AT376981B - Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren

Info

Publication number
AT376981B
AT376981B AT58982A AT58982A AT376981B AT 376981 B AT376981 B AT 376981B AT 58982 A AT58982 A AT 58982A AT 58982 A AT58982 A AT 58982A AT 376981 B AT376981 B AT 376981B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
general formula
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
AT58982A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA58982A (de
Inventor
Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz
Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros
Tibor Dipl Ing Chem Breining
Sandor Dr Virag
Lelle Dr Vasvari
Agnes Dipl Ing Chem Horvath
Gabor Dr Nagy
Attila Dipl Ing Chem Dr Mandi
Tamas Dipl Ing Chem Dr Szuecs
Istvan Dipl Ing Chem Dr Bitter
Gyula Dr Sebestyen
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU77CI1794A external-priority patent/HU178496B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to AT58982A priority Critical patent/AT376981B/de
Publication of ATA58982A publication Critical patent/ATA58982A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT376981B publication Critical patent/AT376981B/de

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido   [l, 2-a] pyrimidin-Derivate   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R für Wasserstoff oder C   bis C4 -Alkyl   und   R für   Wasserstoff,   Ci-bis C 4-Alkyl,   Styryl, Carboxyl oder Niedrigalkoxycarbonyl stehen oder aber
R und R gemeinsam für   eine - (CH=CH) 2 -Gruppe   stehen, wobei die strichlierte Linie eine weitere C-C-Bindung bedeutet, während in jedem andern Fall zwischen den Positionen 6 und 7 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt,
Wasserstoff, Hydroxy oder   Cl - bis C.

   -Alkyl   darstellt,   R'Wasserstoff, Ci-bis C -Alkyl,   Phenyl, Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl, 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 steht und R 8 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,   R four   Wasserstoff, Hydroxy- (C1- bis C4-)-alkyl, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkanoyl,
Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl oder für einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit
1 bis 4 Sauerstoff-,   Stickstoff-und/oder Schwefelatomen,   welcher gegebenenfalls mit
Nitro, Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Hydroxy substituiert ist, Phenyl oder
Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituen- ten aus der Gruppe Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl,
Amino,   Mononiedrigalkyl- oder -alkanoylamino, Diniedrigalkyl- oder -alkanoylamino,  
Alkoxy,

   Sulfonsäureradikal, Sulfonamide, Niedrigalkanoyl, Phenyl, Phenoxy, Cyano oder
Niedrigalkylendioxy, und 
 EMI1.4 
   R'und R 5 zusammen   mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Hetero- cyclus bilden, welcher gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält und welcher gegebenenfalls mit Niedrigalkyl substituiert ist, oder aber    R'und R5   zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen For-   mel-N=CRR   bilden, worin    R6   und R7 jeweils für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder
Di-niedrigalkylaminophenyl oder gemeinsam für eine Gruppe der Formel   (CHs-NH-   stehen, sowie von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Stereoisomeren, optisch aktiven Antipoden, geometrischen Isomeren und Tautomeren.

   
 EMI1.5 
 "Niedrigalkyl" bzw.alkoxycarbonyl-oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Aryl oder Aralkyl einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, Cyano, die Carbonsäurehydrazidgruppen oder die Hydroxamsäuregruppe (-CO-NHOH). 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 "Aryl" bezeichnet - sowohlR Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenen- falls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,   RS   Wasserstoff oder 
 EMI3.2 
 
Rsteht. 



      R steht   besonders bevorzugt für Phenyl, welches in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt : Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Sulfonsäureradikal, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Niedrigalkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl. 
 EMI3.3 
 träglichen Salze dieser Verbindungen. 



   Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw. 



   Aus den eine Carboxylgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden,   z. B.   Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triäthylaminsalze, Äthanolaminsalze usw. 



