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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piporazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und A und B Phenylreste bedeuten, die durch 1 bis 3 Substituenten, nämlich Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Cyan, niedermolekulares Alkylthio, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl, substituiert sein können und n 2 oder 3 ist, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel (I), in der X Sauerstoff bedeutet, A einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkoxy substituierten Phenylrest darstellt und B einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkyl substituierten Phenylrest bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Dabei können die Phenylringe A und B einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben angegebenen Bedeutung enthalten.
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weise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl in Frage.
In der österr. Patentschrift Nr. 326 666 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) beschrieben, in welcher X ein Sauerstoffatom und A einen Phenylrest bedeutet, welcher durch Halogen, eine Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert ist ; Bkann in diesen Verbindungen ein Phenylrest sein, welcher durch eine Alkoxy-, Nitro-oder Trifluormethylgruppe substituiert ist bzw. ein Phenylrest, welcher durch zwei Halogen oder zwei Alkylgruppen substituiert ist bzw. durch ein Halogen und eine Nitrogruppe, ein Halogen und eine Alkylgruppe, ein Halogen und eine Alkoxygruppe oder auch eine Alkoxy- und eine Acylgruppe disubstituiert ist.
Ausserdem ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 027 054 eine Verbindungsgruppe der Formel (1) erwähnt, in welcher X Sauerstoff bedeutet, A ein Phenylrest ist, welcher mit einem Halogen oder einer Alkoxygruppe substituiert ist, und B ein Phenylrest ist, welcher durch ein Halogen oder Alkyl substituiert ist. Nähere Angaben über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen sind dort nicht enthalten.
Die in der österr. Patentschrift Nr. 326 666 beschriebenen Substanzen stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie sind wertvoll als Mittel gegen Angstzustände, Psychosen, Emotionen, Aggressionen und können zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabiliserungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Körpergewicht und Konstitution des Patienten. Bevorzugt wird eine Dosierung von 1 bis 200 mg/kg pro Tag. Diese Dosis kann durch eine einmalige Gabe oder über den Tag verteilt gegeben werden ; üblicherweise werden bei parenteraler Applikation niedrigere Dosierungenbenötigt.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen.
Es hat sich dabei herausgestellt, dass bei den neuen Verbindungen die Toxizität erheblich geringer ist als bei bekannten Substanzen dieser Indikationsgebiete.
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prüft :
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der weissen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgte nach der Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Phar-
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macol. Exptl. Therap. 96, [1949], S. 99).
2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital :
Methode : Die Prüfsubstanz wurde logarithmisch im Dosisabstand von 0, 3324 per os verabreicht.
30 min nach Applikation wurde Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg i. v. appliziert. Gemessen wurde die Verdoppelung der Schlafzeit.
3. Prüfung auf sedative Wirksamkeit
Methode :"reinduced sleepingtime". Weiblichen NMRI-Mäusen wurde Hexobarbital in einer Dosis von
100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Unmittelbar nach Beendigung der durch das Hexobarbital her- vorgerufenen Seitenlage wurden den Tieren die Prüfsubstanzen intraperitoneal appliziert. Es wurde die Zeit zwischen Einnahme und Ende der erneuten Seitenlage festgestellt. Als ED50 wurde die Dosis angegeben, bei der die Tiere erneut 30 min Seitenlage zeigten.
4. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test
Die Prüfsubstanzen wurden untrainierten weiblichen NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Anzahl der
Tiere pro Dosis betrug 20. Die Tiere wurden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben wurden. Die Anzahl der Umdrehungen wurde alle 15 min registriert, die Versuchsdauer betrug 5 h.
Es wurde der Mittelwert der Umdrehungen pro Minute pro Gruppe berechnet und graphisch darge- stellt. Als Standard diente Chlordiazepoxyd, das in einer Dosierung von 21, 5 mg/kg per os ange- wendet wurde. In der Tabelle 1 sind die Werte aufgeführt, die dieser Dosierung in mg/kg per os entsprechen.
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2. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-chlorphenthio)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid.
3. Ni [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N- [2- (4'-propionyl-2'-chlorphenoxy)-äthyl]-piperazin- - dihydrochlorid.
4. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-methyl-2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin- -dihydrochlorid.
5. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-methyl-2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin= - dihydrochlorid.
6. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(5'-nitro-2'-methylphnoxy)-äthyl]-piperazin- - dihydrochlorid.
7. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-n2-[2-(4'-methylsulfonylphenoxy)-äthyl]-peperazin- - dihydrochlorid.
8. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitrophenthio)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid.
