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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin
A und B Phenylreste bedeuten, die durch 1 bis 3 Substituenten, nämlich Nitro, Trifluormethyl, Halo- gen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Cyan, niedermolekulares Alkyl- thio, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl, substituiert sein können und n 2 oder 3 ist, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel (1), in der
A einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkoxy substituierten Phenylrest darstellt und
B einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkyl substituierten Phenylrest bedeutet, so- wie von deren Säureadditionssalzen. Dabei können die Phenylringe A und B einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben angegebenen Bedeutung enthalten.
Als niedermolekulareAlkylgruppen kommen Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispiels- weise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl in Frage.
In der österr. Patentschrift Nr. 326666 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, in welcher
A einen Phenylrest bedeutet, welcher durch Halogen, eine Alkoxy oder Nitrogruppe substituiert isti
B kann in diesen Verbindungen ein Phenylrest sein, welcher durch eine Alkoxy-, Nitro- oder Trifluor- methylgruppe substituiert ist bzw. ein Phenylrest, welcher durch zwei Halogen oder zwei Alkylgruppen sub- stituiert ist bzw. durch ein Halogen und eine Nitrogruppe, ein Halogen und eine Alkylgruppe, ein Halogen und eine Alkoxygruppe oder auch eine Alkoxy- und eine Acylgruppe disubstituiert ist.
Ausserdem ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2027054 eine Verbindungsgruppe der Formel (I) erwähnt, in welcher
A ein Phenylrest ist, welcher mit einem Halogen oder einer Alkoxygruppe substituiert ist, und
B ein Phenylrest ist, welcher durch ein Halogen oder Alkyl substituiert ist. Nähere Angaben über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen sind dort nicht enthalten.
Die in der österr. Patentschrift Nr. 326666 beschriebenen Substanzen stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie sind wertvoll als Mittel gegen Angstzustände, Psychosen, Emotionen, Aggressionen und können zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Körpergewicht und Konstitution des Patienten. Bevorzugt wird eine Dosierung von 1 bis 200 mg/kg pro Tag. Diese Dosis kann durch eine einmalige Gabe oder über den Tag verteilt gegeben werden, üblicherweise werden bei parenteraler Applikation niedrigere Dosierungen benötigt
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen. Es hat sich dabei herausgestellt, dass bei den neuen Verbindungen die Toxizität erheblich geringer ist als bei bekannten Substanzen dieser Indikationsgebiete.
Die unten aufgeführten Verbindungen wurden pharmakologisch in den folgenden Versuchsmodellen ge- prüft :
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der weissen nüchternen NMRI-Maus
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bestimmt. Die Berechnung erfolgte nach der Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Pharmacol.
Exptl. Therap. Bd. 96 [1949], S. 99).
2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital :
Methode : Die Prüfsubstanz wurde logarithmisch im Dosisabstand von 0, 3324 per os verabreicht. 30 min nach Applikation wurde Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg i. v. appliziert. Gemessen wurde die
Verdoppelung der Schlafzeit.
3. Prüfung auf sedative Wirksamkeit
Methode :"reinduced sleepingtime". Weiblichen NMRI-Mäusen wurde Hexobarbital in einer Dosisvon
100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Unmittelbar nach Beendigung der durch das Hexobarbital her- vorgerufenen Seitenlage wurden den Tieren die Prüfsubstanzen intraperitoneal appliziert. Es wurde die Zeit zwischen Einnahme und Ende der erneuten Seitenlage festgestellt. Als ED5Q wurde die Dosis angegeben, bei der die Tiere erneut 30 min Seitenlage zeigten.
4. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test
Die Prüfsubstanzen wurden untrainierten weiblichen NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Anzahl der
Tiere pro Dosis betrug 20. Die Tiere wurden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben wurden. Die Anzahl der Umdrehungen wurde alle 15 min registriert, die Versuchsdauer betrug 5 h. Es wurde der Mittelwert der Umdr/min pro Gruppe berechnet und graphisch dargestellt. Als Standard diente Chlordiazepoxyd, das in einer Dosierung von 21, 5 mg/kg per os angewendet wurde.
In der Ta-
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Tabelle 1
EMI3.1
<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Narkosepoten- <SEP> Sedative <SEP> Motorische <SEP> Aktivität
<tb> LD50 <SEP> zierende <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> ED50
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (i.
