigung zugegeben wurde. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinten Diäthylätherextrakte mit Wasser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und man erhält 8, 7 g (63%) 7-(1'-Acetoxyäthyl)-2-bromacetylbenzofuran in Form von schwach gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 88 C.

A) Zu einer gerührten Lösung von 1, 625 g 7- (11 -Acetoxyäthyl) -2-bromacetylbenzofuran in 50 ml Metha- nol wird methanolische Chlorwasserstoffsäure bis zum pH 4 gegeben, dann werden 0, 375 g Natrium- cyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird während 18 h bei 20 bis 25 C gerührt, dann werden
50 ml Wasser zugesetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das erhaltene 7- (l'-Acetoxyäthyl)-2- (l'-hydroxy-2'-bromäthyl)-benzofuran wird mit Diäthyläther extrahiert. Die
Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge- dampft wobei man das vorhergehend erwähnte Bromhydrin in Form eines dunklen Öles erhält, wel- ches ohne weitere Reinigung in dem Verfahren verwendet werden kann.

5, 0 g tert. Butylamin werden zu einer Lösung von zirka 1, 6 g rohem 7- (l'-Acetoxyäthyl)-2- (l'-hy- droxy-2'-bromäthyl)-benzofuran in 50 ml Acetonitril gegeben und die erhaltene klare Lösung wird während 16 h am Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Diäthyläther und verdünnter Natriumhydroxydlö- sung verteilt. Die Diäthylätherschicht wird 2mal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die sauren Extrakte werden mit wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und 2mal mit
Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhält. Behandlung dieses Rück- standes in Isopropanol mit Oxalsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation ergibt das Hydro- genoxalat, von 7-(1'-Hydroxyäthyl)-&alpha;-tert.butylaminomethyl)-2-benzofuranmethanol mit einem
Schmelzpunkt von 115 C, sowie das Hydrogenoxalat der Verbindung der In der Beschreibung ange- gebenen Formel (XI) mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186 C.

B) 0, 9 g tert. Butylamin werden tropfenweise bei 10 C zu einer gerührten Lösung von 0, 975 g 7- (11- - Acetoxyäthyl) -2-bromacetylbenzofuran in 20 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird dann während 20 h bei 0 C stehen gelassen. Die kalte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit verdünnter Natriumhydroxydlö- sung basisch gestellt und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Was- ser und Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat
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weitere Reinigung verwendet werden.

Rohes 7-(1'-Acetoxyäthyl)-2-(tert.butylaminomethyl)-benzofuranylketon wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird gerührt und 0, 2 g Natriumborhydrid werden zugesetzt. Das Gemisch wird während 20 h bei 20 bis 25 C gerührt, worauf 30 ml Wasser zugesetzt werden und das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, die Diäthylätherextrakte werden mit Wasser und mit Sole gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein viskoses Öl erhält.

Behandlung dieses Öles in Isopropanol mit Oxalsäure ergibt kristallines Hydrogenoxalat von 7-(1'-Hydroxyäthyl)-&alpha;-(tert.butylaminomethyl)-2-benzofu- ranmethanol mit einem Schmelzpunkt von 115 C.

Die Ausbeute beträgt 12%, ausgehend von 7- (11-Acetoxyäthyl) -2-bromacetylbenzofuran.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von einem neuen Benzofuranderivat der Formel EMI6.1 und von Säureaddition ssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 mit einem Chrom-Oxydationsmittel zu der Verbindung der Formel (I) oxydiert und, dass man, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz UberfLihrt.