CH642078A5 - Pyridopyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyridopyrimi-din-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

of t

hl worin

R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und

R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Styrylgruppe, die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder deren Ester, Amide oder Hydrazide stehen oder aber

R und R1 zusammen eine -(CH=CH)2- Gruppe bilden, welche an zwei benachbarte Ring-C-Atome gebunden ist, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet, während in jedem anderen Falle in 6,7-Stellung eine Einfachbindung vorliegt,

R2 für Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, die Carboxylgruppe oder deren Ester, Amide, Hydrazide oder die Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)m-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrii bedeutet,

R4 für Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für die Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, für eine Phenylalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im s Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest steht,

R5 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe steht oder aber io R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, oder aber

R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-

/'R6

15 atom eine Gruppe der allgemeinen Formel -N = C<T

^•R7

bilden, worin R6 für Wasserstoff und R7 für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht.

In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen fer-2o ner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «niedere Alkylgruppe» sind - an sich wie auch in Zusammen-25 Setzungen, zum Beispiel «niedere Alkoxygruppe» gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgru-ppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-30 Hexylgruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «Carboxylderivat» sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, zum Beispiel niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxy-carbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder andere Estergruppen, ge-35 gebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgrup-pen einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, Cyano-, Carbonsäurehydrazinogruppe oder Hydroxamsäure (-CO-NHOH).

Der Ausdruck «Arylgruppe» bezeichnet - sowohl an sich 40 wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aryloxy-gruppe - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Phenyl- oder Naphthylgruppe oder deren substituierte Derivate).

Der Ausdruck «Aralkylgruppe» bezeichnet - sowohl an 45 sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aralkyl-oxygruppe - durch Phenyl oder Naphthyl substituierte Alkyl-gruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzyl-, ß-Phenyläthyl-, a,ß-Diphenyläthyl-, ß,ß-Diphenyläthylgruppe usw. •

50 Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe» sind durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Al-kylgruppen zu verstehen, zum Beispiel Trifluormethyl-, 55 Hydroxyäthyl-, Aminoäthyl-, Carboxymethyl-, ß-Carboxy-äthylgruppe usw.

Der Ausdruck «niedere Alkanoylgruppe» bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Formyl-, Acetyl-, Pro-60pionyl-, Butyrylgruppe.

Mit dem Ausdruck «Aroylgruppe» sind die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren (zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Benzoesäure) gemeint.

Der Ausdruck «Heteroaroylgruppe» steht für die Säurera-65 dikale heterocyclischer Carbonsäuren (zum Beispiel Pyri-din-2-, -3- oder -4-carbonsäure, Furancarbonsäure usw.)

Der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder

Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe, zum Beispiel Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Py-rimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imi-dazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benz-isothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazinyl-, Piperidi-nyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, N-Methylpi-perazinylgruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «Heteroarylgruppe» sind mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe zu verstehen, so zum Beispiel Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazo-lyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazonyl-gruppe.

Die Gruppe -NR4R5 kann eine gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein (zum Beispiel Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, 1 Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thio-morpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetrahy-droisochinolylgruppe).

Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, zum Beispiel durch folgende Substituenten: Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl, zum Beispiel Methyl-, Äthylgruppe, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy usw., niederes Alky-lendioxy, zum Beispiel Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, zum Beispiel Trifluormethyl, Amino, Alkanoylamino, substituiertes Amino, Carboxyl oder Carboxylderivat, Sulfonsäu-regruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyl-oxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, niederes Alkalthio.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen pharmazeutische Wirkungen auf, in erster Linie sind sie gegen Allergie und Asthma wirksam.

Es ist bekannt, dass die Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (britische Patentschrift Nr. 1 209 946).

Eine der bevorzugtesten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Di-methyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidiniummethosulfat (PROBONR, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22,815,1972). Die Pyrido[l,2-a]pyrimi- ' din-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-ami-nomethylen)-malonsäuredialkylestern durch Ringschluss hergestellt. Andere substituierte Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 454 312 beschrieben.

Von den erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R Wasserstoff;

R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Sty-ryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycar-bonyl oder Äthoxycarbonyl;

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R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, zum Beipsiel Methyl, oder Hydroxyl;

R3 Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, 5 Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Phenyl;

R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzvl, 2-. 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äth-ìooxycarbonyl;

R5 Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Benzoyl oder Nicotinoyl, oder die Gruppe

-NR4R5 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR6R7, worin R6 für i5 Wasserstoff und R7 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.

R4 steht besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, 20 niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl.

Über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für 25 Wasserstoff, R1 für Methylgruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für Carboxylgruppe, R4 für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R5 für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können 30 mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.

Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe 35 enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, zum Beispiel Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Äthanolaminsalze usw. 40 Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Struktur der geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Formeln IA und IB gezeigt:

45

60

Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch das Formelschema A) veranschaulicht:

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Bei den als Substituenten R2 eine Hydroxylgruppe enthal- die Erscheinung der Keto-Enol-Tautomerie eintreten. Dies tenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch 15 wird durch das Formelschema B) veranschaulicht:

(In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben.)

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, indem man a) zur Herstellung von als R4 gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

c) Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin die Be-3odeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist,

und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

H,N-

!—N<^

R4 R5

VI

worin die Bedeutung von R, R', R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III

+N2-ArX-

worin Ar für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht und X ein Anion ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, so umsetzt und das erhaltene Produkt nach gegebenenfalls erfolgter Abtrennung oxydiert, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

0 = N-N<^

R4 R5

VII

IV

worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, beziehungsweise zur Herstellung von als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt, oder worin die Bedeutung von R, R1, R3, R2 und der unterbroche-65 nen Linie die gleiche wie oben ist und L1 für eine austretende Gruppe steht, oder die Tautomeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt, oder e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

9

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Vili worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, L' und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt; eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

Gemäss der Variante a) des erfindungsgemässen Verfah-5 rens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, die als Substituenten R4 gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als Substituenten R5 Wasserstoff enthalten. Erfindungsgemäss wird dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Diazoniumsalz der io allgemeinen Formel III umgesetzt. Als Diazoniumsalz kann zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

HN<f

R4 R5

worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz umsetzt, oder f) zur Herstellung von als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel X

N-

XIII

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

0 = n-r4

XI

worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder g) zur Herstellung von als R4 gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XII

worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder eine der in Org. Reactions Vol. 10,147 (1959) (John Wilens and Sons Inc. London) beschriebenen Verbindungen verwendet 25 werden. Die Reaktion wird bei unter 50 °C liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei 0-20 °C vorgenommen. Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der sauren Diazoniumsalzlösung gegeben werden, oder umgekehrt. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise im 30 äquimolaren Verhältnis eingesetzt, jedoch kann auch mit einem geringen Überschuss der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels (zum Beispiel Natrium-acetat) vorgenommen. Als Reaktionsmedium wird vorzugs-35 weise das bei Reaktionen mit Diazoniumsalzen übliche wäss-rige Medium gewählt.

Gemäss der Verfahrensvariante b) werden als Substituenten R5 Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allge-40 meinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt. Als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV kommt zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

XII

50

CH2-CH2\

J >n-ch2-n-

ch2-chf 1

n II O

.R4

XIV

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist und K für eine austretende Gruppe steht, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und aus dem gebildeten Produkt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, die austretende Gruppe K entfernt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: die Substituenten R', R2, R3, R4und/ oder R5 in an sich bekannter Weise zu anderen Substituenten R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umsetzt; saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiölo-gisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt; die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie oben ist, oder eines der in Chem. Pharm. Bull. 25,731-739 (1977) beschriebenen Derivate in Frage. Die Reaktion wird zweckmässig in ei-55 nem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, ferner Pyridin, Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen, besonders 60 vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann durch azeotrope Destillation (zum Beispiel mit Benzol oder Toluol) entfernt oder mit wasserentziehenden Mitteln, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, gebunden werden. 65 In den bei der Verfahrens variante c) als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist L eine der üblichen austretenden Gruppen, zum Beispiel Halogenatom, Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyl-

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oxygruppe), gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxy-gruppe (z.B. p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfo-nyloxygruppe) oder Alkaloyloxygruppe (z.B. Acetoxy-gruppe). Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alka-licarbonate (Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydro-gencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbo-nat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Na-triumacetat) oder der Überschuss der Ausgangsverbindung VI verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0-200 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.

Als Intermediäre treten bei der Reaktion wahrscheinlich Verbindungen der allgemeinen Formel XV auf

XV

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4 und R5 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, welche nach ihrer gegebenenfalls erfolgenden Abtrennung durch Oxydation zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Bevorzugt geht man so vor, dass man das Intermediäre nicht isoliert, sondern das dieses enthaltende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen der Einwirkung des Luftsauerstoffes aussetzt, wobei die Oxydation abläuft.

Gemäss der Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder ihr Tautomeres mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. In der Formel VII steht L1 für eine der üblichen austretenden Gruppen, d.h. kann zum Beispiel Halogen (Chlor oder Brom), Al-kylsulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy (z.B. p-Toluolsulfonyloxy oder p-Bromphenylsulfonyloxy), Alkaloyloxy (z.B. Acetoxy) oder Hydroxylgruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kommen Alkalicarbonate (z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oderKaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Natriumacetat) oder ein Überschuss der Ausgangsverbindung VI in Frage. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium werden bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol, Äthanol, oder Dimethylformamid verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, zweckmässig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.

10

Werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII verwendet, in denen L1 für Hydroxylgruppe steht, so lässt man die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, ab-5 laufen.

Die gemäss der Verfahrensvariante e) erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX wird unter den bei der d) Verfahrensvariante bereits beschriebenen Bedingungen vorgenommen. Das Amin der allgemei-lo nen Formel IX kann auch in Form seines Salzes, zum Beispiel des Carbonates, eingesetzt werden.

Die gemäss der Verfahrens variante f) vorgenommene Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XI wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel 15 ausgeführt. Als Reaktionsmedium kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Beispiel Methanol, Äthanol, ferner Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Äther, zum Beispiel Dioxan, in Frage. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines wasser-20 entziehenden Mittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur kann, abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel, zwischen 0 und 200 °C liegen. Vorzugsweise wird unter Erwärmen gearbeitet.