   Die Erfindung erstreckt sich auf die Herstellung der optischen und geometrischen Isomeren und der Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Struktur der geometrischen Isomeren ist in den allgemeinen Formeln gezeigt : 
 EMI3.4 
 
Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   wird durch folgendes Formelschema veranschaulicht : 
 EMI3.5 
 
Bei den als Substituenten R Hydroxy enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auch Keto-Enol-Tautomerie auftreten. Dies wird durch das nachstehende Formelschema veranschaulicht : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 (In den Formeln haben die Substituenten die weiter oben angegebene Bedeutung). 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin R, R',   R2,   R'und die strichlierte Linie wie oben definiert sind und L für eine austretende Gruppe wie Halogen, Alkansulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Alkanoyloxy und Hydroxy steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 worin   R   und R5 obige Bedeutung haben, oder mit einem Salz davon umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine Estergruppe bzw.

   eine Cyanogruppe in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) verseift oder in eine   Säureamid- oder   hydrazidgruppe übergeführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, benzyliert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel   (I),   in welcher   R   und   R5   Wasserstoff darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel    O=CR 6 R7,   worin R6 und   R7 obige   Bedeutung haben, umgesetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel   (1)   in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch in seine optischen Antipoden aufgespalten wird. 



   Zweckmässig wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt, in welcher R,   R,     R2, R3 und   die strichlierte Linie die oben definierte Bedeutung haben und L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxy steht. 



   Besonders bevorzugt wird   9-Phenylhydrazono-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido-   [1, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäure bzw. deren   (+)-Antipode   hergestellt, wobei (eine) geeignete Verbindung (en) der allgemeinen Formel (n) (I) bzw.   (11)   und (III) eingesetzt wird (werden). 



   Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel   (In   mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel wird insbesondere ein Alkalicarbonat (Natrium- oder Kaliumcarbonat), ein Alkalihydrogencarbonat (z. B. Natrium-oder Kaliumhydrogencarbonat), ein Alkalisalz einer schwachen organischen Säure   (z. B.   Natriumacetat) oder ein Überschuss an Amin der Formel (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 Erwärmen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. 



   Werden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt, in denen L für Hydroxy steht, lässt man die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, ablaufen. 



   Das Amin der allgemeinen Formel (III) kann auch in Form seines Salzes,   z. B.   des Carbonates, eingesetzt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form ihres Salzes oder Solvates aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Wurde die Reaktion in wässerigem Medium durchgeführt, so wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel   (z. B.   Benzol, Cloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert. Wurde die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert.

   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden. 



   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden. Die Umsetzung wird an den Gruppen    R 1, R 2, R', R   und/oder    R   vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. 



   Eine als Substituent   R1   oder    R'bzw.   in einer Gruppe R vorliegende Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-oder Aralkoxycarbonylgruppe verestert werden. Die Veresterung kann   z. B.   durch Umsetzen mit Alkohol bzw. gegebenenfalls substituiertem Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, erfolgen. 



   Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen decarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entsteht. 



  Die Decarboxylierung lässt man zweckmässig in Gegenwart einer Säure   (z. B.   Phosphorsäure) anlaufen. 



   Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden. Die substituierten Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester   (z. B.   den mit Chlorameisensäureäthylester gebildeten aktiven Ester) hergestellt. 



   Eine als Substituent    R1   oder    R3 bzw.   in der Gruppe    R vorliegende   Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem Überschuss des entsprechenden Alkohols umgeestert werden. Ester der allgemeinen Formel   (I)   können durch saure oder basische Behandlung zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel   (I)   umgesetzt werden. Die basische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wässerigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten. 



   Ein Ester der allgemeinen Formel   (I)   kann durch Umsetzen mit Ammoniak in   wässerig-alko-   holischem Medium zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel (I), durch Behandeln mit gegebenenfalls substituiertem Hydrazin, wie Methyl- oder Phenylhydrazin, zu dem entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel   (I)   umgesetzt werden. 