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Tabelle 1
EMI3.1
<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Narkosepoten-Sedative <SEP> Motorische <SEP> Aktivität
<tb> LD <SEP> zierende <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> ED50
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (i. <SEP> p.) <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Chlordiazepoxyd
<tb> 1 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 1470 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> > <SEP> 10 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 860 <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1720 <SEP> 20 <SEP> 46
<tb> 5 <SEP> 458 <SEP> 46 <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 1470 <SEP> 32 <SEP> 23
<tb> 7 <SEP> 825 <SEP> 46 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 499 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (T)
werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher A und n die eingangs genannte Bedeutung haben, W eine freie oder eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet und Y einen Säurerest, wie Chlor, Brom, Jod, den Methansulfonsäure-oder p-Toluolsul- fonsäurerest darstellt, mit einem Alkaliphenolat oder Alkalithiophenolat der allgemeinen Formel
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in welcher X und B die eingangs genannte Bedeutung haben und Me ein Alkalimetall darstellt, bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls nach Beendigung der Reaktion die Ketalgruppe mit einer verdünnten Säure hydrolysiert. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol oder Dioxan dienen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können dadurch erhalten werden, dass man ein 4-Phenyl-4, 4- -alkylendioxybutylhalogenid mit Piperazinäthanol umsetzt und anschliessend das entsprechende Halogenid, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat herstellt.
Die Herstellung der Verbindungen, in welchen W eine ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, erfolgt in an sich bekannterweise, indem man die Carbonylverbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators vorzugsweise mit einem Alkyldiol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Trimethylenglykol, umsetzt. Die Verwendung von Verbindungen mit durch Ketalisierung geschützten Carbonylgruppen hat in vielen Fällen den Vorzug, dass die Umsetzung unter schonenderen Bedingungen mit besseren Ausbeuten durchgeführt werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann man die Carbonylgruppe durch Hydrolyse der Ketalgruppe mit verdünnter Salzsäure in Freiheit setzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) fallen dann in Form der Dihydrochloride an.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann die freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus der Säureadditionsverbindung durch Hydrolyse gewonnen werden. Die Reingewinnung der freien Basen erfolgt meist über die Säureadditionsverbindungen, beispielsweise über die Dihydrochloride oder Dimaleinate. Ausgehend von der freien Base können die gewünschten nichttoxischen Säureadditionsverbindungen hergestellt werden.
Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure und Methansulfonsäure. Zur Herstellung der Säureadditionssalze kann man die entsprechenden freien Basen mit den Säuren in üblicher Weise umsetzen. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, dass sie in Wasser löslich sind.
Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung : Bei spie I : N1 -[3- (4'-Fluorbenzoyl) -propyl]-N 2-[2- (4'-methyl-2'-methoxyphenoxy) -äthyl]- - piperazin
Eine Lösung von 34 g N - [4- (4'-Fluorphenyl)-4-äthylendioxybutyl]-N2 - (2-hydroxyäthyl)-piperazin in 200 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 20 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Nach 15 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über NaSO getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Dimethylformamid aufgenommen und unter Kühlung zu einer Lösung von 16 g des Natriumsalzes von 4-Methyl-2-methoxy- phenol in 50 ml Dimethylformamid getropft und anschliessend 24 h auf 70 C erwärmt.
Nach dem Abküh- len wird auf Eis gegossen und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über NaSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäurelösung aufgenommen, dabei wird die Ketalgruppe verseift. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 211 bis 213 C, Ausbeute 60%.
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Nach der Methode des obigen Beispiels werden mit ähnlichen Ausbeuten die folgenden Verbindungen der Formel (I) erhalten :
Tabelle II
EMI5.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Verbindungen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Dihydrochlorids
<tb> oc
<tb> 2 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> -[2-(3'-acetylphenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 200-202
<tb> 3 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> -[2-(4'-cyanophenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 238-241
<tb> 4 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'methylthiophenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 205-210
<tb> 5 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl)-propylJ-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-chlor-4'-acetylphenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 228-234
<tb> 6 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-propionyl-2'-chlorphenoxy)
-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 252-256
<tb> 7 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl) <SEP> -propyl]-N <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2-(2'-methyl-4'-acetylphenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 230-237
<tb> 8 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(2'-äthyl-4'-acetylphenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 235-240
<tb> 9 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyll-N2-
<tb> - <SEP> (2-(3',4'-dimethoxyphenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 225-230
<tb> 10 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlor-2',5'-dimethylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin.
<SEP> 232-240 <SEP>
<tb> 11 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlor-3',5'-dimethylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 242-247
<tb> 12 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(2',3'-dichlor-4'-acetylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 254-260
<tb> 13 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-methylphenthio)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 218-220
<tb>
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Tabelle II (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Nr.
<SEP> Verbindungen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Dihydrochlorids
<tb> C
<tb> 14 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-nitrophenthio)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 237-244
<tb> 15 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-fluorphenthio) <SEP> -äthyl]- <SEP>
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 215-218
<tb> 16 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-chlor-4', <SEP> 5'-dimethylphenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> äthylJ-piperazin <SEP> 232-244
<tb> 17 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-methylsulfonylphenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 231-233
<tb> 18 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N- <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-trifluormethyl-2'-nitrophenoxy)
-äthylj-piperazin <SEP> 218-221
<tb> 19 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlorphenthio)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 241-243 <SEP>
<tb> 20 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-methyl-5'-nitrophenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> äthyll-piperazin <SEP> 237-240
<tb> 21 <SEP> n1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-nitro-4'-methylphenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 221-225
<tb>