Gemäss der Verfahrensvariante g) wird eine Verbindung 25 der allgemeinen Formel XII mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder mit dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt und aus dem gebildeten Produkt die austretende Gruppe K (gegebenenfalls nach Isolieren der Verbindung) entfernt. In der Ausgangsverbindung XII kann K für 30 eine beliebige leicht austretende Gruppe stehen, zum Beispiel für Formyl-, niedere Alkanoyl- (zum Beispiel Acetyl-), gegebenenfalls substituierte Aroyl- (zum Beispiel Benzoyl-) oder Heteroaroylgruppe, für Carboxylgruppe oder deren Derivat (zum Beispiel Carbonsäureester-, Carbamoyl-, substituierte 35 Carbamoyl-, Säureamid- oder Cyanogruppe) stehen. Als reaktionsfähige Derivate der Diazoniumsalze der allgemeinen Formel III kommen die in Zusammenhang mit der Verfahrensvariante a) genannten in Frage. Die Reaktion wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Was-40 ser mischbaren Lösungsmittel (zum Beispiel Alkanole, Pyridin usw.) vorgenommen. Gegebenenfalls wird in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Als solches können zum Beispiel Natriumacetat oder Alkalihydroxyde verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen unter 50 °C, 45 zweckmässig bei 0-20 °C, vorgenommen.

Die bei der Umsetzung entstehenden Intermediäre entsprechen vermutlich der allgemeinen Formel XVI

XVI

60

worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, K, Ar und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist. Diese Verbindungen können durch saure oder alkalische Behandlung (Org. Reactions Vol. 10,143-178,1959, John Wilnes and Sons Inc. Lon-65 don) auf die bei der Japp-Klingemann-Reaktion beschriebene Weise zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Mit der Verfahrensvariante g) können Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in denen

R4 für gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und R5 für Wasserstoff steht.

Die gemäss den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes oder Hydrates aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugie-ren abgetrennt werden. Wurde die Reaktion in wässrigem Medium durchgeführt, so wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Chloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert. Wurde die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ge-wünschtenfalls durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.

Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Umsetzung wird an den Gruppen R1, R2, R3, R4 und/oder R5 vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt.

Eine als Substituent R1, R2 oder R3 beziehungsweise in einer der Gruppen R4 oder R5 vorliegende Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe verestert werden. Die Veresterung kann zum Beispiel durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan (zum Beispiel Diazomethan, Diazoäthan) erfolgen.

Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen decarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entsteht. Die Decarboxylierung lässt man zweckmässig in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Phosphorsäure) ablaufen.

Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden. Die substituierten Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester (zum Beispiel den mit Chlorameisensäureäthylester gebildeten aktiven Ester) hergestellt.

Eine als Substituent R1, R2 oder R3 beziehungsweise in einer der Gruppen R4 oder R5 vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem Überschuss des entsprechenden Alkohols umgeestert werden. Ester der allgemeinen Formel I können durch saure oder basische Behandlung zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die basische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wässrigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten.

Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak in wässrig-alkoholischem Medium zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I, durch Behandeln mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin (zum Beispiel Hydrazin, Methyl- oder Phenylhydrazin) zu dem entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Eine als Substituenten R1, R2 oder R3 beziehungsweise in einer der Gruppen R4 oder R5 vorliegende Cyanogruppe kann durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure, konzen11 642 078

trierter Salzsäure oder durch Erhitzen in konzentrierter Alkalilauge zur Carboxylgruppe umgebildet werden, beziehungsweise durch in der Kälte durchgeführte saure Hydrolyse oder durch bei etwa 50 °C vorgenommene alkalische Hydrolyse 5 sind die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel I erhältlich. (Bei der alkalischen Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd gearbeitet.)

Eine als Substituenten R1, R2 oder R3 beziehungsweise in den Gruppen R4 oder R5 eine Carbamoylgruppe enthaltende io Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch in saurem oder basischem Medium erfolgendes Erwärmen zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Schwer hydrolysierbare Säureamide der allgemeinen Formel I werden dabei zum Beispiel in Gegenwart i5 von Salpetersäure hydrolysiert.

Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I können durch Kochen in saurem oder basischem Medium zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.

2o Eine als R5 Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Acylieren zu der entsprechenden, als Substituenten R5 eine Formyl-, Alkanoyl-, Aroyl-oder Heteroaroylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgebildet werden. Acyliert wird in an sich 25 bekannter Weise mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten. Als Acylierungsmittel werden vorzugsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, Säureanhydride oder aktive Ester, zum Beispiel Penta-chlorphenylester, verwendet. Die Acylierung wird vorzugs-30 weise in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triäthylamin, vorgenommen. Wird mit einer freien Carbonsäure acyliert, so ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) zu arbeiten. Es kann auch mit den aus der Peptidchemie bekann-35 ten Acylierungsmitteln und Methoden acyliert werden.

Eine als R4 und R5 Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Kondensation mit einem Aldehyd in die entsprechende, an Stelle von -NR4R5 eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CH6R7 enthaltende 40 Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Kondensierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittelmedium (zum Beispiel Benzol, Toluol) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen vorgenommen. Das sich bei der Reaktion bildende Wasser kann durch azeotrope Destillation 45 oder mit einem wasserentziehenden Mittel entfernt werden. Als Aldehyd kann zum Beispiel Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet werden.

Eine als Substituent R4 und/oder R5 vorliegende Arylgruppe kann einer (oder mehreren) an sich bekannten Ümset-50 zungen unterworfen werden. Als R4 und/oder R5 unsubsti-tuiertes Phenyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel unter Kühlen mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch nitriert werden; das erhaltene Nitroderivat wird gewünschtenfalls - zum Beispiel auf 55 katalytischem Wege - reduziert, das erhaltene Aminoderivat gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert. Diese nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus 60 ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter 65 Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

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Die saure Gruppen (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Basen (zum Beispiel Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R und/oder R1 andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel erhalten werden, indem man bei den Verfahrensvarianten a)-g) optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, VII, Vili, X oder XII einsetzt, oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel in die optischen Isomeren aufgetrennt werden, indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Base (zum Beispiel mit Threo-1 -(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-1,3-diol) umsetzt, die Glieder des sich bildenden diastereomeren Salzpaares auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften - zum Beispiel durch Kristallisieren - voneinander abtrennt und die voneinander getrennten optischen Antipoden der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, VIII und X können auf aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22,815,1972) oder in analoger Weise hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können zum Beispiel durch Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind zugänglich, indem man die Verbindungen V und IX miteinander kondensiert, das Kondensationsprodukt oxydiert und anschliessend hydrolysiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Vielsmeyer-Haack-Reagens oder mit Phosgenimmuniumchlorid und Weiterverarbeitung

12

des erhaltenen Produktes erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VI, IX und XI sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlichen dieser Verbindungen kön-5 nen durch aus der Literatur bekannte Umsetzungen einfach hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mehrere pharmakologische Wirkungen auf: sie sind entzündungshemmend, schmerzstillend, anti-aterogen, hemmen die io Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner PG-antagonistische, antibakterielle und antifungaie Wirkung sowie eine Wirkung gegen Ulcus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind is daher in der Human- und Veterinärmedizinanwendbar. Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen Allergie und gegen Asthma.

2o Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichend Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Di-25 natriumchromoglycat (l,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-oxy)-2-hydroxypropan, IntalR) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, dass die 30 Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung die-35 nenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test (Ovary: J.Immun. 81,355 (1958) ) und dem Church-Test (British J.Pharm. 46, 56-66 (1972); Immunology 29, 527-534 (1975) ) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromogl-ycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. 40 Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

Test-Verbindung PCA-test Church-test

Beispiel Nr. ED50 (J.M/kg ED50 |iM/kg i.v. p.o. i.v.

14 0,60 1,2 0,31

37 0,29 1,0 0,14

Dinatrium- 1,00 unwirksam 0,84 chromoglycat

Test-Verbindung PCA-test Released Hist.

Beispiel Nr. ED50 i.v. |iM/kg in vitro EC50 jiM/L

18' 0,53 100

23 0,53 120

41 1,0

50 0,42

45 0,61

43 0,57

13

642 078

Test-Verbindung Beispiel Nr.

26 35 16 41 48 50 45 43

PCA-test; prozentuelle Wirksamkeit für eine einzige Dose von 320 |iM/kg

89 100 100 100 100 100 100 100

Released Hist. in vitro EC50 |iM/L

90 17,6 2 100 100 73 312 100

wirksamer als die bekannte Vergleichsverbindung.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD50 > 500 mg/kg p.o.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.

Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel (zum Beispiel Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesi-umstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.

Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium (zum Beispiel Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden.

Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebe-lungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90%.

Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05-15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt -zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalls les und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

20

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 18,6 g (0,2 Mol) Anilin und 100 ml 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure werden bei 0-5 °C unter Rühren langsam 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit in 100 ml 25 Wasser zugetropft. Zu dem Gemisch wird anschliessend langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 47,2 g (0,2 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]py-rimidin-3-carbonsäureäthylesterin 100 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 °C 2-3 Stunden lang ge-30 rührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Zu der Substanz werden 500 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben, der pH-Wert der wässrigen Phase wird durch Zusatz von 5%iger wässriger Natrium-35 carbonatlösung auf 7 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck einge-40 dampft. Als Rückstand bleibt ein rotes Öl zurück, welches aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. 48,7 g (63,0%) Produkt werden erhalten, welches bei 86-87 °C schmilzt.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol; die-45 ses kann durch Trocknen bei 90-100 °C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9-(Phe-nylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139 °C.

50 Analyse für Q 8H2oN403 Berechnet: C 63,51% H 5,92% N 16,45%

gefunden: C 63,53% H 6,03% N 16,60%.