<SEP> P.) <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Chlordiazepoxyd
<tb> 1 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 860 <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 1720 <SEP> 20 <SEP> 46
<tb> 4 <SEP> 458 <SEP> 46 <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 1470 <SEP> 32 <SEP> 23
<tb> 6 <SEP> 825 <SEP> 46 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher
A, B und n die eingangs angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C mit einem geeigneten Oxydationsmittel aus der Reihe Mangandioxyd, Chromsäure,
Chromaten oder Kaliumpermanganat in einem gegen die Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel umsetzt Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Chloroform, Pyridin, Diäthyläther oder Dioxan. Die jeweils angewendete Reaktiontemperatur wird dabei entsprechend dem eingesetzten Oxydationsmittel gewählt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) erfolgt z. B. durch Reduktion von Piperazinderivaten der Formel
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in welcher
A und B die obige Bedeutung haben. Als Reduktionsmittel dienen vorzugsweise Komplexverbindungen von Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumborhydrid-Aluminiumhydrid. Das Reduktionsmittel kann in stöchiometrischer oder grösserer Menge verwendet werden. Zweckmässigwird in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C gearbeitet (vgl. hiezu österr. Patentschrift Nr. 302332 bzw. österr. Patentschrift Nr. 301553).
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann die freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus der Säureadditionsverbindung durch Hydrolyse gewonnen werden. Die Reingewinnung der freien Basen erfolgt meist über die Säureadditionsverbindungen, beispielsweise über die Dihydrochloride oder Dimaleinate. Ausgehend von der freien Base können die gewünschten nichttoxischen Säureadditionsverbindungen hergestellt werden.
Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäu- re, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure und Methansulfonsäure. Zur Herstellung der Säureadditionssalze kann man die entsprechenden freien Basen mit den Säuren in üblicher Weise umsetzen. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, dass sie in Wasser löslich sind.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
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-N2- [2- (2'-chlor-4', 5'-dimethyl-phenoxy)-äthyB-piper-rührt Die Lösung wird anschliessend filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von HCl-Gas in Isopropanol aufgenommen. Die ausfallenden Kristalle des Dihydrochlorids werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2 g vom Schmelzpunkt 232 bis 2440C.
Nach der Methode des Beispiels werden mit ähnlichen Ausbeuten die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt :
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> No. <SEP> Verbindungen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Dihydrochlorids
<tb> oc
<tb> 2 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (3'-acetyl-phenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 200-202
<tb> 3 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (4'-cyanophenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 238-241
<tb> 4 <SEP> N <SEP> [3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (4'-methylthio-phenoxy)-äthyl]piperazin <SEP> 205-210
<tb> 5 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (2'-chlor-4'-acetylphenoxy)-äthyl]
<tb> -piperazin <SEP> 228-234
<tb> 6 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (4' <SEP> -propionyl-2'-chlorphenoxy)
- <SEP>
<tb> äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 252-256
<tb> 7 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (2'-methyl-4'-acetyl. <SEP> phenoxy)-äthyl] <SEP>
<tb> -piperazin <SEP> 230-237
<tb> 8 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (2'-äthyl-4'-acetyl-phenoxy)-
<tb> äthyl]-piperazin <SEP> 235-240
<tb> 9 <SEP> N1[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2-(3',4'-dimethoxy-phenoxy)-äthyl]
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 230 <SEP>
<tb> 10 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2- <SEP> (4'-chlor-2',5'-dimethylphenoxy)
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 232-240 <SEP>
<tb> 11 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> [2-(4'-chlor-3',5'-dimethylphenoxy)
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 242-247 <SEP>
<tb> 12 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> 12- <SEP> (2', <SEP> 3'-dichlor-4'-acetylphenoxy)
-
<tb> äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 254-260
<tb> 13 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]N2- <SEP> [2-(2'-methyl-5'-nitrophenoxy)-
<tb> äthyl]-piperazin <SEP> 237-240 <SEP>
<tb> 14 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]- <SEP>
<tb> N2- <SEP> [2-(2'-nitro-4'-methylphenoxy)-
<tb> äthylj-piperazin <SEP> 221-225
<tb> 15 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2N2 <SEP> [2- <SEP> (4'-methylsulfonylphenoxy)-
<tb> äthyl]-piperazin <SEP> 231-233
<tb> 16 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]N2-[2-(4'-trifluormethyl-2'nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 218-221 <SEP>
<tb> 17 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]N2-[2-(4'-methyl-2'-methoxyphenoxy) <SEP> -äthyl]-piperazin <SEP> 211-213
<tb>