    Eine als Substituent R bzw. in der Gruppe R4 vorhandene Cyanogruppe kann durch Be-   handeln mit konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure oder durch Erhitzen in konzentrierter Alkalilauge in Carboxyl übergeführt werden, bzw. durch in der Kälte durchgeführte partielle saure Hydrolyse oder durch bei etwa   500C   vorgenommene partielle alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel (I). Bei der partiellen alkalischen Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd gearbeitet. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Eine als Substituent R3 bzw. in der Gruppe R Carbamoyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch in saurem oder basischem Medium erfolgendes Erwärmen zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel   (I)   umgesetzt werden. Schwer hydrolysierbare Säureamide der allgemeinen Formel (I) werden dabei z. B. in Gegenwart von Salpetersäure hydrolysiert. 



   Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel   (I)   können durch Kochen in saurem oder basischem Medium zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel   (I)   hydrolysiert werden. 



   Eine als R'Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   kann durch Acylieren zu der entsprechenden, als Substituenten R   Ci-bis C -Alkanoyl   oder Benzoyl enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   umgebildet werden. Acyliert wird in an sich bekannter Weise mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten. Als Acylierungs- 
 EMI6.1 
 so ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) zu arbeiten. Es kann auch mit dem aus der Peptidchemie bekannten Acylierungsmitteln, bzw. nach solchen Methoden acyliert werden. 



   Eine als R und R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann 
 EMI6.2 
 übergeführt werden. Die Kondensationsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittelmedium, z. B. in Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen vorgenommen. Das sich bei der Reaktion bildende Wasser kann durch azeotrope Destillation oder mit einem wasserentziehenden 
 EMI6.3 
 
B.den. 



   Eine als Substituent    R bzw.   in einer Gruppe der allgemeinen    Formel-N=CR R   vorliegende Arylgruppe kann einer (oder mehreren) an sich bekannten Umsetzung (en) unterworfen werden. 



  Als    R'bzw. R 6 und/oder   R7 7 unsubstituiertes Phenyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise unter Kühlen mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch nitriert werden ; das erhaltene Nitroderivat wird   gewünschtenfalls-z. B.   auf katalytischem Weg - reduziert, das erhaltene Aminoderivat gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert. Diese nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können aus ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. 



   Die saure Gruppen (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen mit Basen   (z. B.   Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden. 



   Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   die für R und/oderRR andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können   z. B.   erhalten werden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) einsetzt oder indem man ein Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine optischen Antipoden auftrennt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen. 



  Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können   z. B.   in die optischen 
 EMI6.4 
 diastereomeren Salzpaares auf Grund von deren unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften-z. B. durch Kristallisieren - voneinander abtrennt und die voneinander getrennten optischen 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Antipoden der allgemeinen Formel   (I)   durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in-aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22, 815, [1972]) bekannter oder in analoger Weise hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind   z. B.   zugänglich, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 in welcher R,    R1,     R,     R3 und   die strichlierte Linie die eingangs definierte Bedeutung haben und L'die gleiche Bedeutung wie L mit Ausnahme von Hydroxy hat, mit einem Amin der Formel (III) kondensiert, das Kondensationsprodukt oxydiert und anschliessend hydrolysiert.

   Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) können beispielsweise hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI7.2 
 worin R, R',   R2, R3   sowie die strichlierte Linie die eingangs definierte Bedeutung haben, halogeniert wird. Die Amine der allgemeinen Formel (III) sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlichen Verbindungen der Formel (III) können nach literaturbekannten Umsetzungen einfach hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   weisen mehrere pharmakologische Wirkungen auf : sie sind entzündungshemmend, schmerzstillend, anti-aterogen, hemmen die Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkung sowie eine Wirkung gegen Ulcus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind daher in der Human-und Veterinärmedizin anwendbar. Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen allergistische Erscheinungen und gegen Asthma. 



   Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet 
 EMI7.3 
 angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen. 



   Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Beim PCA-Test (Ovary : 
 EMI7.4 
 29,527 bis 534 [1975]) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> bzw. <SEP> Verbindung <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> PCA-Test <SEP> ED., <SEP> [ M/kg] <SEP> Church-Test <SEP> EDjlM/kg <SEP> ! <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> p.o. <SEP> i.v.
<tb> 



  2 <SEP> 0,60 <SEP> 1,2 <SEP> 0,31
<tb> (+) <SEP> -9-Phenylhydrazono-6-methyl-4-oxo- <SEP> 
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> Dinatrium-chromoglyeat <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> unwirksam <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> PCA-Test <SEP> ED50 <SEP> i.v.

   <SEP> [ M/kg] <SEP> Freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> in <SEP> vitro <SEP> EC50[ M/l]
<tb> 9- <SEP> (4-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9-tetrahydro-4H- <SEP> 
<tb> -pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-pyridyl-hydrazono)-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0,53 <SEP> 120
<tb> 6-Methyl-9-(3,4-dichlorphenyl-hydrazono) <SEP> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
<tb> - <SEP> 4H-pyrido <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-nitrophenyl-hydazono)- <SEP> 
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0,57
<tb> 9- <SEP> (3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0,61 <SEP> 311,

  9
<tb> 9- <SEP> (4-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-
<tb> - <SEP> methyl-4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9-tetrahydro- <SEP> 
<tb> - <SEP> 4H-pyrido <SEP> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-car- <SEP> 
<tb> bonsäure <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-methylphenyl-hydrazono)- <SEP> 
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0,42 <SEP> 72,9
<tb> PCA-Test <SEP> ;

   <SEP> prozentuelle <SEP> Freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> Wirksamkeit <SEP> für <SEP> eine <SEP> in <SEP> vitro <SEP> ECEM/l]
<tb> einzige <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> 320
<tb> [nM/kg]
<tb> 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9- <SEP> 
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 89 <SEP> 90
<tb> 9- <SEP> (p-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 17, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (p-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> bzw. <SEP> Verbindung <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> PCA-Test <SEP> ;

   <SEP> prozentuelle <SEP> Freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> Nr. <SEP> Wirksamkeit <SEP> für <SEP> eine <SEP> in <SEP> vitro <SEP> Eso <SEP> [JlM/l] <SEP> 
<tb> einzige <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> 320
<tb> [fiM/kg]
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3,4-dichlorphenyl-hydrazono)-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 9- <SEP> (4-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [l, <SEP> 2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-methylphenyl-hydrazono)-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 73
<tb> 9- <SEP> (3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [l, <SEP> 2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 312
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-nitrophenyl-hydrazono)-
<tb> -4-oxo-6,

  7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> PCA-Test, <SEP> ED50[ M/kg <SEP> i.v.]
<tb> 9- <SEP> [ <SEP> (2-Carboxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4- <SEP> 
<tb> - <SEP> oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [l, <SEP> 2-a]- <SEP> 
<tb> pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> [(4-Äthoxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> [ <SEP> (4-Chlorphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo-
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [l, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,

  9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.5 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Aerosol-Spray, wässerige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wässeriges Lösungsmittel oder nichtto- xische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. 



   Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z. B. Lactose, Natriumcitrat,
Calciumcarbonat, ferner zerfallsfördernde Mittel   (z. B.   Stärke, Alginsäure), Gleitmittel   (z. B.   Talkum,
Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material in den Kapseln kann Lactose und
Polyäthylenglykol sein. Die wässerigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthal- ten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol,
Glycerin, Chloroform usw. enthalten. 



   Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium   (z. B.   Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder Wasser) bereiteten
Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässerigem
Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glukoselösung bereitet werden. 



   Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen
Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden. 



   Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0, 005 bis 90% Masse. 



   Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0, 05 bis 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt-zwischen 0, 001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter ; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. 



   Beispiel 1 : Zu einem Gemisch von 1, 05 g [   (4-Methyl-phenyl-sulfonyl)-oxy-imino]-6-methyl-4-     - oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a]   primidin-3-carbonsäureäthylester und 0, 47 g Anilin werden 20 ml Xylol gegeben und die   erhaltene Lösung   wird 75 min lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0, 8 g) wird in Methanol aufgenommen, auf 10 vorbereitete präparative Kieselgelplatten vom Typ 60   F.,   der Firma Merck aufgebracht und die Platten werden mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Methanol als Laufmittel eluiert. Der Streifen mit einem Rf-Wert von zirka 0, 5 wird mit Methanol extrahiert.