55

Beispiel 2

6,3 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu der Lösung 4,3 ml (0,044 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach vierstündigem Kochen wird das Lösungsmittel unter verminder-60 tem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser und 15 ml Chloroform gegeben, dann wird der pH-Wert der wässrigen Phase unter Rühren mit 10%iger wässriger Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit 15 ml Chlo-65 roform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ein rotes Öl bleibt zurück, welches aus der zwei- bis dreifachen

642 078

Menge Äthanol kristallisiert. 5,3 g (68,6%) Produkt werden erhalten, welches bei 86-87 °C schmilzt.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol. Dieses kann durch Trocknen bei 90-100 °C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9-(Phe-nylhydarono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139 °C. Das Produkt gibt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Ester keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 3

2,5 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 7,5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 ml (0,012 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach halbstündigem Kochen lässt man das Reaktionsgemisch auskühlen. Orangefarbene Kristalle scheiden sich ab. Ausbeute 3,5 g (90,6%), Schmelzpunkt 86-87 °C.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, welches durch Trocknen bei 90-100 °C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139 °C und zeigt mit den gemäss den Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 4

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Anilin p-Bromanilin verwendet wird. Der erhaltene 9-(p-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-

3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 188-189 °C.

Analyse für QgN^N^Br

Berechnet: C 51,69% H 4,34% N 13,39% Br 19,10% gefunden: C 51,84% H 4,54% N 13,26% Br 19,13%

Beispiel 5

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Anilin m-Toluidin verwendet wird. Der erhaltene 6-Methyl-9-(m-methylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 159-160 °C.

Analyse für C19H22N4O3 Berechnet: C 64,39% H 6,25% N 15,80%

gefunden: C 64,30% H 6,22% N 15,85%

Beispiel 6

Zu einem Gemisch aus 2,5 g (0,02 Mol) p-Chloranilin und 10 ml 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure werden unter Rühren langsam 1,4 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft. Dann werden zu dem Gemisch in mehreren Portionen 12,0 g festes Natriumacetat gegeben und anschliessend unter intensivem Rühren langsam 4,7 g (0,02 Mol) 6-Methyl-

4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäureäthylester in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 °C zwei bis drei Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit wenig Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol werden 4,2 g (56,0%) 9-(p-Chlorphenyl-hydrazono)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 177-178 °C schmilzt.

Analyse für C18H19N403C1 Berechnet: C 57,67% H 4,30% N 14,90% Cl 9,45% gefunden: C 57,35% H 4,40% N 15,04% Cl 9,57%.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 2,9 g (0,02 Mol) p-Toluidin-mo-

14

nohydrochlorid und 6 ml 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure wird unter Rühren bei 0-5 °C langsam die Lösung von 1,4 g (0,02 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft. Im weiteren wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise gearbeitet.

5 4,0 g (56,4%) 6-Methyl-9-(p-methylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säureäthylester werden erhalten, der bei 147-149 °C schmilzt.

Analyse für Q9H22N4O3 Berechnet: C 64,39% H 6,25% N 15,80%

lcgefunden: C 64,05% H 6,34% N 15,71%.

In den folgenden Beispielen 8-13 wird auf die im Beispiel 6 angegebene Weise gearbeitet, jedoch mit jeweils anderen Aminen als Ausgangsstoff.

15

Beispiel 8

Ausgehend von 2,6-Dichloranilin wird 9-(2,6-Dichlorphe-nyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der 20 bei 153-154 °.C schmilzt.

Analyse für Ci8H18N403Cl2 Berechnet: C 52,82% H 4,43% N 13,68% Cl 17,32% gefunden: C 52,52% H 4,47% N 13,75% Cl 17,26%

25 Beispiel 9

Ausgehend von o-Toluidin wird 6-MethyI-9-(o-methyl-phenylhydarono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 185 °C schmilzt.

30 Analyse für Q9H27N4O3 Berechnet: C 64,39% H 6,25% N 15,80%

gefunden: C64,45% H6,01% N 15,75%.

Beispiel 10

35 Ausgehend von 3,4-Methylendioxy-anilin wird 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxy-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 172-173 °C schmilzt.

Analyse für Q9H20N4O5 40 Berechnet: C 58,02% H 5,38% N 14,23%

gefunden: C 58,22% H 5,39% N 14,35%.

Beispiel 11

45 Ausgehend von o-Nitroanilin wird 6-Methyl-9-(o-nitro-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 190-192 °C schmilzt.

Analyse für C18H19N505 50 Berechnet: C 56,10% H 4,96% N 18,17%

gefunden: C 56,12% H 5,04% N 18,12%.

Beispiel 12

Ausgehend von p-Nitroanilin wird 6-Methyl-9-(p-nitro-s5 phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 218-219 °C schmilzt.

Analyse für C18H19N505 Berechnet: C 56,10% H 4,96% N 18,17%

6o gefunden: C 55,98% H 4,80% N 18,03%.

Beispiel 13

Ausgehend von Sulfanylamid wird 9-[p-(Aminosulfonyl)-phenyl-hydrazono]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, 65 der in Form seines Monohydrates bei 210-213 °C schmilzt.

Analyse für CI8H2iN505S-H20 Berechnet: C 49,42% H 5,30% N 16,01% S 7,33% gefunden: C 49,01 % H 5,11 % N 15,74% S 7,52%.

Beispiel 14

Zu einem Gemisch aus 93,1 g (1,0 Mol) Anilin und 480 ml 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure wird bei 0-5 °C unter Rühren langsam die Lösung von 68,9 g (1,0 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch langsam mit 65,0 g festem Natriumacetat versetzt.

Zu 208,2 g (1,0 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden 500 ml Wasser gegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren langsam in die vorher bereitete Diazoniumsalzlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 °C 2-3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in wässriger Natronlauge gelöst und die Lösung mit Aktivkohle geklärt. Dann wird die Lösung angesäuert, die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert. 293,0 g (93,8%) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 255-256 °C schmilzt. (Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 267-268 °C.)

Analyse für C]6H,6N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

gefunden: C 61,62% H 5,26% N 18,10%.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden 3,4 g (0,01 Mol) 9-(Phenylhydrazo-no)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird bei 50-60 °C 4-5 Stunden lang gerührt, wobei alles in Lösung geht. Der pH-Wert wird mit 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. 2,7 g (86,4%) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 267-268 °C schmilzt und mit dem gemäss Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

In den folgenden Beispielen 16-23 wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch jeweils von anderen Aminen ausgegangen.

Beispiel 16

Ausgehend von p-Bromanilin wird 9-(p-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 250-252 °C schmilzt.

Analyse für C17Hi6N405 Berechnet: C 49,12% H 3,86% N 14,32% Br 20,43% gefunden: C48,90% H 3,86% N 14,36% Br20,66%.

Beispiel 17

Ausgehend von Antranilsäure wird 9-(o-Carboyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, bei 266-268 °C schmilzt.

Analyse für Ci7Hi6N405 Berechnet: C 57,30% H 4,53% N 15,72%

gefunden: C 57,87% H 4,40% N 15,62%

Beispiel 18

Ausgehend von p-Chloranilin wird 9-(p-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 262-264 °C schmilzt.

15 642 078

Analyse für C16H15N403C1 Berechnet: C 55,42% H 4,36% N 16,16% Cl 10,22% gefunden: C 55,40% H 4,21% N 16,02% Cl 10,21%.

s Beispiel 19

Ausgehend von o-Toluidin wird 6-Methyl-9-(o-methyl-phenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 221-223 °C schmilzt.

io Analyse für C17HI8N403 Berechnet: C 62,57% H 5,56% N 17,17%

gefunden: C 62,83% H 5,55% N 16,83%.

Beispiel 20

15 Ausgehend von 2,6-Dimethylanilin wird 6-Methyl-9-(2,6-dimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 192-193 °C schmilzt.

Analyse für CI8H2oN403 20Berechnet: C 63,14% H 5,88% N 16,36%

gefunden: C 63,14% H 5,93% N 16,15%.

Beispiel 21

Ausgehend von 2,4,5-Trimethylanilin wird 6-Methyl-9-25(2,4,5-trimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 224-226 °C schmilzt.

Analyse für C19H22N403 Berechnet: C 62,78% H 6,28% N 15,81%

so gefunden: C 62,43% H 6,07% N 15,32%.

Beispiel 22

Ausgehend von 2,4,6-Trimethylanilin wird 6-Methyl-9-(2,4,6-trimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-35 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 195-197 °C schmilzt.

Analyse für C19H22N4O3 Berechnet: C 62,78% H 6,26% N 15,81 %

gefunden: C 63,29% H 6,17% N 15,68%.

40

Beispiel 23

Ausgehend vom 3-Aminopyridin wird 6-Methyl-9-(3-py-ridylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 236-237 °C 45 schmilzt.

Analyse für CI5Hi5N503 Berechnet: C 57,50% H 4,83% N 22,35%

gefunden: C 57,81% H 4,85% N 22,27%.

50

Beispiel 24

In einem Gemisch aus 15 ml Eisessig und 1,1 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 1,8 g (0,01 Mol) 2,4-Dinitro-55 anilin gelöst. Die Lösung wird auf 10-15 °C gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit versetzt. Das Diazoniumsalz wird mit Äther ausgefallt, durch Dekantieren abgetrennt und in 10-15 ml Eiswasser gelöst. Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise weiter gearbei-60 tet mit dem Unterschied, dass kein Natriumacetat zu dem Gemisch gegeben wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. 0,8 g (20,0%) 6-Methyl-9-(2,4-dinitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 257-258 °C 65 schmilzt.

Analyse für C16Hi3N607 Berechnet: C 47,88% H 3,26% N 20,94%

gefunden: C 47,74% H 3,39% N 20,66%.

642 078

Beispiel 25

Eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) Sulfanylsäure, 0,8 g (0,01 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird bei 0-5 °C unter Rühren in 5 ml 1:1 verdünnte wässrige Salzsäure eingetropft. Im weiteren wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise verfahren. Das Rohprodukt wird aus 75%igem, wässrigem Methanol umkristallisiert. 0,3 g (7,6%) 6-Methyl-4-oxo-9-(p-sulfo-phenyl-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure werden erhalten, deren Schmelzpunkt über 290 °C hegt.

Analyse für Ci6H16N406S Berechnet: C 48,98% H 4,11% N 14,28% S 8,17% gefunden: C 49,11% H 4,10% N 14,21% S 8,25%.

Beispiel 26

Zu 780 ml Methanol werden 80,0 g (0,28 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure gegeben, dann werden mit einer schnellen Bewegung zu der Suspension 15,5 ml 50%iger wässrige Hydra-zinhydratlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und geht in eine klare Lösung über. Diese wird bei Raumtemperatur 2-3 Stunden lang gerührt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abgetrennte Hydra-zoniumsalz wird in 400 ml Wasser gelöst, und durch Zusatz der äquivalenten Menge Kaliumhydrogensulfat wird die Säure freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 50%igem wässrigem Äthanol werden 40,2 g (60,8%) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 202-203 °C schmilzt.

Analyse für CjoH^NtC^

Berechnet: C 50,84% H 5,12% N 23,72%

gefunden: C 50,46% H 5,30% N 23,68%.

Beispiel 27

In eine Suspension von 34,0 g (0,14 Mol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure in 700 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 10-15 °C unter Rühren trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Nachdem die Lösung gesättigt ist, wird sie über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Anderntags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5%iger wässriger Sodalösung neutralisiert und 4 x mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 18,0 g (48,6%) P-Hydrazono-ö-methyM-oxo-öJjS^-te-trahydro^H-pyridoll^-aJ-pyrimidin-S-carbonsäureäthyl-ester werden erhalten, der bei 199-200 °C schmilzt.

Analyse für C12H16N403 Berechnet: C 54,54% H 6,10% N 21,20%

gefunden: C 53,88% H 6,20% N 21,10%.

Beispiel 28

Zu der Lösung von 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml wasserfreiem Chloroform werden 1,6 ml (11,35 mMol) Triäthylamin und 1,3 ml (11,35 mMol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol

16

umkristallisiert. 1,5 g (53,8%) 9-(Benzoyl-hydrazono)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 209-210 °C schmilzt.

5 Analyse für C19H20N4O4 Berechnet: C 61,96% H 5,47% N 15,20%

gefunden: C 62,02% H 5,58% N 15,61%.

Beispiel 29

10 Eine Suspension aus 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester und 20 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt und tropfenweise mit 4,0 ml 50%iger wässriger Hy-drazinhydratlösung versetzt. Nach 15 minütigem Sieden wird

15 eine Lösung erhalten, aus der sich bei Kühlung Kristalle auszuscheiden beginnen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. 1,0 g (52,8%) 9-Hydrazono -6- methyl -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro -4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bohydrazid wird erhalten, das bei 219-220 °C schmilzt.

20 Analyse für C10H14N6O2 Berechnet: C 47,99% H 5,64% N 33,58%

gefunden: C 48,43% H 5,67% N 23,59%.

25

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 4,0 g (12,73 mMol) 9-Brom-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden unter Rühren 8,0 ml 50%ige wässrige Hydrazinhydratlösung eingetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang ge-30 rührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 1,6 g (50,2%) 9-Hydrazo-no-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbohydrazid erhalten, das bei 219-220 °C schmilzt 35 und mit dem gemäss Beispiel 29 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

40 Beispiel 31

10,0 g (0,03 Mol) 9-(Phenylhydroazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäu-reäthylester werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 40 ml konzentrierte 45 wässrige Ammoniaklösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert. 5,0 g (53,5%) 9-(Phenylhydra-zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-50 a]pyrimidin-3-carboxamid werden erhalten, das bei 246-247 °C schmilzt.

Analyse für Ci6H17N502 Berechnet: C 61,73% H 5,50% N 22,49%

gefunden: C 61,51% H 5,58% N 23,17%.

55

Beispiel 32

Es wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt einer wässrigen Lösung von6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-60 rimidin-3-carbonsäureäthylester eine mit Aceton bereitete Lösung von 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril verwendet wird. 9-(Phenylhy-drazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril-monohydrat wird erhalten, das 65 bei 223-224 °C schmilzt.

Analyse für Ci6H15N50H20 Berechnet: C 61,73% H 5,50% N 22,49%

gefunden: C61,40% H 5,32% N22,76%.

17

642 078

Beispiel 33

Zu einem Gemisch aus 0,9 g (0,01 Mol) Anilin und 5 ml 1:1 verdünnter wässriger Salzsäure wird bei 0-5 °C unter Rühren die Lösung von 0,7 (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser langsam zugetropft. Dann werden dem Reaktionsgemisch portionsweise 6,0 g festes Natriumacetat, anschliessend unter intensivem Rühren langsam und tropfenweise 2,5 g (0,01 Mol) 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 °C 3-4 Stunden lang gerührt und dann das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 3 x 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Wasser gründlich ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 90-100 °C über Phosphorpentoxyd im Va-kuumtrockenschrank getrocknet. 0,7 g (20,6%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 138-139 °C schmilzt und mit den gemäss den Beispielen 1,2 und 3 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

Beispiel 34

Zu 12 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird mit 1,2 ml (11,88 mMol) Benzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4-6 Tage lang stehen gelassen, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein dunkles Öl bleibt zurück, aus dem sich bei Zugabe von 25 ml Diäthyläther Kristalle ausscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen. 2,0 g (75,0%) Produkt werden erhalten. Das Endprodukt ist ein Isomergemisch. Die Isomeren werden an präparativen Kieselgelplatten (20 x 20 cm, 1,5 mm Schichtdicke; Kieselgel 60 PF254+366) dünnschichtchromato-graphisch voneinander getrennt, wobei als Fliessmittel Benzol-Methanol im Verhältnis 7:1, als Eluens Methanol-Di-chlormethan im Verhältnis 1:10 Verwendung findet.

Die Substanz mit dem grösseren RrWert ist 9-(Benzyli-den-hydrazino) -6- methyl -4- oxo-6,7-dihydro- 4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0,12 g des bei 142-144 °C schmelzenden Produktes erhalten.

Analyse für Ci9H->0N4O3 Berechnet: C 64,77% H 5,72% N 15,89%

gefunden: C 64,70% H 5,85% N 15,73%.

Die Substanz mit dem kleineren RrWert ist 9-(Benzyli-den-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0,75 g des bei 133-134 °C schmelzenden Produktes erhalten.

Analyse für C19H->0N4O3 Berechnet: C 64,77% H 5,72% N 15,89%

gefunden: C 64,43% H 5,53% N 15,82%.

Beispiel 35

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Anilin p-Phenäthidin verwendet wird. 7,6 g (53,3%) 9-(p-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-

din-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 218-219 °C schmilzt.

Analyse für CI8H20N4O4 Berechnet: C 60,67% H 5,66% N 15,72%

5 gefunden: C 60,52% H 5,73 % N 15,74%.

Beispiel 36

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedoch von ( — )-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-

10 20

pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure ( [a] ^ — — 113,7°,

c=2, Methanol) aus. In 91,0%iger Ausbeute wird (—)-9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 15 258-259 °C schmilzt.

20

fai = - 407,5° (c=2, Dimethylformamid).

D

Analyse für C16H16N403 20Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

gefunden: C 61,48% H 5,04% N 17,82%.

Beispiel 37

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, 25 geht jedoch von ( + )-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure ( [a] ^ = +110°,

c=2, Methanol) aus. In 92,5%iger Ausbeute wird (+)-9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-30pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 255-256 °C schmilzt.

20

[a] = +407,5° (c =2, Dimethylformamid).

Analyse für C16Hi6N403 35 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

gefunden: C 61,72% H 5,22% N 18,01%.

Beispiel 38

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbei-40 tet, jedoch als Ausgangsstoff 7-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. 9-(Phenylhydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure wird erhalten, die bei 255-256 °C schmilzt.

45 Analyse für C16Hi6N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

gefunden: C 61,27% H 5,17% N 17,78%.

50

Beispiele 39-62 (Allgemeine Arbeitsvorschrift)

0,03 Mol des in der Tabelle 2 angegebenen Anilinderivates werden in 14,4 ml 18%iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0-5 °C gekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser versetzt. Zu dem Reak-55 tionsgemisch werden 18 g Natriumacetat gegeben. Zu der auf diese Weise erhaltenen Diazoniumlösung wird bei einer Temperatur unter 5 °C ein Gemisch aus 0,03 Mol 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure, 30 ml Wasser und 7 ml 10%iger wässriger Natronlauge 60 getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 °C drei Stunden lang gerührt. Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus dem in der Tabelle angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.

65

Beispiel 63

7,8 g (0,02 Mol) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäu-reäthylester werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung

18

wird mit 6,0 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und dann zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen beginnen sich Kristalle auszuscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 5,4 g (82,7%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid werden erhalten, das bei 205-207 °C schmilzt.

Analyse für C16H18N6C>2 Berechnet: C 58,89% H 5,56% N 25,75%

gefunden: C 59,06% H 5,47% N 25,52%.

Tabelle 2

Beispiel

Ausgangsanilin

Endprodukt

Ausbeute, %

Schmp. °C

38

2-Fluor-anilin

9-(2-Fluorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-oyrido[l ,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

65

216-217

40

2,4-Dichlor-anilin

6-Methyl-9-(2,4-dichlorphe-nyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

79

242-244

41

3,4-Di-

chlor-

anilin

6-Methyl-9-(3,4-dichlorphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

90,5

248-250

42

o-Amino-phenol

9-(2-Hydroxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

44

252-254

43

3-Nitro-anilin

6-Methyl-9-(3-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

67,2

268-270

44

o-Nitro-anilin

6-Methyl-9-(2-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

65,8

270-274

45

m-Chlor-anilin

9-(3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

64,9

263-265

46

p-Jodanilin

9-(4-Jodphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

70,7

245-246

47

1-Naph-thylamin

6-Methyl-9-(l-naphthyl-hydra-zono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

63,5

240-242

Lösungsm. Summenformel Elementaranalyse zum Umkri- C H N(%)

stallis.

