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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
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in der
Reinen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis
4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- schen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyr oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyrimidinyl-,
Isochinolyl-, Thiazolylrest, R1 einen Rest mit der Teilformel
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R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
A eine Direktbindung oder eine -OCH2- Gruppe,
R6 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4
C-Atomen und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R6 eine OH-Gruppe darstellt) sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Gruppe"CmH-in der allgemeinen Formel (I) kann dabei sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein.
Die neuen Verbindungen lassen sich in folgender Weise herstellen :
Umsetzung von Diaminen der allgemeinen Formel
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worin R, R2, Bg und Ru, A und m die obengenannten Bedeutungen haben, mit reaktiven Kohlesäurederivaten wie Phosgen, N, N-Carbonyldiimidazol, Chlorkohlensäureestern, Kohlensäureestern oder Metallcyana- ten in Gegenwart von Säuren. Intermediär dabei entstehende Zwischenprodukte wie Carbamate, Harnstoffe und Carbaminsäurechloride können gegebenenfalls isoliert und dann ihrerseits zum Ringschluss eingesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil lassen sie sich nach an sich bereits bekannten Methoden herstellen.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich beispielsweise so erhalten, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R,, Eg und A sowie m die obengenannten Bedeutungen haben, mit Acrylnitril umsetzt und die er-
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haltenen Produkte reduziert.
Falls entweder R6 von Wasserstoff verschieden oder CmH2m verzweigt ist, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-toluyl-D-weinsäure oder D-8- - Bromcampher-8-sulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfäl- len oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. Falls sowohl R6 von Wasserstoff verschieden als auch CmH2m verzweigt ist, treten zusätzlich threo- und erythro-Formen auf.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umset- zung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und broncospasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschenAuslegeschrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen.
Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen Reine 0- oder m-Tolylgruppe bedeutet, wie beispielsweise das 1- [4- (1-Hexahydropyrimidin-2-on- - yl)-phenäthyl]-4- (m-tolyl)-piperazin.
Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsver- mittler geschehen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Über- ziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspenderhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen. mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wiep-Hydro- xybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefällt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischender dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mitpflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
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Das folgende Beispiel erläutert in seiner Stufe c) die Erfindung, ohne sie zu beschränken ; die Stufen a) und b) zeigen eine Herstellungsmöglichkeit für das eingesetzte Ausgangsmaterial.
Beispiel : a) 29, 5 g (0, 1 Mol) 1- [3- (4- Aminophenyl) -propyl]-4-phenyl-piperazin (Schmelzpunkt 1020C) werden zusammen mit 5, 8 g (0, 11 Mol) Acrylnitril und 20 ml Eisessig 20 h unter Rückfluss gekocht Anschliessend wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 28, 3 g = 81, 3% der Theorie ; Schmelzpunkt 141 bis 1430C. b) 20, 9 g (0, 06 Mol) 1-[3-(4-ss-Cyanäthylaminophenyl)-propyl]-4-phenylpiperazin werden in Methanol bei Anwesenheit mit PtO2 als Katalysator zum Diamin hydriert.
Ausbeute 19,5 g = 92,2% der Theorie ; Schmelzpunkt 138 bis 139 C. c) 17,6 g (0,05 Mol) 1-[3-(4-γ-Aminopropylaminophenyl)-propyl]-4-phenylpiperazin werden in 200 ml abs. Benzol gelöst Dazu gibt man eine Lösung von 8,9 g (0, 055 Mol) N, N'-Carbonyldiimidazolin 50 ml abs. Benzol. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, kocht dann noch 2 h unter Rückfluss und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird 2 mal aus Isopropanol umkristallisiert. Das entstandene 1-{3-[4-(1-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-phenyl]-propyl}-4-phenyl-piperazin schmilzt bei 170 bis 1720C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :
In der nachstehenden Tabelle bedeutet :
MS = Methansulfonat
Cl = Hydrochlorid
BS = freie Base
Tabelle allgemeine Formel :
EMI3.1
Einzelverbindungen dieser Formel :
EMI3.2
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127-128 CTabelle (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> E. <SEP> C <SEP> m <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Salz
<tb> OH <SEP> -CH2- <SEP> o-Tolyl <SEP> 249 C <SEP> Cl
<tb> H-ci-I2-CH2-Phenyl <SEP> 170-1720C <SEP> BS
<tb> H--a-Naphthyl <SEP> 230-231 C <SEP> MS <SEP>
<tb>