   Nach Eindampfen der Methanollösung erhält man 100 mg 9-Phenyl-   hydrazono-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2- a] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester,    der-aus Äthylacetat umkristallisiert-bei 138 bis   139 C   schmilzt. 



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 0, 6 g (0, 015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden 3, 4 g (0, 01 Mol)   9- (Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [ l, 2-a] pyrimidin-   
 EMI10.1 
 



  Analyse für   CHNO     ber. :   C 61, 53% H 5, 16% N 17, 94%   gef. :   C 61, 62% H 5, 26% N 18, 10% Beispiel 3 : In eine Suspension von 34, 0 g (0, 14 Mol)   9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-   
 EMI10.2 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 sie über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Anderntags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5%iger wässeriger Sodalösung neutralisiert und viermal mit je 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum 
 EMI11.1 
 halten, der bei 199 bis   200 C   schmilzt. 



   Analyse für C 12   Hie N Oa   
 EMI11.2 
 
54, 54%gef. : C 53, 88% H 6, 20% N 21, 10%
Beispiel 4 : Zu der Lösung von 2, 0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml wasserfreiem Chloroform werden 1, 6 ml (11,35 mMol) Triäthylamin und 1, 3 ml   (11, 35 mMol) Benzoylchlorid   gegeben. Das Gemisch wird 2 h lang zum Sieden erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrock- 
 EMI11.3 
 din-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 209 bis 2100C schmilzt. 



   Analyse für   &num;, 9 H :, N 0   ber. : C 61, 96% H 5, 47% N 15, 20%   gef. : C 62, 02%   H 5, 58% N 15, 61%
Beispiel 5 : Eine Suspension von 2, 0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt und tropfenweise mit 4,0 ml 50%iger wässeriger Hydrazinhydratlösung versetzt. Nach 15minütigem Sieden wird eine Lösung erhalten, aus der sich bei Kühlung Kristalle auszuscheiden beginnen. 
 EMI11.4 
 bis   220 C   schmilzt. 



   Analyse für   C : o Hi NeO :   ber. : C 47,99% H 5, 64% N 33,58% gef. : C 48, 43% H 5, 67% N 23, 59%
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 4, 0 g (12,73 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrrido [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden unter Rühren 8, 0 ml 50%ige wässerige Hydrazinhydratlösung eingetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 1, 6 g (50,2% d.Th.) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid erhalten, das bei 219 bis   220 C   schmilzt und - vermischt mit dem gemäss Beispiel 5 hergestellten Produkt - keine Schmelzpunktsdepression aufweist. 



   Beispiel 7 : 10, 0 g (0, 03 Mol) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido   [l, 2-a]   pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 40 ml konzentrierte wässerige Ammoniaklösung getropft. Das 
 EMI11.5 
 halten, das bei 246 bis   247 C   schmilzt. 



   Analyse für   C16 H 17 N 502   ber. : C 61, 73% H 5, 50% N 22, 49%   gef. : C   61,51% H 5,58% N 23, 17% 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
Beispiel 8 : Zu 12 ml Dimethylsulfoxyd werden 2, 0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird mit 1, 2 ml (11,88 mMol) Benzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur
4 bis 6 Tage lang stehen gelassen, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein dunkles Öl bleibt zurück, aus dem sich bei Zugabe von 25 ml Diäthyläther Kristalle ausscheiden. 



   Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen.   2, 0   g   (75,   0 % d. Th.) Produkt werden erhalten. Das Endprodukt ist ein Isomerengemisch. Die Isomeren werden an präparativen   Kieselgelplatten (20x 20 cm, 1, 5 mm Schichtdicke ; Kieselgel 60 PF... ...) schichtchromatographisch 254 + 366   voneinander getrennt, wobei als Fliessmittel Benzol-Methanol im Verhältnis 7 : 1, als Eluens Methanol-Dichlormethan im Verhältnis 1 : 10 Verwendung findet. 