Methanol C16HI5N403F 58,18 4,58 16,96

(abs.) 58,03 4,60 16,76

DMF CI6H,4N403C12 50,41 3,70 14,70

50,62 3,69 14,86

Essigsäure C16H14N403C12 50,41 3,70 14,70

50,62 3,70 14,65

DMF C16H16N404 59,03 4,85 16,86

58,80 4,69 17,00

DMF: Essig- C16H15N505 53,78 4,23 19,60

säure 2:1 53,26 4,22 19,62

Methanol C16H15N505 53,78 4,23 19,60

53,27 4,18 19,70

Essigsäure C16H15N403C1 55,42 4,36 16,16

55,27 4,09 16,06

Äthanol Ci6H15N403J 43,85 3,45 12,78

43,46 3,30 12,79

Essigsäure C20Hi8N4O3 66,29 5,01 15,46

66,10 5,23 15,26

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel anilin

Aus- Schmp.

beute °C % .

48

49

p-Amino-

benzoe-

säure

2-Chlor-

6-methyl-

anilin

9-(4-Carboxyphenyl-hydra-zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,-8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure

6-Methyl-9-(2-methyl-6-chlor-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7-8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure

84,2 280-281

94

205-207

50 m-Toluidin 6-Methyl-9-(3-methylphenyl-

hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

242-244

51

52

a,a,a-Tri-

fluor-o-

toluidin a,a,a-Tri-

fluor-m-

toluidin

9-(2-[Trifluormethyl]-phenyl- 80 268-269

hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7-8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

9-(3-[Trifluormethyl]-phenyl- 93 273-274

hydrazono)-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-

[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbon-

säure

53

2,6-Di-

äthyl-

anilin

9-(2,6-Diäthylphenyl-hydra-zono)-6-methyl-4-oso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

23

160-163

54

p-Fluor-anilin

9-(4-Fluorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

90

246-248

55 p-Toluidin 6-Methyl-9-(4-methylphenyl-

hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

85

242-244

Lösungsm. zum Umkri-stallis.

Summenformel

Elementaranalyse C H N (%)

Methanol C17h16N405

57,30 4,52 15,72 57,50 4,42 15,53

Essigsäure CnH^N^Cl

56,59 4,75 15,52 56,34 4,53 15,41

Methanol (abs.)

c17h18n4o3

62,57 62,60

5,56 5,45

17,17 17,27

Essigs.

c,7H15n403F3

53,69 53,76

3,98 3,80

14,73 14,76

Methanol (abs.)

c,7h15n4o3F3

53,69 53,72

3,98 3,80

14,73 14,62

Benzol

C20H24N4O3

65,20 65,13

6,57 6,63

15,21 15,30

Methanol (abs.)

C16H15N403F

58,18 58,00

4,58 4,45

16,96 16,86

Essigsäure Ci7H18N403

62,57 62,41

5,56 5,49

17,17 16,99

Tabelle 2 (Fortsetzung) Bei- Ausgangsspiel amin

Endprodukt

Aus- Schmp.

beute °C

%

56 p-Amino- 9-(4-Hydroxyphenyl-hydra- 82 240-242 phenol zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

57 2,6-Di- 9-(2,6-Dichlorphenyl-hydra- 56 230-232 chlor- zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-

anilin tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]-

pyrimidin-3-carbonsäure

58 3,4-Methy- 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxy- 81 226-227 lendioxy- phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-

anilin tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]py-

rimidin-3-carbonsäure-mono-hydrat

59 4-Brom-2- 9-(4-Brom-2-chlorphenyl-

chlor- hydrazono)-6-methyl-4-oxo-

anilin 6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyridof 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

88

245-247

60 p-Amino- 9-(4-Acetylphenyl-hydrazono)-

aceto- 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

phenon hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-

midin-3-carbonsäure

72

245-247

61 o-Methoxy- 6-Methyl-9-(2-methoxyphenyl-anilin hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

96

216-218

62 p-Methoxy- 6-Methyl-9-(4-methoxyphenyl-anilin hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäure

92

212-214

Lösungsm. Summenformel Elementaranalyse zum Umkri- C H N (%)

stallis.

Essigsäure C16HI6N404 59,03 4,85 16,86

59,08 4,85 17,00

Essigsäure Ci6H14N403C12 50,41 3,70 14,70

50,89 3,58 14,78

Essigsäure C17Hi8N406 54,54 4,85 14,97

54,21 4,88 15,00

Essigsäure C16H14N403BrCl 45,15 3,31 13,16

45,29 3,31 13,20

Essigsäure C18Hi8N404 61,01 5,12 15,81

60,99 5,03 15,77

Essigsäure C17H18N404 59,64 5,30 16,37

59,30 5,23 16,29

Nitro- C17H18N404 59,64 5,30 16,37

methan 59,37 5,31 16,26

642 078

Beispiel 64

10,0 g (34,95 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden innerhalb von 10 Minuten unter Rühren vorsichtig 20 ml Hydrazinhydrat getropft. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang gekocht und dann das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. 3,8 g (46,5%) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden erhalten, das bei 248-250 °C schmilzt.

Analyse für C10Hi3N5O2 Berechnet: C 51,06% H 5,57% N 29,77%

gefunden: C 50,59% H 5,46% N 29,85%.

Beispiel 65

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden 0,025 Mol p-(N,N-Dimethylamino)-benzaldehyd-hydrazon gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1-3 Stunden lang gekocht. Man erhält 6-Methyl-9-[4-(N,N-dimethylamino)-benzyliden-hy-drazono]-4-oxo -6,7,8,9-tetrahydro -4H- pyrido[l,2-a]pyrimi-din-3-carboxamid, das bei 220-222 °C schmilzt.

Analyse für Ci9H22N602 Berechnet: C 62,28% H 6,05% N 22,93%

gefunden: C 62,12% H 6,00% N 22,87%

Beispiel 66

Man arbeitet auf die im Beispiel 65 beschriebene Weise, setzt als Hydrazinderivat jedoch Methylhydrazin ein. In 40%-iger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(methylhydrazono) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carb-oxamid erhalten, das bei 228-230 °C schmilzt.

Analyse für CnHisNsC^

Berechnet: C 53,00% H 6,06% N 28,09%

gefunden: C 52,57% H 6,03% N 28,00%

Beispiel 67

Man arbeitet auf die im Beispiel 65 angegebene Weise, geht jedoch vom 2-Caprolactam-hydrazon aus. In 55%iger Ausbeute wird 9-(2-Azepinyliden- hydrazono) -6- methyl -4-oxo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carb-oxamid erhalten, das bei 228-230 °C schmilzt.

Analyse für C16H22N602 Berechnet: C 58,16% H 6,71% N 25,43%

gefunden: C 58,12% H 6,57% N25,41%.

Beispiel 68

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden 0,025 Mol Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1-3 Stunden lang gekocht. In 25%iger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(methylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 216-218 °C schmilzt.

Analyse für C] 1H14N403 Berechnet: C 52,79% H 5,62% N 22,38%

gefunden: C 51,99% H 5,49% N 22,28%.

Beispiel 69

Man arbeitet auf die im Beispiel 68 beschriebene Weise, geht jedoch von e-Caprolactam-hydrazon aus. In 40%iger Ausbeute wird 9-(2-Azepinyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure erhalten, die bei 166-170 °C schmilzt.

22

Analyse für C16H2iN503 Berechnet: C 57,99% H 6,38% N 21,13%

gefunden: C 57,82% H 6,29% N 21,10%

5 Beispiel 70

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise 9-(Phe-nylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt mit dem Unterschied, dass dem Reaktionsgemisch Natriumacetat zugesetzt io wird. Die Ausbeute beträgt 75%. Das Produkt schmilzt bei 256-257 °C und zeigt mit dem gemäss Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression.

Analyse für C16H16N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

15 gefunden: C 61,48% H 5,01% N 17,80%.

Beispiel 71

Aus Anilin und 7-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester wird auf die 20 im Beispiel 6 beschriebene Weise in 60%iger Ausbeute 7-Me-thyl-9-(phenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 165-167 °C schmilzt.

Analyse für Ci8H2oN403 25 Berechnet: C 63,51% H 5,92% N 16,45%

gefunden: C 63,24% H 5,80% N 16,35%

Beispiel 72

Aus Anilin und 8-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-30 pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 61,5%iger Ausbeute 8-Methyl-9-(phenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 108—110 °C schmilzt.

35 Analyse für C] 8H20N4O3 Berechnet: C 63,51% H 5,92% N 16,45%

gefunden: C 63,30% H 6,01% N 16,52%.

Beispiel 73

40 Aus Anilin und der mit Dimethylsulfoxyd bereiteten Lösung von 2,6-Dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 49,2%iger Ausbeute 9-(Phenylhydrazo-no)-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-45 a]pyrimidin-3-carboxamid hergestellt, das bei 235-237 °C schmilzt.

Analyse für Cj7H19N502 Berechnet: C 62,76% H 5,89% N 21,52%

gefunden: C 62,84% H 5,77% N 21,51%

50

Beispiel 74

5,7 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 55 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 4,3 ml (0,044 Mol) Phenyl-hydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen.

60 Ausbeute: 4,7 g (75%), Schmelzpunkt: 258-60 °C.

Schmelzpunkt der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure aus Dimethylformamid: 267-68 °C. Das Produkt gibt mit der gemäss Beispiel 14 hergestellten Verbindung 65 keine Schmelzpunktsdepression.

Analyse für Cl6HI6N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94%

gefunden: C 61,42% H 5,03% N 17,76%.

23 642 078

Beispiel 75 0-5 °C 2-3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im

2,2 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro- Eisschrank stehen gelassen. Das Produkt wird vom Wasser

4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 15 ml getrennt und aus Methanol umkristallisiert. 0,5 g (25,9%)

wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 ml (9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

(0,01 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch 5 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester werden wird gerührt und 1 /2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. erhalten, das 1 Molequivalent Kristalmethanol enthält.

Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Ätha- Schmelzpunkt: 100-102 °C.

noi gewaschen. Analyse für Q9H22N4O3CH3OH

Ausbeute 2,4 g (76,8%), Schmelzpunkt: 267-68 °C. Berechnet: C 62,16% H 6,78% N 14,50%

Schmelzpunkt der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6- 10 gefunden: C 62,34% H 6,69% N 14,73%. methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-

3-carbonsäure aus Dimethylformamid: 267-68 °C und zeigt Beispiel 78

mit der gemäss Beispiel 14 hergestellten Verbindung keine Es wird auf die im Beispiel 77 beschriebene Weise gearbei-

Schmelzpunktsdepression. tet, wird jedoch (6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-

Analyse für C16HI6N403 15 do[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-essigsäure verwendet. Zu dem Roh-

Berechnet: C 61,53%) H 5,16% N 17,94% produkt wird in zehnmaligem Überschuss Wasser gegeben gefunden: C61,78% H 5,21% N 18,20%. und der pH-Wert wird mit 5-prozentiger Natriumhydroxyd

Lösung auf 8 eingestellt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lö-

Beispiel 76 sung wird mit 10-prozentiger Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Es wird auf die im Beispiel 74 beschriebene Weise gearbei- 20 ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser ge-

tet, wird jedoch ( - )-9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- waschen.

hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. (9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-

20 dro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)essigsäure wird erhalten,

[a] = -45° (c= 1, aus Methanol) Ausbeute: 59,5%, Schmelzpunkt: 160-62 °C.

2S Analyse für Ci7H18N403

Das erhaltene ( + )-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- Berechnet: C 62,57% H 5,56% N 17,17%

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon- gefunden: C 62,11%) H 5,49% N 16,98%.

säure zeigt mit der gemäss Beispiel 37 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.

Ausbeute: 76%, Schmelzpunkt: 256-57 °C. 30 Beispiel 79

20 Es wird auf die im Beispiel 77 beschriebene Weise gearbei-

[a] = + 407,5° (c = 2, aus Dimethylformamid). tet, wird jedoch (6-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-

D a]pyrimidin-4-on verwendet. 9-(Phenyl-hydrazono)-6-me-

thyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on wird

Beispiel 77 35 erhalten.

Zu dem Gemisch von 0,45 ml (0,005 Mol) Anilin und Ausbeute 52,2%, Schmelzpunkt: 163-65 °C.

2,5 ml 1:1 verdünnter wässeriger Salzsäure werden bei 0-5 °C Analyse für C]5Hi6N40

unter Rühren langsam 0,3 g (0,005 Mol) Natriumnitrit in Berechnet: C 67,15% H 6,01% N 20,88%

2,5 ml Wasser zugetropft. Zu dem Reaktionsgemisch werden gefunden: C 66,92% H 5,98% N 21,00%

3,0 g Natriumacetat portionsweise gegeben. Danach wird m dem Gemisch unter intensivem Rühren langsam die Lösung Beispiel 80-87

von 1,2 g (0,005 Mol) (6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- Die in der Tabelle angegebenen Verbindungen werden

4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester in von Anilin-Derivaten gemäss Tabelle IV auf die in Beispielen

2,5 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 39-62 beschriebene Weise hergestellt.

642078

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Beispiele Nr. 88-100

Die Verbindungen der Tabelle Nr. 5 werden nach den Beispielen 39-62 hergestellt.

Tabelle Nr. 5

Bei- Ausgangs- erhaltenes spiel material Produkt Anilin

88 p-(Tri- 6-Methyl-9-(4(trifluor-methyl)-fluor- phenyl-hydrazono)4-oxo-6,7,8, methyl)- 9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] anilin pyrimidin-3-carbonsäure

89 o-chlor- 9-(2-Chlor-phenyl-hydrazono)-anilin 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-3-carbonsäure

90 o-Brom- 9-(2-Bromphenyl-hydrazono)6-anilin methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

Aus- Schmp.

beute, °C %

75,7 238-240

23,1 260-262

47,0 265-267

91 m-Brom- 9-(3-Brom-phenyl-hydrazono)6-

anilin methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

56,2 260-262

92

o-Jod-anilin

9-(2-J od-phenyl-hydra-zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

59,3 246-248

93

m-Jodanilin

9-(3-Jod-phenyl-hydra-zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

22,8 258-260

94 m-Amino- 9-(3-Carboxy-phenyl-

bensoe- hydrazono)-6-methyl-

säure 4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido[l ,2-a] pyrimidin-3-carbonsäure

50,5 263-265

Elementaranalyse Lösungsm. Bruttoformel ber. gef.

zum Umkri- C H N (%)

stallis.

Methanolb C^H^N^Fj 53,69 3,98 14,73

53,54 3,79 14,66

DMF C16Hi5N403Cl 55,42 4,36 16,16

55,36 4,29 16,22

Methanolb C16Hi5N403Br 49,12 3,86 14,32

49,02 3,77 14,23

Essig- C:6H15N403Br 49,12 3,86 14,32

säure 49,00 3,68 14,43

Essig- C16H15N403I 43,85 3,45 12,78

säure 44,11 3,31 12,78

Essig- C16H15N403I 43,85 3,45 12,78

säure 43,56 3,28 12,61

Methanolb C17Hi6N405 57,30 4,52 15,72

57,50 4,39 15,67

Tabelle Nr. 5 (Fortsetzung)

Beispiel

95

96

Ausgangsmaterial Anilin o-Phene-tidin m-Phene-tidin

Bsp. Ausgangs-Nr. material Anilin erhaltenes Produkt

9-(2-Äthoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

9-(3-Äthoxy-phenyl-hy-drazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhaltenes Produkt

Ausbeute %

Aus- Schmp.

beute, °C %

64,5 225-227

47,7 210-211

Schmp.

°C

[a]

D 20

Lösungsm. zum Umkri-stallis.

Nitro-methan

Nitro-methan

Lösungsmit. zum Umkristallisieren

Bruttoformel

C18H20N4O4

C18H20N4O4

Bruttoformel

Elementaranalyse ber. gef.

C H N (%)

60,67 60,55

60,67 61,00

5,66 5,49

5,66 5,70

15,72 15,67

15,72 15,74

Elementar-analyse C h n

97 p-Phene-tidin

(+)-9-(4-Äthoxy-phenyla-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimi-din-3-carbonsäure

50,5

208-9

+ 350°

(c=0,l)

DMF

DMF

C,8H20N4O4

60,67 60,23

5,66 5,49

15,72 15,62

98 Anthra- (+)-9-(2-Carboxy-phenyla-nilsäure hydrazono)-6-methyl-4-

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure

51,2 260-261 +222,5° DMF

(c=l)

DMF

c1vhi6n4o5

57,30 57,61

4,52 4,55

15,72 15,70

99 Anthra- (-)-9-(2-Carboxy-phenyla-nilsäure hydrazono)-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

45,6 261-62 -247,5° DMF

(c=l)

DMF

c17h16n4o5

57,30 57,15

4,52 4,44

15,72 15,69

100 p-Chlor-anilin

(+)-9-(4-Chlor-phenyla-hy-drazono-)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure

59,1 255-56 +190° Methanolb

(c=l)

DMF

c16hi5n4o3ci

55,42 55,33

4,36 4,21

16,16 16,10

a = die rechtsdrehenden ( + )-Produkte (+)-, die linksdrehenden(—)-Produkte werden aus ( - )-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tet-rahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt.

b= in Methanol aufgekocht.

27

642 078

Beispiel 101

0,5 g 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karbohydrazin werden in 20 ml Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter intensiven Rühren 3 Stunden lang gesiedet. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,35 g N-Izopropyliden-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbohydrazin erhalten, das aus einem Chloroform-Äthanol-Gemisch umkristallisiert bei 293-295 °C schmilzt.

Elementaranalyse für Q9H22N6O2 Berechnet: C 62,29% H 6,05% N 22,93% gefunden: C 62,28% H 6,14% N 23,10%.

Beispiel 102

Zu einem Gemisch von 0,9 g (0,01 Mol) Anilin und 5 ml in einem 1:1 Volumenverhältnis verdünnter wässriger Salzsäurelösung werden unter Rühren bei 0-5 °C langsam 0,7 g (0,01 Mol) Natrium-nitrit in 5 ml Wasser zugetropft. Danach werden dem Reaktionsgemisch in kleinen Portionen 6,0 g festes Natriumazetat zugegeben, wonach unter Rühren langsam 2,5 g (0,01 Mol) 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-methylester in 20 ml Methanol zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5°C 3-4 Stunden lang gerührt, wonach 20 ml Wasser zugegeben werden. Die ausgeschiedene Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhält man 2,5 g (76,7%) 9-(Phenyl- hydrazono) -6- methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäu-remethylester. Aus einem Äthylacetat-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 122-123 "C.

Elementaranalyse für Ci7Hj8N403 Berechnet: C 62,57% H 5,56% N 17,17% gefunden: C 62,75% H 5,47% N 17,26%.

Beispiel 103

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung des 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-methylesters in Methanol 9-For-myl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin-3-karbonitril in Dimethylsulfoxyd verwendet wird. So erhält man 3,0 g (96,0%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-kar-bonitril, das vom Acetonitril umkristallisiert bei 223-224 "C schmilzt. Das Produkt gibt mit dem Produkt des Beispiels 32 keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 104

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung des 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäuremethylester in Methanol (9-For-myl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]py-rimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester in Aceton verwendet wird. Es werden 3,51 (90,5%) (9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-es-sigsäure-äthylester erhalten, das vom Methanol umkristallisiert bei 101 °C schmilzt und mit dem Produkt des Beispiels 77 keine Schmelzpunktsdepression gibt.

Beispiel 105

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung des 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karbonsäuremethylester in Methanol 9-For-

myl-3,6-dimethyl-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-4-on in Methanol verwendet wird. Es werden 2,54 g (90,0%) 9-(Phenyl-hydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on erhalten, das aus 5 Methanol umkristallisiert bei 165 °C schmilzt. Elementaranalyse für CnHi^C^

Berechnet: C 68,06% H 6,43% N 19,84% gefunden: C 67,64% H 6,57% N 19,67%.

10 Beispiel 106

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäuremethylester in Methanol (9-For-15 myl-7-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester in einem 1:1 Aceton-Me-thanol-Gemisch verwendet wird. Man erhält 2,26 g (67,3%) (9-(Phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester, das 20 aus Methanol umkristallisiert bei 137 °C schmilzt. Elementaranalyse für C19H22N4O3 Berechnet: C 64,39% H 6,26% N 15,81% gefunden: C 63,99% H 6,37% N 15,62%.

25 Beispiel 107

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-methylester in Methanol 9-Phe-30 nyl-9-formyl-6-methyl-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on in Dimethylsulfoxyd verwendet wird. Es werden 1,65 g (96%) 3-Phenyl-9-(phenyl-hydrazono)-6-me-thyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on erhalten, das aus Äthylacetat umkristallisiert bei 146-148 °C 35 schmilzt.

Elementaranalyse für C2iH2oN40 Berechnet: C 73,23%% H 5,85% N 16,27% gefunden: C 72,97% H 5,70% N 16,03%

40 Beispiel 108

Es wird analogerweise wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäuremethylester in Methanol 3,9-Di-45 formyl-2,6-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]py-rimidin-4-on in Dimethylsulfoxyd verwendet wird. Es werden 2,67 g (86,2%) 9-(Phenyl-hydrazono)-3-formyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on erhalten, das aus Acetonitril umkristallisiert bei 197 °C schmilzt. 50 Elementaranalyse für C17HI8N402 Berechnet: C 65,79% H 5,85% N 18,05% gefunden: C 65,70% H 5,90% N 18.02%

Beispiel 109

Es wird wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-60 3-karbonsäure-methylester in Methanol 3,9-Diformyl-6-me-thyl-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onin Dimethylsulfoxyd verwendet wird. Es werden 3.05 g (97,0%) 9-(Phenyl-hydrazono)-3-formyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on erhalten, das aus Acetonitril es umkristallisiert bei 166-167 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C16H16N402-H20 Berechnet: C 61,15% H 5,77% N 17,82% gefunden: C 61,22% H 5,53% N 17,80%.

642 078

28

Beispiel 110

Es wird wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-methylester in Methanol 9-Formyl-6-methyl-

1.6.7.8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on in Methanol verwendet wirt. Es werden 2,26 g (84,3 %) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]py-rimidin-4-on erhalten, das aus Methanol umkristallisiert bei 163-165 °C schmilzt und mit dem Produkt des Beispiels 79 keine Schmelzpunktsdepression gibt.

Beispiel III

Es wird wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-methylester in Methanol (9-Formyl -6-methyl -4-oxo- 1,6,7,8-tetrahydro- 4H-pyrido [l,2-a]pyrimidin-3-yl)-propion äure-äthylester in Methanol verwendet wird. Es werden 2,2 g (59,8%)(9-(Phenyl-hydrazono)-methyl-4-oxo-

6.7.8.9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-pro-pionsäureäthylester erhalten, das aus Methanol umkristallisiert bei 102 °C schmilzt.

Elementaranalyse für C20H24N4O3 Berechnet: C 65,27% H 6,57% N 15,21% gefunden: C 65,25% H 6,70% N 14,98%.

Beispiel 112

Es wird wie im Beispiel 102 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der Lösung von 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-methylester in Methanol 9-Formyl-6-me-thyl-4-oxo -l,6,7,8-tetrahydro-4H- pyrido[l, 2-a]pyrimidin -3-karbonsäure in Dimethylsulfoxyd verwendet wird. Es werden 2,86 g (91,6%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure erhalten, die aus Dimethylformamid umkristallisiert bei 267-268 °C schmilzt und mit dem Produkt des Beispiels 14 keine Schmelzpunktsdepression gibt.

Beispiel 113

4,3 g (0,012 Mole) (9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-es-sigsäure-äthylester werden in einer Lösung von 2,15 g (0,036 Mole) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einer 10 gewichtsprozentigen Salzsäurelösung bis einem pH Wert von 3 angesauert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2,95 g (75,6%) (9-(Phenyl-hydrozono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl)-essigsäure erhalten, die bei 161-162 °C schmilzt und mit dem Produkt des Beispiels 78 keine Schmelzpunktsdepression gibt.

Beispiel 114

Es wird wie im Beispiel 14 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt der 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure8-Methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-kar-bonsäure verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-8-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure.

Ausbeute: 52,1%. Schmelzpunkt: 234-236 °C.

Elementaranalyse für C]6H16N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94% gefunden: C 61,48% H 5,13% N 18,03%.

Beispiel 115

Es wird wie im Beispiel 14 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Anilins p-Nitro-anilin verwendet wird. So erhält man 6-Methyl-9-(4-nitro-phenyl-hydrazo-5no)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure.

Ausbeute: 55,5%. Schmp.: 242—244 °C.

Elementaranalyse für C16Hi5N505 Berechnet: C 53,78% H 4,23% N 19,60% logefunden: C 53,25% H 3,94% N 19,40%.

Beispiel 116

Es wird wie im Beispiel 14 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Anilins 2-Amino-4-chlor-ben-15 zoesäure verwendet wird. So erhält man 9-(2-Karboxi-5-chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure.

Ausbeute: 61,2%. Schmp.: 275-276 °C.

Elementaranalyse für CnHjs^OsCl-HiO 2oBerechnet: C49,85% H4,19% N 13,71% C18,67% gefunden: C 50,65% H4,22% N 13,64% C19,03%.

Beispiel 117

Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem 25 Unterschied, dass anstatt des 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-äthylesters 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-3-(N-methyl-karboxamid) verwendet wird. Da Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. So erhält man 30 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-(N-methyl-karboxamid), das ein Gemisch der Z-E geometrischen Isomere ist.

Ausbeute: 53,1%; Schmp.: 175-154 °C.

Elementaranalyse für Ci7H19N502 35 Berechnet: C 62,76% H 5,89% N 21,52% gefunden: C 62,43% H 5,81% N 21,23%

Beispiel 118

Es wird wie im Beispiel 79 beschrieben verfahren, mit dem 40 Unterschied, dass anstatt des Anilins Antranylsäure verwendet wird. Das Rohprodukt wird durch einen alkalischen-säu-erlichen Umschlag bereinigt. Man erhält 2- £ó-Methyl -4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro -4H-pyrido [l,2-a]pyrimidin -9-ylidin-hydrazino } -benzoesäure.

« Ausbeute: 64,8%. Schmp.: 170-172 °C.

Elementaranalyse für C16H16N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94% gefunden: C 61,40% H 5,00% N 17,91%.

50 Beispiel 119

Es wird wie im Beispiel 79 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Anlins 3-Amino-benzoesäure verwendet wird.

Das Rohprodukt wird durch einen alkalischen-säuer-55 liehen Umschlag gereinigt.

So erhält man 3- f6-Methyl -4-oxo -6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidin -3-yliden-hydrazinoJ1 -benzoe-säure.

Ausbeute: 57,6%. Schmp.: 260-262 °C. 60 Elementaranalyse für C16H16N403 Berechnet: C 61,53% H 5,16% N 17,94% gefunden: C 61,37% H 5,11% N 17,77%.

Beispiel 120

65 Es wird wie im Beispiel 7 5 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Phenylhydrazins N-Amino-pi-peridin verwendet wird.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft.

29

642 078

Der Rückstand wird in Methanol gelöst, wonach zu der Lösung 0,15 ml einer 70 gewichtsprozentigen Perchlorsäurelö-sung gegeben wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Methanol gewaschen.

So erhält man 6-Methyl-9-(l-piperidyl-imino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäu-re-perchlorat.

Ausbeute: 53,7%. Schmp.: 177-178 °C.

Elementaranalyse für Q5H20N4O3.HCIO4 Ber.: C 44,51% H 5,23% N 13,84% C18,78% gef.: C 44,20% H 5,21% N 13,81% C18,91%.

Beispiel 121

Es wird wie im Beispiel 75 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Phenylhydrazins 2-Hydrazino-pyridin verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. So erhält man 6-Methyl -9-(2-piridyl -hydrazono) -4-oxo-6,7,8,9 -tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-karbonsäure.

Ausbeute: 66,2%. Schmp.: 233-234 °C.

Elementaranalyse für Berechnet: C 57,50% H 4,83% N 22,35% gefunden: C 57,83% H 4,85% N 22,05%.

Beispiel 122

0,93 g Anilin werden in 10 ml einer 15 mischprozentigen Salzsäurelösung gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter 0 °C gekühlt, wonach zuerst 0,7 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser, dann eine Lösung von 2,06 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, 6 g Natri-umacetattrihydrat, 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol zugetropft werden. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang unter 0 °C gerührt. Von den abgetrennten öligen Tropfen wird das Reaktionsgemisch dekantiert und die ölige Phase mit wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 0,8 g (25,8%) des Produktes in Form von gelben Kristallen. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. So erhält man weiteren 1,3 g (41,9%>) (Gesamtausbeute: 67,7%) des Produktes. Das vereinigte Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. So erhält man bei 135-137 °C schmelzendes 3-Äthyl-9-phenyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin, das ein Gemisch von den Z und E Isomeren ist.

Elementaranalyse für C18H22N40 Berechnet: C 69,65% H 7,14% N 18,05% gefunden: C 69,34% H 7,06% N 17,93%.

Beispiel 123

Zu einem Gemisch von 1,05 g ([4-Methyl-phenyl-sulfo-

nyl]-oxo-imino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-äthylester und 0,47 g Anilin werden 20 ml Xylol gegeben und die erhaltene Lösung wird 75 Minuten lang gesiedet. Das Reaktionsgemisch wird 5 auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (0,8 g) wird in Methanol aufgenommen, auf 10 vorbereitete präparative Kieselgelplat-ten der Typ 60 F_254 der Firma Merck aufgebracht und die Platten werden mit einem 4:1 Gemisch von Benzol und Meto thanol als Laufmittel entwickelt. Der Streif mit einem Rr Wert von 0,5 wird mit Methanol abgelöst. Nach Eindampfen der Methanollösung erhält man 100 mg 9-(Phenyl-hydrazo-no)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-karbonsäure-äthylester, das aus Äthylacetat umkri-15 stallisiert bei 138-139 °C schmilzt, und mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunktdepression gibt.

Beispiel 124

Zu einem Gemisch von 2,1 g 9-([4-Methyl-phenylsulfo-2onyl]-oxy-imino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäure-äthylesterund 1,08 g Phenylhydrazin werden 40 ml Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang gesiedet, danach auf Raumtemperatur gekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden fil-25 triert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand in 70 ml einer 30 mischprozentigen Salzsäurelösung in Äthanol gelöst wird. Das abgetrennte Hydrochlorid wird filtriert, dann in 100 ml Wasser suspendiert wonach der pH-Wert der Lösung mit einer 20 mischpro-zentigen Natriumkarbonatlösung auf 8 eingestellt wird. Der ausgeschiedene ölige Teil wird durch Kratzen kristallisiert. Es werden 1,4 g 9-(Phenyl -hydrazono) -6-methyl -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-karbonsäureäthyl-ester erhalten, das mit 1 Mol kristalligem Äthanol kristalli-35 siert und bei 80-82 °C schmilzt.

Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase getrocknet und eingedampft. So erhält man weitere 3,3 g des Produktes.

1,7 g des Produktes aus 20 ml Äthylacetat umkristallisiert 40 erhält man bei 137-139 °C schmelzendes 9-(Phenyl-hydrazo-no)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-karbonsäure-äthylester, das mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunktdepression gibt.

45 Verbindung (Beispiel Nr.)

45 48 50 50

PCA-Test i.v. (iM/kg

7.6

Freigabe von Histamin in vitro EC50 |iM/L

311.9 100 72.9

C

Claims (3)

1. 642 078

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

   worin

   R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-stoffatomen und

   R1 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Styrylgruppe, die Cyanogruppe, die Carb-oxylgruppe oder deren Ester, Amide oder Hydrazide stehen oder aber

   R und R1 zusammen eine -(CH=CH)2- Gruppe bilden, welche an zwei benachbarte Ring-C-Atome gebunden ist, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet, während in jedem anderen Falle in 6,7-Stellung eine Einfachbindung vorliegt,

   R2 für Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

   R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, die Carboxylgruppe oder deren Ester, Amide, Hydrazide oder die Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2) m-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren Ester, Amide, Hydrazide oder Nitrii bedeutet,

   R4 für Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für die Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, für eine Phenylalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten hetero-cyclischen Rest steht,

   R5 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe steht oder aber

   R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, oder aber

   R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoff-atom eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR6R7 bilden, worin

   R6 für Wasserstoff und R7 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, und Tautomeren dieser Verbindungen.
2. 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder Benzothiazol-2-yl-gruppe und R5 für Wasserstoff, niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe steht oder die Gruppierung -NR4R5 für einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholi-noring oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR6R7 steht.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-44, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff, R1 für die 6-Me-thylgruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für die Carboxylgruppe, R4 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R5 für Wasserstoff steht.

   51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure oder deren optisch aktives (+)-Isomer herstellt.

   52. Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze zusammen mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff enthält.

   53. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff und R1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen vorzugsweise Methylgruppe, steht.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für die Carboxylgruppe steht.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für die Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für die Cyano-, Phenyl- oder Formylgruppe oder für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für eine gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, eine Alkoxy-, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Carboxyl, Trifluorme-

   thyl, Methylendioxy, Amino und/oder Halogen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Pyridylgruppe steht und R5 Wasserstoff, die Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Nicoti-noylgruppe bedeutet.

   s 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff, R1 für Methyl in 6-Stellung, R2 für Wasserstoff, R3 für die Carboxylgruppe, R4 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R5 für Wasserstoff steht.

   io 7.9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

   8. (+)-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure als Verls bindung nach Anspruch 1.

   9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate,

   20 und Tautomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von als R4 eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder Heteroarylgruppe und als R5 Wasserstoff enthaltenden 25 Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel II

   II

   worin die Bedeutung von R, R1, R2,"R3 und der unterbroche-35 nen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit einem Diazo-niumsalz der allgemeinen Formel II

   +N2-ArX"

   iii

   40

   45

   worin Ar für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder Heteroarylgruppe steht, und X ein Anion ist, umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   0=n-n

   <

   R4 R5

   IV

   worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie in An-50 spruch 1 ist, beziehungsweise zur Herstellung von als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV'

   55 o=n-n<^r

   N

   IV'

   R5'

   worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und R5' eine Gruppe darstellt, welche im Laufe des Verfahrens ( durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, umsetzt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

   VII

   worin die Bedeutung von R, R', R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist und L1 für eine austretende Gruppe steht, oder die Tautomeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

   h2n-n<

   \R5

   642 078

   VI

   h2n-n<

   RA

   R5

   VI

   5 worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, oder d) zur Herstellung von als R4 eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen oder Heteroarylgruppe und als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XII

   XII

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist und K für eine austretende Gruppe steht, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, umsetzt und aus dem gebildeten Produkt der allgemeinen Formel XVI

   XVI

   die austretende Gruppe K entfernt, und gegebenenfalls saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt, basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.

   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, und Tautomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   Verbindungen der allgemeinen Formel V

   XV

   2Q oxydiert und gegebenenfalls saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt, basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt 25 oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.

   11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in An-30 spruch 1 ist, sowie der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, und Tautomeren dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

   VIII

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbroche-45 nen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist und L1 für eine austretende Gruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

   so HN'

   R4 R5

   IX

   worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder dessen Salz umsetzt, oder 55 b) Zur Herstellung von als R5 Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel X

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

   X

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI

   642078

   0=n-r4

   worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, und gegebenenfalls saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt.

   12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

   worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie in Anspruch 9 ist, einsetzt.

   13. Verfahren nach Anspruch 9 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen unter

   50 °C, vorzugsweise bei 0-20 °C, ausführt.

   14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel IV' eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

   CH2-CH2\ CH2-CHf n-ch2-n n

   II

   o r4

   einsetzt, worin die Bedeutung von R4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist.

   15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe L1 Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Brom-phenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält.

   16. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe K Formyl, Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl oder Carboxyl, Carbonsäureester, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Säureamid oder Cyano enthält.

   17. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem gebildeten Intermediär der allgemeinen Formel XVI,

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1, die Bedeutung von K

   XI und Ar die gleiche wie in Anspruch 9 ist, die Gruppe K durch saure oder alkalische Behandlung entfernt.

   18. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der s allgemeinen Formeln II, VII oder XII verwendet oder eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-18, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbin-

   lo dung der allgemeinen Formel i das mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure gebildete Säureadditionssalz herstellt.

   i5 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-18, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen enthaltenden Verbindung der Xjjj allgemeinen Formel I das Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Triäthylamin- oder Triäthanolaminsalz herstellt. 20 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-18, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff und R1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Sty-25 rylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R3 für die Carboxylgruppe steht.

   30

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R3 für eine niedere Alkoxycarbonyl-, Carb-

   35 amoyl-, Cyano-, Phenyl-, niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Formylgruppe steht.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I

   40 herstellt, in denen R4 für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und R5 für Wasserstoff steht.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-20, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I

   45 herstellt, in denen R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Trifluormethyl-, Benzyl-, 2-, 3-oder 4-Pyridyl- oder Benzothiazol-2-yl-gruppe und R5 für Wasserstoff, niedere Alkanoylgruppe mit 1-4 C-Atomen, so Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe steht oder die Gruppierung -NR4R5 für einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholi-noring oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CH6R7 steht.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 12-20, da-55 durch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff, R1 für die 6-Methyl-gruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für die Carboxylgruppe, R4 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R5 für 60 Wasserstoff steht.

   27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure oder deren optisch ak-

   65 tives (+)-Isomer herstellt.

   28. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, die als austretende Gruppe L Ha-

   XIV

   XVI

   logen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Brom-phenylsulfonyloxy oder Acetoxy enthält.

   29. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die als intermediäres Produkt entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XV

   IL NH

   XV

   worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5 und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, ohne zwischenzeitliches Isolieren mit dem Sauerstoff der Luft oxydiert.

   30. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet oder eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-30, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure gebildete Säureadditionssalz herstellt.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-30, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I das Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Triäthylamin- oder Triäthanolaminsalz herstellt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-30, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff und R1 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Styrylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-32, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R3 für die Carboxylgruppe steht.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-32, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R3 für eine niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Phenyl-, niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Formylgruppe steht.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-32, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R4 für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und R5 für Wasserstoff steht.

   37. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-32, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Trifluormethyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder Benzothiazol-2-yl-gruppe und R5 für Wasserstoff, niedere Alkynoylgruppe mit 1-4 C-Atomen, Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe steht oder die Gruppierung -NR4R5 für einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholi-

   5 642 078

   noring oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N = CH6R7 steht.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 28-32, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende s Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff, R1 für die 6-Me-thylgruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für die Carboxylgruppe, R4 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R5 für Wasserstoff steht.

   io 39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure oder deren optisch aktives (+)-Isomer herstellt.

   15 40. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe L1 Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält.

   20 41. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, vornimmt.

   42. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich-

   25 net, dass man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII oder X verwendet oder eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-42,

   30 dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure gebil-

   35 dete Säureadditionssalz herstellt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-42, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen, Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I das Alkali-, Erdalkali-, Am-

   40 monium-, Triäthylamin- oder Triäthanolaminsalz herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-42, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff und R1 für Wasser-

   45 stoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Styrylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-44, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I her-

   50 stellt, in denen R3 für die Carboxylgruppe steht.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-44, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R3 für eine niedere Alkoxycarbonyl-,

   55 Carbamoyl-, Cyano-, Phenyl-, niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Formylgruppe steht.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-44, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen For-

   60 mei I herstellt, in denen R4 für eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und Rs für Wasserstoff steht.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 40-44, dadurch gekennzeichnet, dass man durch entsprechende

   65 Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, für die Trifluormethyl-, Benzyl-,

   642 078
3. 3-carbonsäure oder deren optisch aktives ( + )-Isomer enthält.