   Die Substanz mit dem grösseren Rf -Wert ist 9-(benzyliden-hydrazino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido   [l, 2-a]   pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0, 12 g des bei 142 bis 144 C schmelzenden Produktes erhalten. 



   Analyse für   C.     H 20 N. 0.     ber. :   C 64, 77% H 5, 72% N 15, 89% gef. : C 64, 70% H 5, 85% N 15, 73%
Die Substanz mit dem kleineren Rf -Wert ist 9-(Benzyliden-hydrazino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0, 75 g des bei 133 bis   134 C   schmelzenden Produktes erhalten. 



   Analyse für   C H N Og   ber. : C 64, 77% H 5, 72% N 15, 89% gef. : C 64, 43% H 5, 53% N 15, 82%
Beispiel 9 : 7, 8 g (0, 02 Mol) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [l,   2-a] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester   werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6, 0 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und dann 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. 



  Beim Abkühlen beginnen sich Kristalle auszuscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.   5, 4   g (82,7% d.Th.) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- - pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbohydrazid werden erhalten, das bei 205 bis 2070C schmilzt. 



   Analyse für   C 16 HIS N 602   ber. : C 58, 89% H 5, 56% N 25, 75%   gef. :   C 59, 06% H 5, 47% N 25, 52%
Beispiel 10: 0,5 g 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,4-a]pyrimidin-3-carbohydrazin werden in 20 ml Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter intensivem Rühren 3 h lang zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0, 35 g N-Iso-   propyliden-9- (phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-3-carbo-    hydrazin erhalten, das-aus einem Chloroform-Äthanol-Gemisch umkristallisiert-bei 293 bis 295 C schmilzt. 



   Analyse für C   HN. O   ber. : C 62, 29% H 6, 05% N 22, 93% 
 EMI12.1 
 
Beispiel 11 : 4, 3 g (0, 012 Mol) [9-(9-Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydo-4H- -pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-essigsäureäthylester werden in einer Lösung von 2, 15 g (0, 036 Mol) Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einer 10 Masse%igen Salzsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2, 95 g (75, 6% d. Th.) [9- (Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyrdo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-essigsäure erhalten, die bei 161 bis   162 C   schmilzt. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Analyse für C17H18N4O3   ber. :   C 62, 57% H 5,56% N 17, 17%   gef. : C 62, 11%   H 5, 49% N 16, 98% 
Analog zu den voranstehenden Beispielen werden folgende Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Derivate der Formel (I) hergestellt : 
 EMI13.1 
 din-3-carbonsäure,   Fp. :   266 bis 268 C, aus DMF.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCH : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[1,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel EMI13.2 worin R für Wasserstoff oder C,- bis C4 -Alkyl und R 1 für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Niedrigalkoxycarbonyl stehen oder aber <Desc/Clms Page number 14> -15- Nr.376981 RundR1gemeinsam für eine-(CH=CH)2-Gruppe stehen, wobei die strichlierte Linie eine weitere C-C-Bindung bedeutet, während in jedem andern Fall zwischen den Positionen 6 und 7 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt, R2 Wasserstoff, Hydroxy oder Ci-bis C- -Alkyl darstellt,' R Wasserstoff, C,-bis C -Alkyl, Phenyl, Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl, EMI14.1 EMI14.2 und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, R für Wasserstoff,
    Hydroxy- (C1- bis C4-)-alkyl, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl oder für einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff-und/oder Schwefelatomen, welcher gegebenenfalls Nitro, Halo- gen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Hydroxy substituiert ist, Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Niedrigalkyl, Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Mo- noniedrigalkyl- oder-alkanoylamino, Diniedrigalkyl-oder-alkanoylamino, Alkoxy, Sul- fonsäureradikal, Sulfonamide, Niedrigalkanoyl, Phenyl, Phenoxy, Cyano oder Niedrigalky- lendioxy, und R für Wasserstoff stehen, R'und R 5 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Hetero- cyclus bilden,
    welcher gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält und welcher gegebenenfalls mit Niedrigalkyl substituiert ist, oder aber R'und R 5 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen For- mel -N=CR6R7 bilden, worin R6 und R jeweils für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Di-niedrigalkylaminophenyl oder gemeinsam für eine Gruppe der Formel - (CHz) 5 -NH- ste- hen, sowie von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Stereoisomeren, optisch aktiven Antipoden, geometrischen Isomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.3 worin R, R', R', R'und die strichlierte Linie wie oben definiert sind und L für eine austretende Gruppe wie Halogen,
    Alkansulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Alkanoyloxy und Hydroxy steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI14.4 worin R4 und Rs obige Bedeutung haben, oder mit einem Salz davon umgesetzt wird, gewünschtenfalls eine Estergruppe bzw. eine Cyanogruppe in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) verseift oder in eine Säureamid- oder hydrazidgruppe übergeführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff bedeutet, benzyliert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R und R Wasserstoff darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O=CR R, worin R und R obige Bedeutung haben, umgesetzt <Desc/Clms Page number 15> und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I)
    in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch in seine optischen Antipoden aufgespalten wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemei- (II) eingesetzt wird, in welcher R, ,R,RR und die strichlierte Linie die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxy steht.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von 9-Phenylhydrazono-6-methyl- - 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäure bzw. von deren (+)-Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass (eine) geeignete Verbindung (en) der allgemeinen Formel (n) (I) bzw.
    (II) und (III) eingesetzt wird (werden).
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen wird.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Säurebindemittel ein Alkali- metallcarbonat,-hydrogencarbonat, ein Alkalisalz einer schwachen organischen Säure oder ein Überschuss an Amin der Formel (III) verwendet wird.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0 bis 200 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen wird.
AT58982A 1977-12-29 1982-02-16 Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren AT376981B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT58982A AT376981B (de) 1977-12-29 1982-02-16 Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1794A HU178496B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity
AT0873678A AT375936B (de) 1977-12-29 1978-12-07 Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate sowie von deren salzen, solvaten, optisch aktiven antipoden, geometrischen und stereoisomeren und tautomeren
AT58982A AT376981B (de) 1977-12-29 1982-02-16 Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA58982A ATA58982A (de) 1984-06-15
AT376981B true AT376981B (de) 1985-01-25

Family

ID=27146487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT58982A AT376981B (de) 1977-12-29 1982-02-16 Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT376981B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA58982A (de) 1984-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
CH616676A5 (de)
DE3685604T2 (de) 1,7-naphthyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel.
CH637130A5 (de) Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln.
CH642078A5 (de) Pyridopyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3309596A1 (de) 2-substituierte 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE2313227A1 (de) Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
EP0152868A2 (de) Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3800830A1 (de) Substituierte 3-sydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT376981B (de) Verfahren zur herstellung neuer pyrido-(1,2-a) pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren
DE2819215C2 (de)
AT376980B (de) Verfahren zur herstellung neuer pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
CH641800A5 (de) Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel.
DE3732174A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CH641457A5 (de) Azepino(1,2,3-lm)-beta-carbolin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche die verbindungen enthalten.
EP0199323A2 (de) 4-Aminoalkylidensubstituierte 3-Aryl-5(4H)-isoxazolone, Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE3017560A1 (de) 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen
CH615181A5 (en) Process for the preparation of novel ergolene derivatives
AT344184B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinverbindungen und deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven formen
DE4216028A1 (de) 2-(Substituierte Imino)-thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung
AT295526B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,5-Thiadiazolderivaten und ihren Salzen
DE2710807C2 (de) Benzylamino-alkancarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
UEP Publication of translation of european patent specification
REN Ceased due to non-payment of the annual fee
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee