FI66614C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-ydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderi va - Google Patents

Description

I- ~Τ“"Ί r_, KUULUTUSJULKAISU ^ r . . .

^ ρ1) UTLÄCCNINGSSKRIPT 6661 4 C (45) Γ"trnti avSnnctly 12 11 1934 ¢51) c 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND pi) r*~*»*~m-»****m« 784013 (22) H**»^-MM**t 28.12.78 ' ' (23) AhiilW-GlWifcrtrti» 28.12.78 (41) TmMk|iM»hl->IMi <w>l| 30.06.79

Patentti· ji rekisterihän itu· j,_ htetfr. och t eglsterStyrelsen ' * AiwCki mä^l och 31.07.84 (32)(33)(31) >Vr»"tty««w*- s^yrtortw 29.12.77

Unkari-Ungern(HU) CI -1794 (71) CHINOIN Gyögyszer es Vegy^szeti Term^kek Gyä ra Rt, 1-5 To utca, 1045 Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvän Hermecz, Budapest, Zoltän Möszäros, Budapest, Tibor Breining, Budapest, Sändor Viräg, Budapest, Lei le Vasväri n£e Debreczy, Budapest, Agnes Horväth, Budapest, Gäbor Nagy, Budapest, Attila Mändi, Budapest, Tamäs Sziics, Budapest, Istvän Bitter, Budapest, Gyula Sebestyen, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9“hydratsono-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidi inijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 9-hydrazono--6,7,8,9“tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimi d inderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 9-hydratsono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa anti-allergisina ja anti-astmaattisina aineina.

On tunnettua, että pyrido/J., 2-a7pyrimidiini johdannaisilla on arvokasta analgeettista vaikutusta ja muita keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia (GB-patenttijulkaisu 1 209 946). Eräs edullisemmista kliiniseen käyttöön tarkoitetuista näiden yhdisteiden edustajista on analgeettista vaikutusta omaava 1,6-dimetyyli- 3-etoksi-karbonyyli-4-okso-4H-pyrido/J,2-a7pyrimidinium-metosul-faatti. (PROBON^, Rimazolium, Arsneimittelforschung 22,815/19727). Pyrido/J,2-a7pyramidiinijohdannaisia voidaan valmistaa syklisoi-malla vastaava dialkyyli(2-pyridyyliaminometyleeni)malonaatti.

Muita substituoituja pyrido/J ,2-a7pyrimidiinijohdannaisia on myös 2 66614 kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 454 312.

DE-hakemusjulkaisusta 2 705 778 tunnetaan 9-substituoitu- 4-okso-6,7,8,9 — tetrahydropyrido/1, 2-a7 pyrimidiinijohdannaisia, joiden terapeuttinen vaikutus on kuitenkin erilainen kuin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, sillä ne ovat verisuonten kalkkeutumista ehkäiseviä aineita.

US-patenttijulkaisun 3 898 224 kuvaamat 9-substituoitu-4-okso-6,7,8, 9-tetrahydropyrido£I,2-^7pyrimidiinijohdannaiset ovat masennustilojen hoitoon käytettäviä lääkkeitä.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-hydratsono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£I ,2-a/pyrimidiini johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R4 R5 Äh o 12 3 jossa R, R ja R ovat vetyatomeja tai C-^^-alkyyliryhmiä, R on karboksi , C^ ^-alkoksikarbonyyli, karboksamido, -CI^^-COOH, (CH2)m-C00(Ci_4-alkyyli), karbohydratsidi tai formyyli, R4 on vety, C^_^-alkyyli, mahdollisesti 1-3 halogeeniatomilla tai 1-3 C^_1+-alkyyli-, C^_4-alkoksi- , nitro-, trifluorimetyyliryhmäl- lä tai yhdellä hydroksyyli-, syaani-, karboksyyli-, C2_g-alkyyli- karbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fe- nyyli- tai fenoksiryhmällä substituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli, bentso- yyli, tetratsoyyli tai kaavan (CH„) -N=0- mukainen ryhmä, jossa 5 .47^5 p on 4 tai 5, R on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa piperidino-, pyrrolidino- tai morfolinorenkaan, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa yleisen kaa-van -N=CH-R mukaisen ryhmän, jossa R on C^_4-alkyyli, fenyyli tai di-(C^_l(-alkyyli)aminofenyyli, ja m on 1-3, sekä niiden 3 66614 fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, optisesti aktiivisten isomeerien, geometristen isomeerien, stereoisomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£I,2-a7pyrimidiini-johdannainen, jonka yleinen kaava on "AX· R o 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, tai tämän yhdisteen optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

t^N-NR^R5 VI

u 5 t jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jonka kaava on

4 S R -N-R

NH

, -· R o 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti eristämisen jälkeen hapetetaan, edullisesti hapetetaan eristämättä ilman sisältämällä hapella, tai b) 6,7-dihydro-4H-pyridoZI ,2-a7pyrimidiini-johdannainen , jonka yleinen kaava on l*

R-- I VII

o it 66614 • . 3 1 ]ossa R, R-p R2 ]a R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, kuten hydroksyyli, fenyyliamino tai p-tolueeni-sulfonyylioksiamino, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mu-kaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,

H

jossa R on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C^_lt~alkyyli-, C^_^-alkoksi-, nitro-, trifluorimetyyli-, hydroksyy li-, syaani-, karboksyyli-, C2_5~alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä subs-tituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli tai tetratsolyyli, ja R5 on vety, 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-47pyrimidiini-johdannainen, jonka kaava on N R2 o . 12.3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan diatsoniumsuolan kanssa, jonka kaava on X®®N2-Ar jossa Ar on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1_1+-alkyyli-, C^_l|-alkoksi-, nitro-, trif luorimetyyli- , hydroksyyli-, syaani-, karboksyyli-, C2_5-alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä substituoitu fenyyli tai mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli tai tetratsolyyli, ja X on anioni, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1_1+-alkyyli-, C^_^-alkoksi-, nitro-, trif luorimetyyli-, hydroksyyli-, syaani-, karboksyyli-, C2_,--alkyylikarbonyyli-, sulfoni- 5 66614 happo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryh-mällä substituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli tai tetratsolyyli, ja R5 on vety, 1,6,7,8-tetrahydro-UH-pyrido/l,2-g7pyramidiinijohdannainen, jonka kaava on " .· o 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja K on poistuva ryhmä, kuten formyyli, tai tämän yhdisteen optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen di-atsoniumsuolan kanssa, jossa kaavassa Ar ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja saadusta yhdisteestä, jonka kaava on

Ar

N

il K N „

R--Jf I XVI

>/Nv\3 R1 0 12 3 jossa R, R , R , R , Ar ja X merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisen eristämisen jälkeen poistetaan ryhmä K, ja haluttaessa saadulle yleisen kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan yksi tai useampia seuraavista lisäreaktioista: 3 i) R :n ollessa karboksyyli tai -(CH2)m-COOH se muutetaan reaktiossa C^^-alkanolin kanssa C2_^-alkoksikarbonyyli- tai -(CH2)m~C00(C^_4~alkyyli)-ryhmäksi, ii) R^:n ollessa C2_g-alkoksikarbonyyli tai -(CH2) -C00- (C^_^-alkyyli) se muutetaan hydrolysoimalla karboksyyli- tai -(CH„) -COOH-ryhmäksi, 2 m . . . 3 m) R :n ollessa (^^-alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa ammoniakin tai hydratsiinin tai näiden vesiliuosten 6 66614 kanssa karboksamido- tai karbohydratsidi-ryhmäksi, e 5 i| iv) R :n ja R :n ollessa vetyatomeja R muutetaan reaktios- sa bentsoehapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa bentso-yyliryhmäksi, v) R :n ja R :n ollessa vetyatomeja kaavan I mukainen yhdiste muutetaan reaktiossa ketonin tai aldehydin kanssa sellai- • 4 5 seksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R muodostavat 6 7 6 yhdessä viereisen typpiatomin kanssa ryhmän -N=CR°R , jossa R° 7 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, vi) yleisen kaavan I mukainen happamia ryhmiä sisältävä yhdiste muutetaan suolaksi reaktiossa fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, vii) kaavan I mukainen emäsmuodossa oleva yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi reaktiossa fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, viii) kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan suolastaan. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa (esim. hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, tai maleaatit, sukkinaatit, asetaatit, tartraatit, laktaatit, fumaraatit, sitraatit jne.).

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät karb-oksyyliryhmän tai sulfonihapporyhmän, voivat muodostaa suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa (esim. alkalime-tallisuoloja kuten natrium- tai kaliumsuoloja; maa-alkalimetalli-suoloje kuten kalsium- tai magnesiumsuoloja; ammoniumsuoloja, orgaanisten amiinien kanssa muodostettuja suoloja esim. trietyyli-amiinisuoloja, etanoliamiinisuoloja jne.

Esillä oleva keksintö kattaa yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen optisten ja geometristen isomeerien ja tautomeeristen muotojen valmistuksen. Geometristen isomeerien rakenne on esitetty yleisissä kaavoissa (IA) ja (IB).

7 6661 4 rV R“ R5 I ' * Α^γ·’ ΥΑ ΎΥ-

0 0 IA IB

Tautomeerien rakenne on kuvattu reaktiokaaviossa A. r4 r5 R4 R5 R4

Ϊ I II

N NH ΐ

Af ·γ%*/γ γ 1γ ργ y’ o

A

(Näissä kaavoissa substituenteilla on sama merkitys kuin yllä on esitetty).

Menetelmämme vaihtoehdossa a) käytetyissä yleisen kaavan V mukaisessa lähtöaineessa L tarkoittaa tavanomaista poistuvaa ryhmää, kuten halogeenia, (esim. kloori tai bromi), alkyylisulfo-nyylioksiryhmää (esim. metaanisulfonyylioksi-), vapaavalintaisesti substituoitua aryylisulfonyylioksiryhmää (esim. p-tolueenisulfo-nyylioksi- tai p-bromi-fenyylisulfonyylioksiryhmä) tai alkanoyyli-oksiryhmää (esim. asetoksiryhmä). Yleisten kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää edullisesti alkalimetallikarbonaatteja (esim. natrium- tai kalium-karbonaattia), alkalimetallivetykarbonaatteja (esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaattia), heikkojen orgaanisten happojen alkali- 6661 4 8 metallisuoloja (esim. natriumasetaattia) tai ylimäärää yleisen kaavan VI mukaista amiinilähtöainetta. Reaktio voidaan suorittaa iner-tissä liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää edullisesti aromaattisia hiilivetyjä (esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä), estereitä (esim. etyyliasetaattia), alkoholeja (esim. metanolia, etanolia) tai dimetyyliformamidia. Reaktio voidaan suorittaa välillä 0-200°C, edullisesti huoneen lämpötilassa tai reaktioseoksen kiehumispisteessä.

Yllä esitetyssä reaktiossa muodostuu oletettavasti yleisen kaavan XV mukaisia välituotteita

Rx /**

F

NH

, W" » o (joissa R: llä, R-hllä, R2:lla, R3:lla, Reillä, R5:llä, Z:lla, n:llä ja pilkkuviivalla on yllä annettu merkitys), jotka muutetaan halutuiksi yleisen kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi - jälkeenpäin eristäen tai eristämättä - hapettamalla. Yleisen kaavan XV mukaisia välituotteita ei edullisesti eristetä, vaan mainitut välituotteet sisältävä reaktioseos saatetaan alttiiksi ilman happipitoisuudelle huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, jolloin tapahtuu hapettuminen.

Menetelmämme vaihtoehdon b) mukaan yleisen kaavan VII mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa. Symboli yleisessä kaavassa VII esittää tavanomaista poistuvaa ryhmää, kuten halogeenia (esim. kloori- tai bromiatomi), alkyylisulfonyylioksiryhmää (esim. me-taanisulfonyylioksi-), vapaavalintaisesti substituoitua aryyli-sulfonyylioksiryhmää (esim. p-tolueenisulfonyylioksi- tai p-bromi-fenyyli-sulfonyylioksiryhmä), alkanoyylioksiryhmää (esim. asetok-si-) tai hydroksiryhmää. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa 9 66614 sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää edullisesti alkalimetallikarbonaatteja (esim. natrium- tai kalium-vetykarbonaatti), heikkojen orgaanisten happojen alkalimetalli-suoloja (esim. natriumasetaatti) tai ylimäärää yleisen kaavan VI mukaista amiinilähtöainetta. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää edullisesti aromaattisia hiilivetyjä (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni), es-tereitä (esim. etyyliasetaatti), alkoholeja (esim. metanoli, etanoli) tai dimetyyliformamidia. Reaktio voidaan suorittaa välillä 0-200°C, edullisesti huoneen lämpötilassa tai lämmittäen tai reak-tioseoksen kiehumispisteessä, vastaavasti.

Kun käytetään yleisen kaavan VII mukaisia lähtöaineita, joissa on hydroksiryhmä, reaktio voidaan suorittaa edullisesti dehydratoimisaineen läsnäollessa (esim. disykloheksyylikarbodi-imidi).

Menetelmämme vaihtoehdon c) mukaan yleisen kaavan I mukai-. . 4 set yhdisteet, joissa R on vapaavalintaisesti substituoitu edellä määritelty aryyli- tai heteroaryyliryhmä ja R^ on vetyatomi, valmistetaan saattamalla yleisen kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen diatsoniumsuolan tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alle 50°C, edullisesti välillä 0-20°C. Aineosien sekoitus voidaan suorittaa kahdella tavalla: joko yleisen kaavan II mukainen yhdiste lisätään happameen diatsoniumsuolaliuokseen tai päinvastoin. Aineosia voidaan edullisesti käyttää ekvimolaarisessa suhteessa, mutta mitä tahansa aineosaa voidaan lisätä yhtä hyvin pieni ylimäärä. Reaktio voidaan vapaavalintaisesti suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa (esim. natriumasetaatti). Reaktio voi edullisesti tapahtua vesiväliaineessa, jota yleensä käytetään diatsoniumsuolojen kanssa tapahtuvissa reaktioissa.

Menetelmämme vaihtoehdon d) mukaan yleisen kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen diatsoniumsuolan tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jonka jälkeen ryhmä K poistetaan muodostuneesta välituotteesta. Yleisen kaavan XII mukaisissa lähtöaineissa K tarkoittaa mitä tahansa helposti poistettavaa ryhmää, kuten formyyli-, alempi alkanoyyli-(esim. asetyyli-), vapaavalintaisesti substituoitu aroyyli- (esim.

10 6661 4 bentsoyyli-), tai heteroaroyyli- tai karboksyyliryhmää tai sen johdannaista (esim. karboksyylihappoesteri, karbamoyyli-, substitu-oitu karbamoyyli-, happoatsidi- tai syaanoryhmä). Reaktio voidaan suorittaa vedessä tai veden ja veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen (esim. alkanolit, pyridiini) seoksessa. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. natriumasetaattia tai alkalimetallihydroksideja. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alle 50°C, edullisesti välillä 0-20°C .

Edellä esitetyssä reaktiossa muodostuneiden välituotteiden kaava on oletettavasti XVI

N —Ar H Ä fXy' V-2

R--I XVI

K o Nämä yhdisteet voidaan muuttaa yleisen kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi happamella tai emäksisellä käsittelyllä kuten on kuvattu julkaisussa Org. Reactions Voi. 10, 143-178 (1959) (John Wiley and Sons, Inc. London) Japp-Klingemann-reaktion yhteydessä. Reaktiovaihtoehdon d) mukaan saadaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1* on vapaavalintaisesti substituoitu aryyli-tai heteroaryyliryhmä ja R5 on vetyatomi.

Ylläkuvatuilla reaktiovaihtoehdoilla saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saostuvat usein reaktioseoksesta suolan tai hydraatin muodossa ja ne voidaan erottaa suodattamalla tai sentrifugoimalla. Jos reaktio suoritetaan vesiväliaineessa, lopputuote uutetaan reaktio-seoksesta sopivalla orgaanisella liuottimena (esim. bentseeni, kloroformi, eetteri) ja eristetään haihduttamalla orgaaninen uute. Jos reaktio suoritetaan orgaanisessa väliaineessa, yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää poistamalla orgaaninen liuotin. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tarvittaessa puhdistaa kiteyttämällä uudelleen tai kromatografiän avulla.

u 6661 4 Näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa toiseksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi yhdellä tai useammalla lisäreaktiolla i) - viii), jotka suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja/tai R^ on muu kuin vetyatomi, sisältävätasymmetriakeskuksen, ja ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina antipodeina tai rasemaatteina. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia anti-podeja voidaan valmistaa joko käyttäen optisesti aktiivisia lähtöaineita tai jakamalla yleisen kaavan I mukainen rasemaatti optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi, mikä voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Käytetyt lähtöaineet ovat osittain tunnettuja. Yleisen kaavan mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)) tai voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä. Yleisen kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisista yhdisteistä halogenoimalla. Yleisen kaavan XII mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa Vielsmeyer-Haack-reagenssin kanssa tai fosgeeni-immoniumkloridin kanssa ja suorittamalla näin saadulle yhdisteelle edelleen muunnos.

Yleisten kaavojen III ja VI mukaiset lähtöaineet ovat hyvin tunnettuja ja yleisesti kaupallisesti saatavissa ne voidaan helposti valmistaa kaupallisesti saatavissa olevista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisesti anti-allerginen ja anti-astmaattinen vaikutus.

Allergeeni-vasta-aine-vuorovaikutuksen aiheuttamat allergiset reaktiot voivat hyvin monimuotoisina. Astma on yleisin aller-giamuoto. Dinatrium-kromoglykaattia £l,3-bis-(2-karboksi-kromon- 6-yyli-oksi)-2-hydroksi-propaani, Intal®.7 käytetään yleisesti anti-astmaattisena aineena, mutta tämä yhdiste on tehoton oraalisesti annettuna ja sillä on haluttu vaikutus vain inhalaationa käyttäen apuna monimutkaista terapeuttista laitetta ("spinhaler"). On todettu, että uudet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet parantavat allergisia oireita erinomaisin tuloksin annettuna joko oraalisesti tai injektiona laskimoon tai inhalaationa.

12 6661 4

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus osoitettiin käyttäen antiallergisen tehon vakiomäärityskokeita. Käytettiin PCA-koetta (Ovary: J. Immun. 81, 355 (1958)) ja Curch-koetta (British J. Pharm. 46, 56-66 (1972); Immonology 29, 527-534 (1975)). Kokeet suoritettiin rotille. Tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa I.

Taulukko I

Kokeiltava ED,- PCA-koe ED n Churech'ih koe yhdiste /um/kg /um/kg ~ . ... i.v. p.o. i.v.

Esimerkki no.__ 14 0,60 1,2 0,31 36 0,29 1,0 0,14

Dinatrium-kromo- 1,00 tehoton 0,84 glykaatti

Kokeiltava ED50 PCA-koe Vapautunut Hist,

yhdiste i.v. jum/kg in vitro ECj-q μτιι/L

Esimerkki no.___ 18 0,53 100 23 0,53 120 44 7,6 311,9 47 100 49 72,9

Kokeiltava ED&0 PCA-koe; yhden 320 yum/kg- Vapautunut Hist, yhdiste annoksen aktiivisuus- in vitro ECj.Q pn/L

_ . ... . prosentti

Esimerkki no i.v. ^__ 26 89 90 34 100 17,6 16 100 2 40 1,0 100 100 47 100 100 49 0,42 100 73 44 0,61 100 312 42 0,57 100 100 13 6661 4

Farmakologisia koetuloksia

Seuraavassa taulukossa on yhteenvetona muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ED5Q-tietoja PCA-kokeesta:

Yhdiste ED5Q /im/kg i.v.

$-C(2 -karboks i-f enyy 1 i) -hydrat son<£7- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro- 0,48 4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3- karboksyylihappo 4-£Z4-etoksi-fenyyli)-hydratson<ä7-6- metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro- 1,0 4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karb- oksyylihappo 9-ZX 4-kloorirfenyyli)-hydratsono7-6- metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro- 0,53 4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3- karbok syy1ihappo 9-(3-pyridyyli-hydratsono)-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 0,54 (1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Ylläesitetyistä tiedoista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden edustajat ovat myös aktiivisia suun kautta annettuina, päinvastoin kuin dinatrium-kromoglykaatti, joka osoittautui tehokkaaksi vain suonensisäisesti annettuna. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettua vertailuyhdistettä tehokkaampia myös laskimoon annettuna.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on pieni, LD^g-arvo on yleensä suurempi kuin 500 mg/kg p.o. rotilla ja hiirillä.

Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavilla esimerkeillä.

“ 66614

Esimerkki 1

Seokseen, joka sisältää 18,6 g (0,2 moolia) aniliinia ja 100 ml 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesiliuosta, lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 13,8 g (0,2 moolia) natriumnit-riittiä ja 100 ml vettä, 0-5°C:ssa tipoittain sekoittaen. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen hitaasti tipottain voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 47,2 g (0,2 moolia) etyyli-6-metyy- li-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karbok-sylaattia 100 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 2-3 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annetaan seistä jääkaapissa yli yön. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saatua ainetta käsitellään 500 ml:11a vettä ja 500 ml:11a kloroformia, jonka jälkeen vesifaasin pH säädetään 7:ksi 5 paino/tilavuus-%: sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 500 ml:11a kloroformia kulloinkin. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt punainen öljy kiteytetään 2-3 kertaisesta määrästä etanolia. Saanto: 48,7 g. (63,0 %). Sp: 86-87°C.

Tuote kiteytyy yhden etanolimoolin kanssa ja etanolipitoi-suus voidaan poistaa kuivaamalla tyhjössä 90-lQ0oC;ssa fosforipen-toksidilla. Kuivatun etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a>pyrimidiini-3-karboksylaa-tin sulamispiste on 138-139°C. Kaavan C^gHggN^Qg analyysi Laskettu: C; 63,51 %; H: 5,92 %; N: 16,45 %;

Saatu; C: 63,53 %; H; 6,03 %; N: 16,60 %.

Esimerkki 2 6,3 g (0,02 moolia) etyyli-9.-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido (1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia liuotetaan 30 ml saan vedetöntä etanolia ja 4,3 ml (0,44 moolia) fenyyli-hydratsiinia lisätään liuokseen. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi 4 tunniksi, jonka jälkeen liuotin tislataan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 30 ml vettä ja 15 ml kloroformia ja vesikerroksen pH säädetään välille 2-3 10 paino~%tilavuus-%:sella kloorivetyhapon vesiliuoksella sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesi-faasi uutetaan kahdesti 15 ml:11a kloroformia kulloinkin. Yhdistetty orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla 6661 4 X o ja -kertaisesta määrästä etanolia. Saanto: 5,3 g. (68,6 %).

Sp. 86-87°C.

Saatu tuote kiteytyy yhden etanolimoolin kanssa, joka voidaan poistaa kuivaamalla tyhjössä 90-100°C:ssa fosforipentoksidilla. Kuivatun etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3-karboksvlaatin sulamispiste on 138-139°C. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun yhdisteeseen.

Esimerkki 3 2,5 g (0,01 moolia) etyyli-9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia liuotetaan 7,5 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 1,2 ml (0,012 moolia) fenyylihydratsiinia. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi puoleksi tunniksi, jonka jälkeen sen annetaan jäähtyä. Saostuu oranssinvärisiä kiteitä. Saanto: 3,5 g (90,6%).

Sp. 86-87°C.

Tuote kiteytyy yhden etanolimoolin kanssa, joka voidaan poistaa kuivaamalla 90-100°C:ssa fosforipentoksidilla tyhjössä. Kuivatun etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatin sulamispiste on 138-139°C. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa se esimerkin 1 tai 2 mukaan valmistettuihin tuotteisiin.

Esimerkki *4-5

Esimerkissä 1 kuvattu menettely suoritetaan korvaamalla aniliini p-bromi-aniliinilla ja m-toluidiinilla, vastaavasti. Seuraavat yhdisteet valmistetaan: 4) Etyyli-9-(p-bromi-fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidiini-3-karboksylaatti, sp. 188-189°C.

Kaavan C^gH^^N^O^Br analyysi

Laskettu: C: 51,$9 %; H: 4,34 %; N: 13,39 %; Br: 19,10 %;

Saatu; C: 51,84 %; H: 4,54 %; N; 13,26 %; Br: 19,13 %, 5) Etyyli-9-(m-metyyli-fenyy1i-hydratsono) -6-metyy1i-4-okso-6,7,8,S-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3^karboksy-laatti, sp. 159-160°C.

Kaayan cigH22N4°3 analyYsi i 16 6 661 4

Laskettu: C: 64,39 %; H: 6,25 %; N: 15,80 %;

Saatu: C: 64,30 %; H: 6,22 %; N: 15,85 %.

Esimerkki 6

Seokseen, joka sisältää 2,5 g (0,02 moolia) p-klooriani-liinia ja 10 ml 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesiliuosta, lisätään liuos, joka sisältää 1,4 g (0,01 moolia) natriumnitriit-tiä ja 10 ml vettä, hitaasti 0-5°C:ssa tipoittain sekoittaen. Reaktioseokseen lisätään annoksittain 1,20 g kiinteää natriumase-taattia, jonka jälkeen lisätään hitaasti tipoittain voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 4,7 g (0,02 moolia) etyyli-6-me-tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyramidiini-3-karboksylaattia ja 10 ml vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 2- 3 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annetaan seistä jääkaapissa yli yön. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä vettä. Etanolista uudelleen kiteytyksen jälkeen saadaan 4,2 g (56 %) etyyli-9-(p-klooritenyyli-hydratsono)-6-metyyli- 4—okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksy-laattia. Sp. 177-178°C.

Kaavan C^gH^gN^O^Cl analyysi

Laskettu: C: 57,67 %; H: 4,30 %; N: 14,90 %; Cl: 9,45 %;

Saatu: C: 57,35 %; H: 4,40 %; N: 15,04 %; Cl: 9,57 %.

Esimerkki 7

Seokseen, joka sisältää 2,9 g (0, Q 2 moolia) p-tolueidiini-monohydrokloridia ja 6 ml 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesi-liuosta, lisätään 0-5°C:ssa hitaasti sekoittaen tipoittain liuos, joka sisältää 1,4 g (0,02 moolia) natriumnitriittiä ja 10 ml vettä.

Sen jälkeen edetään täsmälleen kuten on kuvattu esimerkissä 5. Saanto: 4,0 g. (56,4 %) etyyli-6-metyyli-9-(p-metyyli-fenyyli-hydratsono)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini- 3- karboksylaattia. Sp: 147-149°C.

Analyysi kaavalle C^gH^N^O^

Laskettu: C: 64,39 %; H: 6,25 %; N: 15,80 %;

Saatu: C: 64,05 %; H: 6,34 %; N: 15,71 %.

Esimerkit 8-13

Esimerkissä 6 kuvattu menettely suoritetaan paitsi, että p-kloorianiliini korvataan 2,6-dikloori-aniliinilla, o-toluidii-nilla, 3,4-metyleenidioksi-aniliinilla, o-nitro-aniliinilla, 17 6 661 4 p-nitro-aniliinilla ja sulfaniiliamidilla, vastaavasti. Valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8} Etyyli-9-(2,6-dikloori-fenyyli-hydratsono)-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksy-laatti, sp. 153-154°C.

Kaavan C^gH^gN^OgC^ analyysi

Laskettu: C: 52,82 %; H: 4,43 %; N: 13,68 %; Cl: 17,32 %;

Saatu: C: 52,52 %; H: 4,47 %; N: 13,75 %; Cl: 17,26 %.

9) Etyyli-6-metyyli-9-(o-inetyyli-f enyyli-hydratsono )-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatti,

Kaavan analyysi.

Laskettu: C: 64,39 %; H: 6,25 %; N: 15,80 %;

Saatu: C: 64,45 %; H: 6,01 %; N: 15,75 %.

10·) Etyyli-6-metyyli-9-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli-hydratso-no)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksy-laatti, sp. 172-173 C.

Kaavan 9^20^4^5 analyysi

Laskettu; C; 58,02 %; H: 5,38 %*, N; 14,23 %;

Saatu: C; 58,22 %; H; 5,39 %; N; 14,35 %.

11) Etyyli-6-inetyyli-9-(o-nit:pofenvyli-hvdratsono)-4-okso- 6.7.8.9- tetrah.ydro—4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidiini-3-karboksvlaatti. sp. 190-192°C.

Kaavan ci8H19N5°5 analyysi

Laskettu: C: 56,10 %; H; 4,96 %; N: 18,17 %;

Saatu: C: 56,12 %; H: 5,04 %; N: 18,12 %.

12) Etyyli-6-metyyli-9-(p-nitro-fenyvli-hvdratsono)-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatti. sp. 218-219°C.

Kaavan Ci8H19N5°5 analyysi

Laskettu: C: 56,10 %; H: 4,96 %; N: 18,17 %;

Saatu: C: 55,98 %; H: 4,80 %; N: 18,03 %.

13) Etyyli-9-/p-(aminosulfonyyli)-fenvvli-hvdratsono?-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pvriinidilni-3-karboksylaattimonohydraa11i, sp, 21Q-213°C,

Kaavan C2gH21Ng0gS.H20 analyysi

Laskettu: C: 49,42 %; H: 5,30 %; N: 16,01 %; S: 7,33 %;

Saatu: C: 49,01 %; H: 5,11 %j N: 15,74 %; S: 7,52 %, 6661 4 18

Esimerkki 14

Seokseen, joka sisältää 93,1 g (1,0 moolia) aniliinia ja 480 ml 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesiliuosta, lisätään 0-5°C:ssa sekoittaen tipoittain hitaasti liuos, joka sisältää 68,9 g (1,0 moolia) natriumnitriittiä ja 500 ml vettä. Sen jälkeen lisätään reaktioseokseen 65,0 g kiinteää natriumasetaattia.

209,2 g:aan (1,0 moolia) 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoon lisätään 500 ml vettä ja pH säädetään 7:ksi 10 paino/tilavuus-%: sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella; tällöin muodostuu liuos. Mainittu liuos lisätään hitaasti tipoittain voimakkaasti sekoittaen aikaisemmin valmistettuun diatsoniumsuolaan.

Reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 2-3 tunnin ajan, jonka jälkeen sen annetaan seisoa jääkaapissa yli yön. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä vettä.

Raakatuote liuotetaan natriumhydroksidin vesiliuokseen ja kirkastetaan aktiivihiilellä. Sitten liuos tehdään happamaksi ja saostuneet kiteet suodatetaan pois. Saanto: 293 g (93,8 %) 9-(fe-nyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Sp. 255-256°C. (dimetyyli-formamidista uudelleen kiteytyksen jälkeen sulamispiste nousee 267-268°C:seen).

Analyysi kaavalle C-^gH-^gN^Og

Laskettu: C; 61,53 %; H: 5,16 %; N: 17,94 %;

Saatu; C; 61,62 %; H: 5,26 %; N; 18,10

Esimerkki 15

Liuokseen, joka sisältää 0,6 g (0,015 moolia) natriumhydrok-sidia ja 25 ml vettä, lisätään 3,4 g (0,01 moolia) etyylit-(fe-nyyli-hydratsono)-6-raetyyli-4-okso-6,7,8,ä-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 50-60°C:ssa 4-5 tunnin ajan, jolloin saadaan liuos. pH säädetään 2;ksi lisäämällä 1:1 laimennettua kloorivetyhapon Vesiliuosta. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä vettä. Saanto: 2,7 g (86,4 % 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Sp. 267-268°C. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa esimerkin 14 mukaan valmistettuun yhdisteeseen.

19 6 661 4

Esimerkit 16-23

Esimerkin 14 mukainen menettely suoritetaan paitsi, että aniliini korvataan p-bromi-aniliinilla, antraniilihapolla, p-kloori-aniliinilla, o-toluidiinilla, 2,6-dimetyylianiliinilla, 2,4,5-trimetyyli-aniliinilla, 2,4,6-trimetyyli-aniliinilla ja 3-amino-pyridiinillä, vastaavasti. Valmistetaan seuraavat yhdisteet.

16) 9-(p-bromi-fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2^a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo, sp. 250-252°C.

Kaavan C0^ analyysi

Laskettu: C: 49,12 %; H: 3,86 %; N: 14,32 %; BR: 20,43 %;

Saatu: C: 48,90 %; H: 3,86 %; N: 14,36 %; Br: 2Q,66 %.

171 9-(o-karboksi-fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihap-po, sp. 266-268°C.

Kaavan C^H^gN^Og analyysi

Laskettu: C: 57,30 %; H: 4,53 %; N: 15,7 2 %;

Saatu: C: 57,87 %; H: 4,40 %; N: 15,62 %.

181 9-(p-kloori-fenyyli-hydratsonol-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H~pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo, sp. 262-264°C.

Kaavan C-^H-^N^OgCl analyysi

Laskettu: C: 55,42 %; H: 4,36 %; N: 16,16 %; Cl: 10,22 %;

Saatu; C; 55,40 %; H: 4,21 %; N: 16,02 %; Cl: 10,21 %.

191 6-metyyli-9-(o--roetyyli-fenyyli-hydratsonol-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimjdiini-3-karboksyylihappo, sp. 221-2 2 3°C..

Kaavan ci7Hi8N4°3 analyysi

Laskettu: C; 62,57 %·, H: 5,56 %; N: 17,17 %;

Saatu: C: 62,83 %; H: 5,55 %; N: 16,83 %.

201 E-metyyli-O-C 2,6-dimetyyli-fenyyli-hydratsono)-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo, sp, 192-193°C«

Kaavan CiqH2ON40'3 hälyysi

Laskettu; C: 63,14 %; H; 5,88 %; N: 16,36 %;

Saatu; C; 63,14 %; H; 5,93 %; N; 16,15 %.

20 6661 4 21) 6-metyyli-9-(2,4,5-trimetyyli-fenyyli-hydratsono)-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo, sp. 224-226°C.

Kaavan C19H2 analyysi

Laskettu: C: 62,78 %; H: 6,28 %; N: 15,81 %;

Saatu: C: 62,43 %; H: 6,07 %; N: 15,32 %.

22) 6-metyyli-9-(2,4,6-trimetyyli-fenyyli-hydratsono)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyy-lihappo, sp. 195-197°C.

Kaavan cigH22N4ö3 analYysi

Laskettu: C: 62,78 %; H: 6,26 %; N: 15,81 %;

Saatu; C: 63,29 %; H: 6,17 t; N: 15,68 %.

23) 6-metyyli-9-(3-pyridyyli-hydratsono)--4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l, 2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo, sp. 236-237°C.

Kaavan ci5H15N50g analyysi

Laskettu: C: 57,50 %; H: 4,83 %; N: 22,35 %;

Saatu; C: 57,81 %; H: 4,85 %; N: 22,27 %.

Esimerkki 24 1,8 g (0,01 moolia) 2,4-dinitro-aniliinia liuotetaan seokseen, joka sisältää 15 ml jääetikkaa ja 1,1 ml väkevää rikkihappoa, Liuos jäähdytetään välille 10-15°C, jonka jälkeen lisätään annoksittain sekoittaen 0,7 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä. Diatsoniumsuola saostetaan lisäämällä eetteriä, erotetaan dekan-toimalla ja liuotetaan 10-15 ml:aan jääkylmää vettä.

Sen jälkeen edetään kuten esimerkissä 14 paitsi, että reaktioseokseen ei lisätä natriumasetaattia.

Kiteytettäessä raakatuote uudelleen asetonitriilistä saadaan Q,8 g (20,0- %) 6-metyyli-9- ( 2,4-dlnitro—f enyyli-hydratsono )-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro—4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyyli-happoa. Sp. 257-258°C.

Kaayan CjgH^gNgQ^ analyysi

Laskettu; N; 47,88 %; H: 3,26 %; N: 20,94 %;

Saatu; N; 47,74 %; H; 3,39 %; N: 20,66 %.

Esimerkki 25

Liuos, joka sisältää 1,9 g (Q.,01 moolia) sulfaniilihappoa, 0,8 g (0,01 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 0,7 g (0,01 moolia) 21 6661 4 natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä, lisätään tipoittain Q-5°C:ssa sekoittaen 5 ml:aan 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesiliuosta. Sen jälkeen edetään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä IM·. Raakatuote kiteytetään uudelleen 75 %:sesta metanolin vesiliuoksesta. Saanto: 0,3 g (7,6 %) 6-metyyli-M-okso-9-(p-sulfo-fenyyli)-hydratsono-6,7,8,9-tetrahydro~MH-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karbok-syylihappoa. Sp. yli 290°C.

Kaavan C-^gH-^gN^OgS analyysi

Laskettu: C: M8,98 %; H: M,11 %; N: IM,28 %; S: 8,17 %;

Saatu: C: M9,ll %; H: M,10 %; N: IM,21 %; S: 8,25 %.

Esimerkki 26 780 ml;aan metanolia lisätään 80,0 g (0,28 moolia) 9-bromi- 6-metyyli-M-okso-6,7,8, ä-tetrahydro-MH-pyrido(l , 2-a )pyramidiini-3-karboksyylihappoa, jonka jälkeen suspensioon kaadetaan kerralla nopeasti sekoittaen 155 ml 50 paino-/tilavuus-%:nen hydratsiini-hydraatin vesiliuos. Reaktioseos lämpenee ja muodostuu liuos. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2-3 tunnin ajan, jonka jälkeen saostuneet kiteet suodatetaan pois.

Suodatettu hydratsiniumsuola liuotetaan MQ0 ml:aan vettä ja happo vapautetaan lisäämällä ekvivalentti määrä kiinteää kalium-vetysulfaattia.. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. 50 %:sta etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan MO,2 g (60,8 %) 9-hydratsono-6-me-tyyli-M-okso-6,7,8,9-tetrahydro-MH-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Sp. 202-203°C.

Kaavan ciqH-^2^M^3 analyysi

Laskettu: C; 50,8M %; H: 5,12 %; N: 23,72 %;

Saatu: C: 5α,M6 %; H: 5,30%; N: 23,68 %.

Esimerkki 27

Suspensioon, joka sisältää 3M,0 g (0,1M moolia) 9-hydratso-no-6^metyyli~M-*okso-6,7,8,9-tetrahydro-MH-pyrido(l,2~a)pyrimidiini- 3-<-karboksyylihappoa ja 700 ml vedetöntä etanolia, johdetaan kuivaa kaasumaista kloorivetyä 10-15°C:ssa sekoittaen.. Kun kyllästyminen on tapahtunut, liuoksen annetaan seistä jääkaapissa yli yön.

Seuraavana päivänä liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan 5a rallaan vettä, saatu liuos neutraloidaan 5 paino/tila-Vuus-%:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan neljä kertaa 100 ml:11a kloroformia kulloinkin. Yhdistetty orgaaninen 22 6 6 61 4 faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Kun jäännös on kiteytetty uudelleen metanolista, saadaan 18,0 g (48,6 %) etyyli-9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr>ido( 1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia, sp. 199-200ÖC^

Kaavan ^^2^16^4^3 analyysi

Laskettu: C: 54,54 %; H: 6,10 %; N: 21,20 %;

Saatu: C: 53,88 %; H: 6,20 %; N: 21,10 %.

Esimerkki 28

Liuokseen, joka sisältää 2,0 g (7,57 millimoolia) etyyli- 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidiini-3-karboksylaattia ja 20 ml vedetöntä kloroformia, lisätään 1,6 ml (11,35 millimoolia) trietyyliamiinia ja 1,3 ml (11,35 millimoolia) bentsoyylikloridia. Seos lämmitetään kiehuvaksi 2 tunnin ajaksi, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan huolellisesti 20 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan 10 ml :11a kloroformia* Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.

Näin saadaan 1,5 g (53,8 %) etyyli-9-(bentsoyyli-hydratsono)- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia. Sp. 209-210°C.

Kaavan C-^^qN^O^ analyysi

Laskettu: C: 61,9-6 %; H: 5,47 %; N: 15,20 %;

Saatu: C: 62,02 %; H: 5,58 %; N: 15,61 %.

Esimerkki 29

Suspensio, joka sisältää 2,0 g (7,57 millimoolia) etyyli- 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido-(1,2-a)-pyrimidiini"-3-karboksylaattia ja 20 ml etanolia, lämmitetään kiehuvaksi, jonka jälkeen lisätään tipoittain 4,0 ml 50 paino/tila-yuus-%:sta hydratsiinihydraatin vesiliuosta. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi 15 minuutiksi, jolloin muodostuu liuos, Jäähtyessä tapahtuu kiteytyminen.

Kiteytettäessä raaka tuote uudelleen metanolista saadaan 1,0 g (52,8 %} 9-hydratsono^6^metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-alpyrjmidiini-3--karbohydratsidia. Sp. 219-220°C.

23 6 6 6 1 4

Kaavan ciqH14N6°2 analyysi

Laskettu: C: 47,99 %; H: 5,64 %; N: 33,58 %;

Saatu: C: 48,43 %; H: 5,67 %; N: 23,59 %.

Esimerkki 30

Liuokseen, joka sisältää 4,0 g (12,73 millimoolia) etyyli- 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyri-midiini-3-karboksylaattia ja 20 ml etanolia, lisätään tipoittain sekoittaen 8,0 ml 50 paino-/tilavuus-%:sta hydratsiinihydraatin vesiliuosta. Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivataan. Etanolista uudelleen kiteytettäessä saadaan 1,6 g (50,2 %) 9-hydratsono-6-metvvli-4-okso^·6,7.8,9-tetra-hydro-4H-pyrido-(1,2-alpyrimidiini-3-karbohydratsidia. Sp. 219-220 C. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa esimerkin 29 mukaan valmistettuun yhdisteeseen.

Esimerkki 31 10,0 g (0,03 moolia) etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyramidiini-3-karboksy-laattia liuotetaan 30 ml:aan etanolia lämmittäen. Liuokseen lisätään sekoittaen 40 ml väkevää ammoniumhydroksidiliuosta. Reaktio-seoksen annetaan seisoa päivän ajan, sitten saostuneet kiteet suodatetaan pois.

Kiteytettäessä raaka tuote uudelleen nitrometaanista saadaan 5,0 g (53,5 %) 9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidia.

Sp. 246-247°C.

Kaavan analyysi

Laskettu: C: 61,73'%; H: 5,50%; N: 22,49 %;

Saatu: C; 61,51 %; H:. 5,58 %; N: 23,17 %.

Esimerkki 32

Seokseen, joka sisältää 0,9 g (0,01 moolia) aniliinia ja 5 ml 1:1 laimennettua kloorivetyhapon vesiliuosta, 0-5°C:ssa . lisätään hitaasti tipoittain.sekoittaen.liuos, joka sisältää 0,7 g (0,01 moolia) natriumnitriittiä ja 5 ml vettä. Reaktio- 24 ^ 6661 4 seokseen lisätään annoksittain 6,0 g kiinteää natriumasetaattia, jonka jälkeen lisätään voimakkaasti sekoittaen liuos, joka sisältää 2,5 g (0,01 moolia) etyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso- 1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia ja 20 ml asetonia.

Reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 3-4 tunnin ajan, jonka jälkeen asetoni tislataan pois tyhjössä. Jäljelle jäänyt vesiliuos uutetaan kolme kertaa 10 ml:11a kloroformia kulloinkin. Yhdistetyt orgaaniset faasit sekoitetaan huolellisesti 30 ml:aan vettä, kerrokset erotetaan, kloroformiliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, kiteet kuivataan 90 -100°C:ssa fosforipentoksidilla tyhjökuivaajassa. Näin saadaan 0,7 g (20,6 %) etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8, g-tetrahydro^H-pyridod^-aO-pyrimidiini-S-karboksylaat-tia, joka sulaa 138-139°C:ssa, eikä sulamispiste alene sekoitettaessa esimerkin 1, 2 tai 3 mukaan valmistetun yhdisteen kanssa . ; i

Esimerkki 33 12 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisätään 2,0 g (7,57 millimoolia) etyyli-O-hydratsono-e-metyyli-U-okso-e,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyramidiini-3-karboksylaattia. Suspensioon lisätään 1,2 ml (11,88 millimoolia) bentsaldehydiä. Reaktioseoksen annetaan seistä lämpötilassa 4-6 päivän ajan, jolloin saadaan liuos. Liuos laimennetaan 20 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa 30 ml:11a bentseeniä kulloinkin. Yhdistetty orgaaninen kerros kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jääneeseen tummaan öljyyn lisätään 25 ml diefyylieetteriä, jolloin saostuu kiteitä. Kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä eetteriä. Saanto: 2,0 g (75,0 %). Lopputuote on iso-meeriseos. Isomeerit erotetaan ohutkerroskromatografisesti preparatiivisella levyllä, joka on valmistettu Kieselgel 60 p^2542366 a^)SOrl:,en'tilla (20 x 20 cm, paksuus 1,5 mm).

25 6661 4

Kehite;; 7:1 seos bentseeniä ja metanolia. Eluentti: 1:1 seos metanolia ja dikloorimetaania. Tuote, jolla on suurempi Rp-arvo, on etyyli-9-(bentsylideeni-hydratsino)-6-metyyli-4-okso- 6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatti, sp: 142-144°C.

Kaavan analyysi

Laskettu: C: 64,77 %; H; 5,72 %; N: 15,89 %;

Saatu: C: 64,70 %; H: 5,85 %; N: 15,73 %.

Tuote, jolla on pienempi Rp-arvo, on etyyli-9-(bentsyli-deeni-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do(1,2-a)pyramidiini-3-karboksylaatti, sp. 133-134°C, saanto: 0,75 g.

Kaavan cigH20N4°3 anaiyysi

Laskettu: C: 64,77 %; H: 5,72 %; N: 15,89 %;

Saatu: C: 64,43 %; H: 5,53 %; N: 15,82 %.

Esimerkki 34

Edetään kuten esimerkissä 14 paitsi, että aniliini korvataan fenetidiinillä. Näin saadaan 9-p-etoksi-fenyyli-hydratsono)- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyridmidiini- 3-karboksyylihappo. Saanto: 7,6 g (53,3 %). Sp. 218-219°C.

Kaavan cjgH20N4O4 analyysi

Laskettu: C: 60,67 %; H: 5,66 %; N: 15,72 %;

Saatu: C: 60,52 %; H: 5,73 %; N: 15.74 %.

Esimerkki 35

Edetään kuten esimerkissä 1 paitsi, että 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyy-lihappo korvataan (-)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H- O Π pyridoC1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihapolla = -113,7° (C = 2, metanoli). Näin saadaan (-)-9-(fenyyli-hydratsono)- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido(1,2-a)pyrimi-diini-3-karboksyylihappo. Sp. 258-259°C. CöC^720 = -407,5° (C = 2, dimetyyliformamidi).

Saanto: 91,0 %.

Kaavan CpgHpgN^Og analyysi

Laskettu: C: 61,53 %; H: 5,16 %; N: 17,94 %;

Saatu: C: 61,48 %; H: 5,04 %; N: 17,82 %.

26 6661 4

Esimerkki 36

Edetään kuten esimerkissä 14 paitsi, että 6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo korvataan (+)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidiini-3-karboksyylihapolla - +110° (C = 2, metanoli).

Näin saadaan ( + )-9--f enyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoC1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappo ζ= +407,5° (C = 2, dimetyyliformamidi), sp. 255-256°C. Saanto: 92,5%. Kaavan C-^gH^gN^Qg analyysi

Laskettu: C: 61,53 %; H: 5,16 %; N: 17,94 %;

Saatu: C: 61,72 %; H: 5,22 %; N: 18,01 %.

Esimerkki 37

Edetään kuten esimerkissä 14 paitsi, että 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyramidiini-3-karboksyyli-happo korvataan 7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)-pyrimidiini-3-karboksyylihapolla. Näin saadaan 9-(fenyyli-hydratso-no)-7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimi-diini-3-karboksyylihappo. Sp. 255-256°C.

Kaavan C-^gH^gN^Og analyysi

Laskettu: C: 61,53 %; H: 5,16 %; N: 17,94 %;

Saatu: C: 61,27 %; H: 5,17 %; N: 17,78 %.

Esimerkit 38-61 0,03 moolia taulukossa I esitettyä aniliinijohdannaista liuotetaan 14,4 ml:aan 18 paino/tilavuus-%:sta kloorivetyhappoa, liuos jäähdytetään välille 0-5°C ja tässä lämpötilassa lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 2,1 g natriumnitriittiä ja 15 ml vettä. Reaktioseokseen lisätään 18 g natriumasetaattia ja näin muodostuneeseen diatsoniumsuolalluokseen lisätään seos, joka sisältää 0,03 moolia 6->-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a )-pyramidiini-3-karboksyylihappoa vesiliuoksessa, jonka muodostaa 30 ml vettä ja 7 ml 10 paino-/tilavuus-%:sta natriumhydroksidia, tipoittain lämpötilassa alle 5°C. Kun lisäys on lopetettu, reaktio-seosta sekoitetaan 0-5°C:ssa ja saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään vedellä. Tuote kiteytetään taulukossa I ilmoitetusta liuottimesta.

27 6661 4

Esimerkki 62 7.8 g (0,02 moolia} etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2-a)pyrimidiini-3-karboksy-laattia liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 6,0 ml 98 %:sta hydratsiinihydraattia ja reaktioseosta keitetään palau-tusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähtyessä alkaa kiteitten saostuminen. Kiteet suodatetaan pois ja pestään etanolilla. Näin saadaan 5,4 g (82,7 %} 9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a}pyrimidiini-3-karbohydratsi-dia.Sp, 205-207°C

Kaavan cigHi8N6°2 analyysi

Laskettu: C; 58,89 %; H: 5,56 %; N: 25,75 %;

Saatu: C: 59,06 %; H: 5,47 %; N: 25,52 %.

Es imerkki 6 3 150 ml:aan metanolia liuotetaan lämmittäen 10,0 g (34,95 millimoolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do(l,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidia. Liuokseen lisätään tipoit-tain sekoittaen varovaisesti kymmenen minuutin aikana 20 ml hydratsiinihydraattia. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi 40 minuutiksi, jonka jälkeen metanolia tislataan pois tyhjössä. Kiteet suodatetaan pois, pestään vedellä ja kiteytetään vedestä. Näin saadaan 3,8 g (46,5 %) 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H^pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidia. Sp. 2 4 8-2 50°C,

Kaavan 31^5^2 analyysi

Laskettu: C: 51,06 %; H: 5,57 %; N: 29,77 %;

Saatu: C: 50,59 %; H: 5,46 %; N: 29,85 %.

Esimerkit 64-66 2.9 g (0,01 moolia} 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro~4HTpyrido(1,2-a}pyriraidiini-3-karboksiamidia liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja 0,025 moolia taulukossa II esitettyä hydratsiinijohdannaista lisätään. Reaktioseosta sekoitetaan 1-3 tunnin ajan kiehumispisteessä. Tuote suodatetaan pois tai eristetään haihduttamalla. Tuote voidaan kiteyttää uudelleen vedestä.

i 28 6661 4

Esimerkit 67-68 2,9 g (0,01 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja 0,025 moolia taulukossa III esitettyä hydratsiinijohdannaista lisätään. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi 1-3 tunniksi. Tuote joka suodatetaan pois tai eristetään haihduttamalla ja voidaan kiteyttää vedestä uudelleen.

Esimerkki 69

Yhdiste 9-(fenyyli-hydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a )pyramidiini-3-karboksyylihappo valmistetaan esimerkissä 14 esitetyllä menetelmällä paitsi, että reak-tioseokseen lisätään natriumasetaattia. Saanto; 75 %. Sp. 256-57°C. Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa esimerkin 14 mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin.

Kaavan ^16^16^4^5 anaiyYsi

Laskettu: C: 61,53 %; H: 5,16 %; N: 17,94 %;

Saatu: C: 61,48 %; H: 5,01 %; N: 17,80 %.

Esimerkki 70

Esimerkin 6 mukainen menettely toistetaan paitsi, että p-kloorianiliini korvataan aniliinilla ja etyyli-6^metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatti korvataan etyyli-7-metyy.li-4-okso-6,7,8,9-tetrah.ydro-4H-pyrido-(l,2-a)pyrimidiini-3r-karboksylaatilla, vastaavasti. Näin saadaan etyyli-9-(fenyyli-hydratsono)-7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-aIpyrimidiini-3-karboksylaatti 60,2 % saannolla.

Sp. 165-167°C.

Kaavan Ci8H20N4°3 analyysi

Laskettu: C: 63,51 %; H: 5,92 %; N: 16,45 %;

Saatu: C: 63,24 %; H: 5,80 %; N: 16,35 %.

Esimerkki 71

Esimerkin 6 mukainen menettely suoritetaan sillä erotuksella, että aniliinia ja etyyli-8-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaattia käytetään lähtöaineina. Näin saadaan etyyli-9-(fenyylihydratsono)-8-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksylaatti 61,5 % saannolla. Sp. 1Q8-110°C.

29 6661 4

Kaavan ^ΐ8Η20Ν4°3 ana^yys^·

Laskettu: C: 63,51 %; H: 5,92 %; N: 16,45 %;

Saatu: C: 63,30 %; H: 6,01 %; N: 16,52 %.

Esimerkki 72

Esimerkin 6 menettely suoritetaan sillä erotuksella, että aniliinia ja 2,6-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9i-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidin dimetyyliformamidiliuosta käytetään. Raaka 9-(fenyyli-hydratsono)-2,6-dimetyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidi sulaa 235-237°C:ssa, saanto: 49,2 %.

Kaavan analyysi

Laskettu: C: 62,76 %; H: 5,89 %; N: 21,52 %;

Saatu: C: 62,84 %; H: 4,77 %; N; 21,51 %.

Esimerkki 73 5,7 g (0,02 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 30 mliaan vedetöntä etanolia, ja liuokseen lisätään 4,3 ml (0,044 moolia) fenyylihydratsiinia. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 4 tuntia, saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla. Näin saadaan 4,7 g (75,2 %) 9-(fe-nyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyyiihappoa, Sp. 258-260°C, Uudelleen-kiteytyksen jälkeen dimetyyliformamidista sp. on 267-268°C.

Tuotteen sulamispiste ei alene sekoitettaessa esimerkin 14 mukaan valmistettuun yhdisteeseen.

Esimerkki 74 2,2 g (0,01 moolia) 9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido(l, 2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 15 ml; a.a.n vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 1,2 ml (0,012 moolia) fenyylihydratsiinia.. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 30 minuuttia. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla. Näin saadaan 2,4 g (76 %) 9-(fenyy1ihydratsono)-6-metyyii-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro--4H-rpyrido( 1,2-a) pyramidi in i-3-karboksyylihappoa.. Sp, 267-268°C (dimetyyliformamidista!. Sekoitettuna esimerkin 14 mukaan valmistettuun yhdisteeseen ei sulamispiste alentunut, 30 6661 4

Esimerkki 75

Noudatetaan esimerkin 74 menetelmää käyttäen lähtöaineena (- )-ä-bromi-'-6-metyyli~14-okso-6,7,8,9.-tetrahydro^4HTpyrido( 1,2-a )-pyrimidiini-3-karboksyylihappoa =~ä5°, c = 1, metanoli).

Näin saadaan ( + )~9’-(fenyylih.ydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Tuote on identtinen esimerkissä 37 valmistetun kanssa eikä sekoitettuna siihen alenna sulamispistettä. Saanto: 76 %,

Sp. 256-257°C; = + 407,5° (c = 2, dimetyyliformamidi).

Esimerkki 76

Seokseen, jossa on 0,45 ml (0,005 moolia) aniliinia ja 2,5 ml yeden ja väkeyän kloorivetyhapon 1:1 seosta, lisätään hitaasti 0-5 C:ssa 0,3 g (0,005 moolia) natriumnitriittiä 2,5 ml;ssa vettä. Reaktioseokseen lisätään 3,0 g kiinteätä natriumasetaattia ja sitten yähitellen samalla voimakkaasti sekoittaen (0,005 moolia) etyyli- ( 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri.do( 1,2-a.)pyri-midin-3-yyli)-asetaattia ja 2,5 ml vettä, Reaktioseosta sekoitetaan 0-5°C;ssa 2-^3 tuntia, sitten se jätetään jääkaappiin yöksi, Vesifaäsi dekantoidaan ja jäännöksenä saatu kellertävä kumi kiteytetään metanolista* Näin saadaan 0,5 g (25,9 %) etyyli-^9-(fenyyli-hydratsono )-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9.-tetrah.ydro-4H-pyrido( 1,2-a )-pyrimidin-3-yyljj^?-asetaattja. Tuote sisältää yhden moolin kidemeta-nolia. Sp. 10Q-102°C.

Kaavan ·>CH^QH analyysi

Laskettu C: 62,16 %; H: 6,78 %; N: 14,50 %.

Saatu C: 62,34 %; H: 6,69 %; N; 14,73 %.

Esimerkki 77

Noudatetaan esimerkin 77 menetelmää käyttäen lähtöaineena (6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-yyliXetikkahappoa, Saatu raakatuote laimennetaan 10-kertaisella vesimäärällä, pH säädetään natriumhydroksidiliuoksella arvoon 8, minkä jälkeen saatu liuos tehdään happameksi pH-arvoon 3 kloori-vetyhapolla* Saostuneet kiteet suodatetaan ja. pestään vedellä.

Näin saadaan ^0- (f enyylihydrat sono)-6^metyyli-4-rokso-6,7,8,9-tetra-hydro^4K-pyrido( 1,2-a)pyrimidin-3-yyli)-eti.kkaha.ppoa.. Saanto: 59,5 %. Sp, 160-162öc7 Kaavan C17H18N4°3 analyysi 3i 66614

Laskettu: C:62,57 %; H:5,56 %; N: 17,17 %;

Saatu: C:63,ll %; H:5,49 %; N: 16,98 %.

Esimerkit 78-85

Seuraavat taulukkoon IV kootut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkeissä 38-61 kuvatuilla menetelmillä.

Esimerkit 86-98

Seuraavat taulukkoon V kootut yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 38-61 kuvatuilla menetelmillä.

32 6661 4 en ^ coco o co o lo coo ocsioo ify cn r> r^oor^co coo o co to • r\ f\ e* r> ei o r· rs **·«* coco cor-· cn cn σι cn

rH I—I rH rH I—l rH rH r—I i—I rH i—! i—I

/“Ί jry |Tj co ö ocnoo lo cn co cn co co loco r- co r- r- oo co cm cn cn h •fj f r« r r «\ *~i f> r> «·> n r> ^ |3 Zt Zt CO CO CO CO zt zt zt zt zt zt >ϊ·μ , , _ rH ¢) COCO (—I CN rH 04 CO O CO CO CO C-

frf^U, I—I O J- CO zt CO O 00 MN h(N

C 05 * Λ Λ #S Λ * »* #« rv **

<5 (rf CO CO CD CD CD O O OO COCO COCO

J i_D lD lOlOlOlO lO uO lo lO lO lo

CM CM

rH I—I

CO P-4 CJ O

> CO CO CO zf LO LO

cn o o o a o a cn zj* lo m ä . ä s ^ O lo zt zt co lo lo t sT »T nr* sr if

H CO CO CO CO CO CO

M rH i—I i—I I—I I—I I—I

m a v u cj o o Y5 is « a & Φ ·Η Ή (¾ ,X 1—* ro Φ >H rH q X ·· ·Η

rH CO Q A ·Η cm rH

u rH > c q -HQ

M Φ x> q ft< Φ Q ft r, Ό >, P !h 3 Ph .·ο,φ

8 3 φ Φ § ·π 2 > P, P

i Sv . Q v Ö S5 § 'S r-. st o 4- 04- d * r. rH st lo lo r> in

r“ Λ ° t I t I II

f cn O CO (N 03 CN COO

rH St St LO CO IN

CN CN CN CN CN CM

O

4->

JLO CM CO

dP " " "

03 CJ3 O St P> LO

co p> crt st co co

i, I

\ r rH -H

Λ i rH rH H I ‘5 i t l· ί as, .,¾ ,¾ 8¾¾ as.oS.

Q -μ -H Q Q W Qoq p -P 'Η Ο P ·Η ft P ·Η φφβ Φ'όλ: ω χι 3 q φ e ω φ ε οφε ρ Ρ ·Η 3 Ή Q 3 Ή Q h-PH Ρ Ρ ·Η CO Ρ -Η S σ* £yO i. ? rVft 1 Ρ £·> ft >1 I®' 'ρΛβ,ρ, ·η .4 (ft, q ·η 4 ρ, [d »m r 0< ’ΡλΟ,ΑΒ^ο,ρ, >,00 ^ CX H I ΓΛ Γ-Ι 1 Id 1;<»<ρ >00 «=Γ Ο,'Π C»/j Q, A » Φ m >·η SJ ι >·η t£J t Ή r, (Tj rM^qcti^^qm I P f Λ >Η 4 m >Η 4 Φ HP I Ρρ |· £ίΐΡ I £ •Η " CM ·Ρ C S I I C > I t >, r, CM rp r, CM ·Η I « CM ·Η rH CO r> ι—I φ >, Q ·Η φ >> Q "B > CO r Q »H CO », ,—I ·Η CO r i—|

Sid 5: vs|.s vs|.s Sijdä s sl«3 ΐ!|··0 -^11¾ v|§a ll-si?

Ο <p ο ·Η Q Ο φ Φ H Q cO φ «H H p-H'rl φ P -H Q Φ 0 ·Η Q

5 |Λδ| mbs f* ι· ft 3 λ{οφβ xo®t pi, Op > δ 1 p,3 δ ι 0,3 p Ο-Hi, d HCP>> HCP >, B ‘rH ± q B ·Η l· 02 B -H I· 0¾ p ohm ι 'yOAB1 ρ,κιρρώι m p >4- co icooS·^ fcncrtrP >, >4· η ·η >4" co -h >4- co ref 4- p " q 4· p ·> q rC^i-rfl c >, j 1 c >> t 1·

CO I P P'd "000 10 rqjco ι- O f-OPB PPÖPlPp-H

cm O) O C cm fi MN p, m 0 "cn ft cm Φ ft q οιφΒΡομφΒΒ s-' R “tj *H ' Ό r- * flj ^ Ό r> ·“· O4 ^ e Ό M ^ ^ Tj *H " c To ·Η

ι ι >·Η ι S> »H g I §> Jj 1 T >, ι L 1 >·η l 1 >-H

cn ω ρ Ό 0^,0100^35 cd A td—oico^lco crtcodiOdncodiTP

Λ S 1 Ρ Η ·Η ·Η ·Η ·γ-( ( I ·Η I ·Η 3ΐ &.S .iA-s 4d.s a .h g .g g .s

Π -R p -H qi U ·Η X) ft -H -H rH p -H P -H

·£§ öd A8d 18¾ 18 -Sd ·γα Λ§ n2S Yä a b S d § 8 § n CO 03 O rH CM 00 ft* CO CO -4 4 4-4 33 6661 4 to tO CO Crt toto CM CO CM rH γμ cm oo to ,-) σ cm c~ ,3-cm cm m m J i—t cm cm cm «1 ft fl #N C» η Φ 0* 9\ 0S 0S W\ 0> +i to to cm cm mm m m lo in γμ cm st st

H H r—I I—I r-H rl H rl H r~I H H H

to σ> ίο α r-ρο CM cm moo m to go a oo σ oo Ocm m j- cm m m j- crtao ft |S A ft «V Π Λ Λ r*·» ^ st st oo oo mm J- 3- mm coco cm o- m to cno o a crtj- cm σ cntc st cm oo j cMrH com m oo m to to im ^ ft «* «\ a #t e> r> ** n ^ Λ #*r» mm oo oo toto cm cm to to cm cm ro oo mm j- toto mm mm toto mm r-i Η r oo

O M CJ H

00 oo oo m oo oo oo ο ο σ σ ο σ o 2* 2* 2^ sf sf 2* 2* m m co to cm co m af bT aT af af p£ 3¾ ςο co o r*·

r-j fH CM »H rH ιΗ i—I

0 cj cj a o o o ro o

a a „ I

05 S' « S' If I

ι h p h >5 'o Ä P iti P P P P ^ ^ a> Jc a) a> <u o) k m to cm cm ο- σ> UD ^ _3" f—i o st <£>

III co I II

oo m o O m cm co to j- st oo O st to

CM CM CM CM CM CM CM

O

crt cm m cm Λ ·* Λ ^ o oo j· co a CO Cm tO 00 Or 00 00 A I l 1 Q -H H j

✓-i I I Ci l, H Q L H

S 2 I Λ S l III 8 S l Tl I I δ O ft I £ I

S-5*ä δδ-g τέ-g -¾¾¾ as-eJ? 2¾¾ gg .

P p -d η -P *H ^-t p ·Η i -Hfl >νΛ -H Q 5) P ·Η <l> Λ! oo rd T 2 »Te o 'pit* g o e -p e i e VP 1

c. o >< O P crt >, O q p S», q >idl >, o <D i >> C p® > Q il H

Ö «·. pi ϋ m «» pj ti q ( Rft ,c «« ο, p* in j ft3 >, *- a, p, oi j- c

>)0O^ ft 2 00 Cu Moot Q, l CO <-V g, l ΙΛ Λ £ CO -~Γ p 'rf I l *H

,C * (ti <ti P Λ td Id «rl ·* Iti rd 'H >d tö f I, ·* ftf cjl H'rl®aj 1 cm i p >,tM ).Jä tjjooijq .HCMfJq fh ΐ m ^ i, ä H »· CM ·Η A «CM ·Ρ L *>CM*rd Jjo CM -H Q ?> li H « CM -H J>Y JS I ‘d

H(D «H I to «H 'Ö CM « H StO *< rH O SÖ-d JStO «rH P >,0 E

& & Smd & sudk a£|| f s^l Istfp

vfg5 S?-g5 ^1-gtS -g?'g5 .^trä BaSVI

•ötS| VT a| f? af M sf ÄoSf $Ts| 5q£a| 8v1±f St±t |3dbf ^sr& f-4±| ΐ§±^|ί ^^T? Ä^T? ?*^T? S T 8£°!/3 e St ? ipo-d i-po-h A^6-d i -p 6 -h imooio ι ί*ρ·Η i p® t? o ssl-s ssi-s Tffll esi| site·”·! cg|| -1-¾¾ d σί 1σ» ^to ^ ^ ciito^-ä σιΒ’ιοα,Λί a j. ·. i.

(ti rH I ‘d *d i—) | ·Η >> Il *H H -d , I ^ M tt -h S F.h §8 ögf Ä-d 0 8ä 15η v.ä '1 p E, O-S t£3.5

iz H H ·Γ0·Η (3 -H S C 1¾ rV E ·Η PH -P H

1 II ts Ai i.3a Ai S feS yi!i3

lä»S5S S S

6661 4 34 cocM «Ho toto c— en ‘ ooo ta d O'tO cnoo eri oo h o' o-o> co o λ c» e· ^«n r n r»r* n r it tt lo lo cd <_o co zf cd in I—I r—I 1—I I—I i—li—! rH ι—I * i—Il—I I—if—|

LO

00 ooo i> co co lo co en a co * lo

CDOO LO CD LO it 1-0 zt Γ-> lO It CO

^ ^ ^ ^ n f\ f) ft 0y oooo toto H H in in ro en H-

O) (N OOO COO O, rH > H σι on OO

to o 04 i—) i—i o m j h* co a d r\ *\ λ Λ i> n r r #\c\ f\ n co co lo ld oooo CNicN o o en ai

LO LO CD CD LO LO CO CD lOlO lO lO

CN

CO rH

Im Fm .O

CO CO CO CO CO zt . o σ o o o o =t zt it It » It tt • & S5 Ϊ5 S5 - 2; ^ lo :T lo co ; zt u3

; sf aT aT pT aT pT

( o. o to o. -- to to f—I OM i i i—I . i—| (—f - o o υ o o o : h ; & oi '«H δ "In §* « §· £ •—I <D 1—I D . rri ο ω o fö · cd χ δ £ δ a ! -h

-H ® -H ·H i -A -H

OrQ Φ P P 0) S E <u O) J- OO CD J- * OI 04 to CO A J- OO H- I ( I I I l

00 O CD CN O O

O- tD H- J- 00 zt

04 (H CN OI 04 OI

*

00 00 O LO to CN

en 04 O' CO ” LO 00 0 o 01 Cl· I C 3 O ra

•H l· l· O C l· l· l· en C I

(Hl O O en P -H OO P -P -H

pH -H en 1 en f φ g . «m iu ¢) B

Ph 1 C Ai 00 Ai tel 4-> -H a; -h C P -R

-p o ·η Oi Ol· e 1 e , o C a i e

1 P C · H li -h I -H A eri Ph Q I I >4 >4<ri PH Q

o-t S A A -ha- e h· e >! ( a a , h j- ex a". « R ei •H l· >,·Η ιΗ I I ·γ-Ι II -H »H a , H I I I OOH Di rH CD A p Α>·Η PC -H *H ΡΐΡ ·Η I « tel id ΡΗ·Η ΪΗ I H ^ (T) Id

>4 I td -H PHrH AA I Hid ·Η o- | A PHrH zt 00 rH r-> f A

pH'-' CC C S I H -H Ph i -H (H »OI -A e PH I I pH -oi -H

. RopPhqciiphpS h Ph o E Q Ph to «a 0)Ρη6·η into «a m C (U O, £iep -PC-H -C C ·Η & PH l· A PH , 4h -P C C C I· A Jh E O f H ft I O A C Q ^ ST) fi e CO^-S1 I O A -H Q Φ Qc( ^ •rlcni <d td -h g >4 >4 & ς S >1 & 3 ,® Ώ <2 K -rl S Ph-h &, tp S o en

ΑΡσ>ιΑ-Η1ΑΡ.θ4 (U l· A PXA en a A A C l· A A CC f A A A

Oeri 'OI-HpHCOfO'Hfd tp tD td (H· *ri l o -H O QtOtd-rHffl -H o Ή O

3 C 00 « a Ph i, C td A ι ι C td A -H ι e A OiCea en i C a

AA «H Ss+JcH p I ΪΙ Hop I >4 H H- Ph C A '“e P *R A A. i >iC

cp >,0- l/ SHI Q dltNH C Q (1) Oi IS pHlCCrd AQOCiH Q l |R rd

•HA 'Q ιη·Η e+4 «S QC-P «en S-H , l A . -J C ^ S >, C-H i A

. C I toAATJOlHS 3 O I A A -P (H A I · Ά O I R >4 A A PR l· . l-p-Hi-HOi en eri en h ω oil/ o oiPhh-oo i mdh m S Sa oo

Cd «ΟΛ S >4 1 1 topeidA ASti ( Stn>i4 «hJoooq 1 td cd a C 1 p oh ^ eo i o ι p* o *h 00 Sa p, td oi 4 «•HA Η-c «-H tri H-eyee .04C «cnA i Jl H fi '-^COIA — AihCC '-^AihCa '-'Ε'Ρ-Η · wHo «C ^ E A ·η ia)iPr;ii>4«S,m ι>^«?ιΐ it §4·η - ι >< «a h ι ι >>·η

3 σι H i i oo σι i to CXA en A to Oioo entOAA cnAto^A entoAA

5

tö H L C I

•n k ·Η Ή ·Η ·Η I * ·Η I

-H I -H llC e C -H iie O

I—I L »r4 ^ ·Η -H ·Η O ·γα ^ ·Η *H *Ή e Ή

O ^ Ή Ό rH «H ^ *H 1—I ·Η Ό e *H *H r-H

Q I S H HH oe I OH äo e i“H cD ^>*rH ·Η -M cO O Ή Γ0 e X Λ H O * -H C t 5 L-H ~r-\ e Id) e ^4π-μ CNCUfg Ph rg P^XJ 1 CM M r0 Ph4-h rJ 1

frt ι—1 CN CO It LO CD

^ I LO lO lO l/") , iD LO

» 3!. 6661 4

r*^0 LO Ο Η t^CD

α> o I—i csi oo r- oo cn oocn r, r> Λ#ν ί'Λ * *

J^-LO Γ000 lO lO (D to cx) CD

H H H H Hr) H H rH»H

oo 04

LOCO I—I H OJ 00 CJrH

oo oo oo oo f—I O CO LO oo ΓΟ ** «s λ w* +* ** r*r>

-j- -J- CO CO 1/) lD LO lOlO

J- rH LDOT HO) i O H- Cm IOCNJ r-ICN O CD (DOT) CO 00 a a r»#v e>#> -t- h- lo lo rH c5 σι σι σΐσ>

LO LO LD CO LO LO LO LO

r—t CO OO St st st o α σι o o =£ =C =£ =£ € C =£ < < €

rH rH rH rH rH

O O O O O

a ä I S § s | I I f |] *ω Vs '1 a) a>c.

pm c— oo st

CM Pt 3t rH H

I I (II·

CO LO LO CO CM

CM st -H" rH rH

CM CM CM CM CM

rH CO CM CO CM

00 00 Cm Cn OI

•H

-μ $ , , , i . , it. a it. a it. s.

to . I i °2 tt -H-Hpäjg 2 3¾^ Ή XH(D on 2 l 1 CO 0« rH r—I >,·Η JS ‘rl· rH >>'H Λ ·ΗΗ >ν·Η .C ·0 .2 g es A I -a -3 r.·.? .2 S Sf S3 'S, S| SS £ S| 1¾ f H 8 <3 S-S δ 8S<3S-So Sio^S egp^S caP-g·?; 1

isSiMB: S3 43 i £-¾ 8: 4lfs?| « f-» f S J

<D co pd -h q i nj ta dc ·Η ιϋ -h co i cm q I cö i cm q i co i cm q Ph rH "θ H" E ,Η n CÄi Βΐ rH l· ai r A -H l· CO »> X) 'rf Ji ^ _Γ ·Ρ '*1 >. >. O I *H ·Η 1 ·9 o I ·Η ·Ά "H ^ W Ή «« H P 01** - rH P χί •ΗΛΙ O t. H -H > F 6 P Ή >, o OO w ffl AiOoo^rd ^ Q 00 ^ $ >1 g χ: h- & >, >. PC «Oä O g »> O O C rQ^ >,

Sh i tiSS S i i *9 Λ >. Φ p cm xj I p DM3 t p -H

{ rH -rl (O p ·γΗ ·Η >>r~* CO CO CO •'•rl OO <J] CO •'rl 00 CD ® *'*rH OO (L> 3 tt >,rH rC <rj x P ti f £i L F ti 45 £i L P ti f ί. § 3 «fSSc^JS i£älU,S AjUäq ctSi&*ä Λ 26 Se 3 % yIsSh& YS«rT| τ|μ| γ||έ| YlsAä ..

•Λ cn E +-> ^ ,χ cni+Hg+JMr-p2 cn xd o h- χ) O JO ol£ OJO

I f-1-» M *H g

9' ^1-H . 6 'H

V +J-H S l -H -H 1C q-H CO -H q 3φό·η ·Α t. d oi M q £ ς > rH ΕΞ ·Η ·Η c O ·γ} C Mh O O “r-j g

•Hi. r h O O ·Η ·Η O -μ ·Η +-1 ·Η rC

®· Λ Ö · H firHH g-μ CU r-j grj <u H ^ d) c Λ 2 -μ dJ e *d S *H -h °°Ηί3 λ λ § as‘ä is ^ c~ "

lo oo cn ci i—I

lo lo co co rö 36 6 661 4 -M.

m *y* CO Γ— CD O CO i—I

(Λ ^ CD CO OO j* 3- r> rs «v «\ rv r>

04 OJ CO CO LO LO

CM 04 CM CM CM CM

✓~S

_xp *Tl XJ ^ LO o cd co Hr-

o o o o r- LO

ί Λ Γ Λ #v f\

CD ω CD CD CO CD

4~* i—I φ ,

ϊ!-τίυ OO CM O Γ- ID CM

> ifl MH om HH

^ X λ rv r* rv rv rv *

h_i CM CM CO CM CO CO

CD CD LO LO LO LO

10 >.

2 04 04 CM

vv O O O

7? CD LO CD

2 s Ϊ5 ss

Tl CM LO CM

g aT af af* ,« σι i—I co fH rH I—|

0 O O

CM O O

(XC_> CM 00 CO

M GOO I II

H o OO OO

CM CM CM

0 CM CM OJ

1 β 1 d e ^ o vo

ro c»P J- LO

H

CD

I I Λ I

| /"n «H /-n oo I ·Η 3 §££^.8 8 «MU S ££^.8

d)H fj P I k C <0 p <0 p-l P

<1) SO O) P w H ro o S‘H Ό φ p-w (O

-μ P ·Η β | O .X (VH -H g | o Ä tn ijH i ®o i όΛ i Ό ιΗΓσΐ'Οΐ Ή g CD p*H co >, O K Ή S cd ρ ·Η co •Ö -H tn l oo P I ^IJ-g-H ςιοοΡι

x; τ) P /-V K S-H I J I ·ΗΌ ·» SP

>> | C Q Γ-~ (X β ·Η | p P ·Η (X Q t- £X C

Z <D C o I -H r—I *r-l ^ e (DC'-X-H

d r. A O co PC -H ftS tOQcDffi-rj P tz i tn i j- x) SS S'-' a P a i .a- -d

S *^Γ5ΐ ϋ Q L ’3 +-> >>,§ ro dii nB-pQI-H

Λ m§m 5iiA-i iiiiii ' B S i S S § 11¾1-1¾ ' S ' S S g en B i j ^ IX ri3 ®cd|Jv^ en χ; j- χ; (χ !3

•H

•g S ·Η 1 £ e H *H tlJ Ή C ΗΌ p |

•h ω Sr-j tn -H

•H C S Ά -P g tn P P tn m m 11 il § i? S-g S »o I i en I r-ι o Ή P S ^ P ·Η O tn « Q IB Ή S μ H 2 S CX ro £ Tlt £ JS-ö I ^ g CM j? h ϊ ® is s 3 J7 6661 4

4-1 CO CO m O

2 ^ I CO CM H rl ΓΠ Ϊ2 f *» r» r> c»

^ 1 CN CM H H

CM CM CM CM

'H ui

cN° Γ0 CM Oi 00 CD

^ 03 J CO CM

fk *\ A M

•H ιο tn cö co 4-1 iH <D crt en eri

<3 -V CJ c-> en CT» CN

g (/) λ co <! I CM rH * *—) j LO LO LO r*~> (0 &

tfl CO CO

M α a « J- ui

p 2 S

4-> J- «H

B *T af m rH to

rH i—I

0 o

co O

|~! äo P 7

£ <^0 J) CO

M rH U3

0 M

1 i 3 C ^ (ϋ 2 lo o H ^ c\j et

I I -H l I

1 O H H Id co 8J2i δϊιίι Λ

4-> O H I Q) 4-> 0) C

2 ι T> *2 Q Ό a ^ L ‘R Q

m fi lO >> Itf Pr H g I Ö H ft 2 '9l£|»P4 rH I Crt Ό Ό Pr ji >ι·Η idCJCO Id >,CO --H -H 2 W ^CrHSU-ijr q i oo e, Ö ,£ ,d i >,Ph-HH -H r~t « >,'H ·>] V -H >> (D ^ G rH P, Q r- Pr G ,Η

>i ϊ=ό 3M 'Ö 'j >> Bl OK>S ftX

X g Λ H Ό CO 4-> CO I et W

P -Pl· * P ·Η J2 ro 4-> o » m λ;

a ASiälAS

iS T 0¾ |,f Tt?fni

en £ co et (XM en Jc =t £, ^ X

ί i 1, I ||

5 I rH O

ΡΪ -J -H O tn g $ £·Η "P £ -H -S -S 'Ö £ 3 g-a

»H

w 2 ^ ” 38 6 661 4 3 n co m vo m voo w OI 00 N -ΐι-t Γ'.ΙΓΙ <f <}

Cd r. λ M *K »> «s * #, ψ\ m.

/''“>N 55 »ί LO LO CO ΓΟ ν<Ον£ *—<i—I *—4 r-4 H H r—4 i—4 Ή ^ 00 O'1 H ^ VO f*>. ro on CO r-*CVJ <T\ 00 O CT» <fCs| O' is !>» £C ·» * ΛΛ * * Λ #» * » ^ ΙΛΙΑ <J*<r o <fr <f <t toto «—I d CO <U C 4-1 < d m st oo o\ <f r^-o csj<r M O (M PO SO CN ,-h O 00 LO r-4 CO CJ *> r* «s ψ, #i r> «* *, ««*·

Γ0 CO CO LO to vOvO M h COCO

1-JvOVO nO Ό ·νΟ '-O vOvO vOvO

rt > ro -cr ro m en

rt O O O o O

rt -ί o- -rt- -j- <t

® Z Z Z Z Z

0 o o 00 00 O

*J CM CM H H cxl t; * ® a ® ® 3 CM CM O 1—I oo

M CM CM CM CM H

m υ u υ u υ 0) +-> cd cd

••“f . ·Η ·Η »H

X e I e , C --H ^ e -μ rt i rt I rt o o

rt μ j»i o Ort Ort C C

rt o j«i o. μ μ h w rt rt r-t 3 ·Η P. μ rt w tl μ μ -μ Ή μ rt ·Η fl -μ Θ rt rt rt ^ rt J3 Cl Cl g s X) Ui

3 in £3 -U

CM CM -3· CM O

'O cm \o (—i

* rr* CM I—) CM CM

a u i i i i i CO O O O CM O 00 g nD CM m v£> o

^ r-4 CN r-4 CNI CN

o M o ^ u en r- oo oo -d· 3 C « * « « « >”i rt %%. oo on r~- C\ en 3 rt CM CM <t <ί r-x rt co

H

/n I II I

O Ή ·Γ-Ι I ON ·Η I

3 r-4 r—I o ·> I—I -H

0 in I in e oo in I C

Vi in I . in o « in -μ -μ μ ui I -μ rt rt to enroll I w ,-ι -μ rt I ® *Hi—cci^ μ ·> o m * s il ^ I >> τι Μ,ο η n >i*JN ο «νότο· ooo g -μ in -μ

t? 1 M I ® in in rt «-ο μΤ·Η.Η C « M I ® ,μ μ I B O

in o -a μ >, j-ι -u —i μ TJOHö ο ® Ό > μ Mil s μ a ® en in rt rt Crtln^co in en in-μ o i en o in rt rt in S <r μ a, 1 ® ® 1 rt a ON O -f J»i ρ,-μ O. cn μ Γ J3 I J«i c r I P> rt ·μortcMl i« r ·> ό I I g ό (λ I rt < rt n I me ^ aji h I h ·« I φ oo -μ co -μ Γ ® .μ rt -μ μ T μ .-en μ_ι I «^.μ tNsr u μ I -μ I «μι μ -j 0 3 en ό ·μ μ >μ I I /-v oo rt μ rt in I rt ^ ·μ en - r- in -μ >, Γ I -μ -μ ^ >,h rt '— -μ -μ o « I in e-» e ·μ v* o C j<io«a.C in-μ ομ«μ gztnj-ioc ^cmcMin O rt^HlO-μ o C no I -μ μ.μμ£η£η ϋ I >ι I -ο -μ >,0««w 3 !h >> ON -μ -μ COl® -μ ιμϊη-τΟο,ίη μ·μ4-ιΟΝ·μ.μ ίηωνρ,μ^ 4J -μη « μ -ο rtrto~cfT3 rttn!n/~vco «Γμαι^μΌ u υ Τ ν^ ο rO μ oo in -μ ΟμμωΓ-μ C u 3 3 ^ ίΝ loo in-μ rt rt O O ® 3 irt«p,0o trt^iOBo lrtfllg I in Γ « e. go Γμιη-αμ w -cr E m I -μ p, sj-μρμ-μρ cmEmcm-Q οΜμνοι^ιμρ <ί'α^ι!·μ« rt V 1 «®μρ w-rti-pLccu y Γ u . μ yy i «*μρ — rt I no \ω <t >% rt I in-cr ininco I ψ m h 3 Irt g -ί η Λ ΙχίΓίηΙ oo ονΙιΓο»®; on 3 i 3 a 3 on Γ μ w cjn e ( T 1 a. jo on i ern

•H

•r-4 r-4 C in • μ I , I in I -μ -μ I -μ co rt -μ -μ μ ,μ n e J 1 -μ

C I »μ *-μ -μ ^ I rt Q -μ C

•μ öin inc in Ort® ,—1 -μ rt Cin in e μ-μ 3·μμ in-μ :ο -μ e C I «wc -μ rt rt ο >.μ μ E rt rt -μ rt -μ g u 3 ο, μ -μ

j3 rtVi t«en c-μ Λ>μΤα rtC

:rt 1 -μ I jtf IS I rt m rt 1 rt ® ο·® -ϊ 0 cm co enci® <r 1 •r4 μ rt § 00 a> o rH cxi „ Γ- Γ" oo e» 00 ω 39 . ·' I * ' i.

.· v £ 5 £ £ 66614 o o m m mm CM CM H H r-i »—<

GO N vO N fO

<J- »—I ON I—< t—( * * ^ * Λ * <r <t m mm n \o h o h co iO Γ-** O O O On

MM MM MM

o O r-t r-1 1-4 O

iC O rD vD vO Ό CO <f

O O O

m <t <f z z z m oo oo >—I r-l Γ-1 ® * Ä 00 00 V—i *—I »-1 0 o u

• Η *H

, β , β ' 1 η) I co o) 0 cO O to A! o μ μ μ 4-1 λ! O.

4J ti 4J ο ·μ o.

• μ a -AS 4J CO

c r β r ο) λ in vo o CN O’ <f

7 7V

cn m co cn sr co

Cs| CN CM

cn M3 r~ on cn vo in <n m I cn

I I Os I I m I

• hi ·μ «ο ·μ oo o I

1 r—4 ¢0 1—4 00 T3 1-4 "Ό cn

•μ ρη μ Ιο in μ .μ I in η- ·μ I

>-< tn μ -μα. tn ρ^μ·μο in » μ ·μ in μ β β α. ö m tn β ο. β νο ίη β in β μ ι ·μ π) β ψ α.·μ ο. α» . ι ο«·η ο C 0 I Ο ·μ ,β ιμ I Γ I ·μ β ιμ I 0 ·Α Ο* · (υΓσ>Ότ)·μ ivDOÄOJS I φ οι κ ΐ ft co ιμ κΩ Μ.μ μ μ ·μ I β -λ· ·μ ·μ ·μ ί ^ ·ί μ « (0 I ~ οο μ S tn -· ~ Ai I 0 .-· Ημ O I β •μ /η μ Λ*μ ο ο ο ·μ ο Γ ο ·μ ·μ ·μ C ο η α h η tn β Γ μ μ tn ^β·ί μ wh .μ β β m I tn Αί 4J Ο ·ί Ό >> M 4J Ο ι Ό η >1 Ο ο ο ψ s a ο ν n r >ι α^ί β « ·μ tn o. tn c >,« Τ to 4J ·γΙ ί λ O tn W H Ä η » to β μ Ο ' β μ H K Η Κ ο ΐ β β in β β μ I β co o I to I μ tn μ I μ I μ tn μ I ο αι -ο· μ α! μ cm Ai cn Ό tn μ es m pvo μ un ΐ g β o β m I ·— tn μ o maj ' ;n o o m μ ι ΡιΓ Ριπή i ja a> μ ι-· T ι .β e μ .μ δ ·μ o i <t β μ ι en ι a ι w en σ'! Γ ι vjs μ

Ai β > Β β ι ·μ β ·μ ·μ ι ι ^ 3 α β ο , ο α: « ·μ β ι ·μ β I ·μ β μ β ·μ ·μ ο β *μ ο β β β tn r-i 0 μ o S μ o to • --ι tn-μ β β β β β β μ ι C ι β β I β β β >-ο·β μ β μ μ β μ β Η β β Ο 0 3 * r-t ro 3- in

3 co oo oo II

β H to 6661 4

, ,: MO

2 m vo vo oj <m en <m on •Pt-vo «— CVJ OO OJ OOP- {jj g n rv r n r> λ * rv

^ CÖ -=t -rt VO MD P -! P

(fl T- T- t—5— 1~T~ i— T"

‘H CO On VO On VO h- VO CO

en o h ro cm co t- co vo t* «> cv Λ cv * cv cv >> G m en p-^j- roro co on d s

G 0> On CV VO CVI C\J CU O

<q>1 VO LT\ ^j-00 <— O <- O

(/) Q n a rv rv n rv rv rv cd co ro ιλ ι/\ σν σν σ\ σ\ rH LTV LPN IA IA ft ft ft ft oo ft p1 Ph cd Pm O pq pq > on on on en

cd O O O O

tö ft -3-3 -3 m a aa a 0 cr\ ir\ m ltn ft — v- v- *- -p Ä te a ® P e- vo vo vo in <- r- <- pq o o o o >> 0) o -p ft •H ft ft ^ ö Ή -H Oj C Ή ft ft ft 0) -p O O tÖ h B S g § ä

rH ·Η ft O ft *H

<U rH 0) ω p> ft CO Θ S O) ft >» D P> o cm e-- cvj

• ft VO VO VO

ft O I I I I

co o co o ir\ o

00 VO VO VO

CM CM CM CM

> o o

X -p P- r- O CM

ft P " r p ro ^¾. lpv oo t— vo ft cd C— CM -3 Lev

P CO cd EH

Il I II

III ft o o IOIO ft O I O

^vo o\ linift ^rSn.Hft | f-, -h (ft, •H I “ ·Η P ·Η ft I ft s ft ,rTti a ft I—I CO O I <—I tn Η ^ ·Η ΡηΉ Cd i—| ί>>·Η Π5

Vi »tifn ι tn ft .h ft ft ft Ph ft tn, ft f* ft k O h- ·Η I Ή J>) IB ^ Ή tn Od S-H I ίη <*) ίή'Η

Ρ β Λ Ρ ·η Η -Ρ Ρί Ρ Ip^Pnfti—I ·Η -p P-t ft ι—I

<υ ο vo tn p tn φ -ρ Ph tn ·η-ρ -ρ [η ft φ -ρ ^ :ή

g ω ι ft-π o S a air-, >>5 η φ φ cd Sn ^gojcdS

•H +J O I ·Η ft Ρ I -P cd en Jng -Ρ I to tn I P> I cn

Ph d W W P ft Φ VO I I M h I I CM ft p VO I OJ ft

O Ph ft ft Ή cd ft I OV CM O ftO Ov r o Φ I Ov » O

p ft O I 3ft I — ·* « 0> 1 ft ft ' * * 1 fO

φ Η tn I Ο ·Η ft ·Η O CO r P P-r-'CXD w p I o aO ^ U

-p ft.Ö-4-k^H Ph C cd ftO " O cd ft C " 0 cd

Ο ft I I ft tn tn O O t— O ft HÖVÖ Μ θ O X) AS

P P| ·Η ft tn ft) tn Ο Φ r ft I O 0 "ft I O W " ft I

ft ftrHHÄ'-'W rH -P VO ft 00 Ph W ft Ph 00 PhioVOPhOO

--r^t-jCdaJ^J cd I Ph I rQft I |>> I ft td I >> I

2 iVVPhIO IPhOS-H I «I O ftp IPtOft-rH

ft UT ö p p ft) P CM ft W ft C CM Ph co I β (Oft M I β

a ’^φΟΦ-'β —'>>^jl-H -->ft Λ! W ·Η SX Ä-H

cd Ifta-pv-ai IftOW-H I S04-H IftOft-'H

CO ΟνΙΙΙ'-,ΐ CTNllft-ft C7\ft lift σν I I I ft

• H -P

1 +3

•H >Γ^ I *H *rH

GO) G *H G ie I G

•H G I I *H ·Η G Ή ·Η «Η ·Η »H

•Η Ο Ή ·Η ι—1 ·Η O *H Q *H S *H

ι—I P-t t Of—I Ο ι—I O H

•H G +3 Ο ί>> ·Η ι—I ·Η ?n *H ·Η

go \G-PG M G ί g rO G

<x M IrHOCo I Co led led p<<u a ι ο ι ο ι a ι <υ g CD O* 00 CT)

• h . OO OO 00 CO

en o w a ' " * i :. Hl 6661 4

2 OO CO CO OJ t— CVJt— OJ

_p f·— t— t— VO C— VO t— VO t*— ----„ gj ^ (V · A «« * * *» Λ cd oj <M cvJ OJ ia ia ia ia la la OT LA r- LA CO OJ ON Ό Ov vd o .4 0O -4 CVJ IA (A VO -4 VO fr— L pH Ä Λ «I fl Λ·» r Λ Λ Λ r-ι E roro roro ,4-4 ia la la la d -p

p JAT- LAVO OO t— LA C— O

x ao T~ OO LA (OLA VO la voo yj t\ «« rt λ »i t\ n Λ rt oo _4 roro t~- t— OO O »-

H -4 -3 -4-4 LA LA VOVO VOVO

M

cd M ro LA -4 -4 > (O o o o o

Cd O -3· -3- -4 -4

cd .3- S K K S

VJ ä LA VO O O

O LA ' «- <\J OJ

-P t- W « K «

43 K vo t— OO CO

0 vo *- *- *- *- u *- o o o o m o Ä 1 ·Η

Oli I H ·Η -H

(LI 01 cd cd O I O I 0 (uscajo J4 o e O d O d h 43 ·η ä P, as P< d P cd P rt rH >, 4-> -H Pr ·η p, -P -p-p -p-p ai<uo-pd +j<d p ·η m ·η p

dpi ci Λ p -E S ES E S

E -H ·Η

0 M H

O

CO VO LA C— ·—

. I I I I I

01 o vo oo ro la o CQO -3 LA VO OJ *

OJ OJ OJ OJ C\J

o +J (O OO LA LA C— SH H ^ Λ I* ^¾. ov oj o · -4 c— cd LA OJ LA VO -4 m

I I I I I

cd d cd I . d

p s-ι op i rt ' ι P

-P -p l E -p I ^ P '3 '-'-pl I P -H I P ·Η O P ·Η O -P g O Φ ·Η

--PS ^-pS m -p S d P ‘P E -P S

O I -H O I -H -P I -H O -p H O I -H

C On Li ö Ον p id Oi Li tn I fi> 01 CA Lr O « O o ' >> O p - >> O P OnJ? O -P » iA o «00 Pi Pi co CO Pi Pi Έ cö Pr Pr d Pr cd CO pr Pr -P —· Ρι -P Pi >> Pr Liro ? ft P Pr rt t^- cd rt cd P «) il ä t— d cd -ö ·> ' rt Έ t— cd rt P ·> I Ä P ·> I Ä ·Η "ΙΛ >) * I Λ

Td VO OJ *H dvo (\J vl rivo W-H Λ · *·Η Λ VO AJ ·Η

ί>ϊ I * Η ί>ϊ I ft Η i>> I * H -rivo r—I Ή I Λ I—I

•E O — >, Λ O r- s; ^ O I- h HI'TTS

•H i>) •HCO'—'i»» B j>, >l Ο ,¾ S Ρ» -----i>> HP4OC0 H JJ O M P ,Μ O W Sto^co ?i Ji O ffl

0) >> O T) jii >3 O -Ö Vt Ο Έ Ar B OdM

-P SI-HO ^jl-rio ·ηΓ·ηο pomo PI -rl o

O B3 P P Ö4 LiP «4 Li P Vt I e? ,Q P4 P P

e p i p a> i g, p .* i >» p ·η i >, p +0 pH «rl (¾ CÖ Vt ·Η Pr d O ·Η Pt Cd (0 I ' d M ·Η Pt (d

Ή H I Λί 'rl rl I K PH I Jd Ρ4·Η«Μ MH IM

E Έ >» SJ I Ό >» W I P g» W 1 O H I Οί>ϊΚΙ p> O >>-3· 00 O to-4 OO Λ to-3- 00 43 tö 00 -P i>>-4 00

cd ·ι-3 43|| ·ι-3 4->ΙΙ ÄJ4JII Pt»»ll P 4-J I I

Cd I P ο ·η i p o ·η i p o ·η I -p o ·η i p o ·η co ojSpe 00 Θ h e ooSpe cvjppc oospe

— I Έ ·Η I d'H vr 1 d'H — S Έ ·Η I Έ -H

I VO S'H I VO h'H I VO S'H I VO VH I VO S'H

onIjeo o\ i fld σνίΛΈ σνίΛΈ ον I pd

•rl *H

43 *r4 E I r4 E I P> IE I ·Η O Ο I ·Η I ·Η

E ·Η E Ή ·Η *H *rl E (Λ PE PE

M4 E P Ό ·Η Έ H ·Η 43 O E ·Η E *H

43 -H E OH O ·Η S E Pi P -rl P ·Η

P ·Η O -ι-D ·Η ·ι~3 E d P Pr <h d Ph tE

•H H Pr IE Id I ,Q p I ·Η I --4 •HS Od SI SIÄ 043 Θ+3 >

O

1,3 ' E-Hp.O rH CSJ 00 3-

rtcOPOCT) CD CD CD CD

EH W S S 1 < 42 6661 4

W ftl CM O CM ON NO O

Γ, C- NO C— C— C— NO

Ί*. « A A «Ν AA AA

^ § lt\ la in la m la vo vo ' ω *“ *“ *“ r-»— t— t- *£ vo ö\ c\j m ui ^ vo *-

Ϊ VO -tf LA LA ϋΛ PO OI

ΓΪ . A A AA AA AA

£ LA IA -J -J J -J -J -j « P | «5 Ϊ c- co o>- o la cm ro o a no cm on no (O’- _j ro tn AA AA AA AA ^ O O C— t— t— t— LA LA o 1-1 VO VO LA LA U'\ LA LA LA l

• H

^ ö i Z -J LTN P> CO p

SOOO O (LI

S pt j- j- -a a 7¾ s a a a i

x o MD NO ICN ND

Tj CM ·- *- I

75 « a a a ^

£ CO |— C- ND I

« cT o" o'- cT ""

• H

cd -p G I *2 . ,

Φ en Jj JL

d) C Q J.

3 £'3 ja & £ g - φ φ o g o o 2 j I s ολη a m o o > ’ la la a) O ·* «« O "aj ,-, OOfe CM’-fe e- O >— (¾ p

iO ,-. LA II S CM II S -J ON II S W

NMt-tprioQ CM O Q CM ’-OQ aj .

+ ^ +~^- I + >cö o .O, e ft ^vj O) ft :aj cd on «- cm nd -p a

I I I I P -H

rvn CO O ’ LCN Pa (—l ft^ O ND NO LTN :(Ö P, COOCM CM CM CM a !>i ω 0 ö a

H LCN CM ND ·- -HO

O ·> *> ·> » -na

5-fcsO r- IA On PM

3 ^ LA LA -J LA p (Ö

m <u -M

a p i to 00

•H I

O O O O 3 O

Il Ph ail I Ph all I I Ph II Ph aj -H

«JO Ph Ή I O Ph -H -sf O pH -JO Ph > -H

•H IM ai H -J M aj a I M cd ail I M aj Ό h -h ό i a S i a i a Ρνή u i a ή -h a ia ρ ή S H ί>> ·Η *H Pa Ή Ρπ·Η »H Λ H »>a*H Ή ι—I a Ρν·Η ·Η Φ β L», >) a Μ Η Ρ H a Μ ι—I Q Ρ, Λ Μ Ή In sa fn Η Φ ·Η

Ρ pa Oj pN pN Φ Pn a) Pn pN Φ p> Oj PN Pa Pa Pa QJ PN Pn a M

Φ P M Ph Pa "M Pa M Ph Pa <P P M Ph Pa C P M Ph pn en pa <ηη φ ρ —. en •Hpp'-^w Ή φ ρ -—' CQ Οφρ^ω ·ηΡη ι a φ cd a en φ φ aj a w @ φ aj a Φπ s φ ai a ^ •ηΓριο a a ρ ι o a ι ρ ι o ·η ι ρ ι o acd oj ω no i cm a ο ι ι cm a ι cm a m nd ι cm a Pa ι « a I on " M a NO On ” M a I On ·> M OIOn^M cm tn Ο — «*- aj Ml '‘h— a) M —^ " >— aj O ”»— aj ρ « Ή *“ P OCO-M aj CO a Hi oco — a H Offl^a .•aj’- a +: φπ-οι a ο " ο ι a a » ο ι ap^oi >— o y I o Mtj to IOC— Tiro IOC— Ό OO IOC— Ό ro !0jO o •T J 10 ·> -H I CM Ο *>·Η I CM W "Ή I -J W ·”Η I p a 3

a ---p ND Μ Ή —-WNOM-H —' P ND Μ -H '«· P ND Μ -H M-H P

w lajipNö iPi>jq ι < ι Sb i d i >> c φμ φ

:5 On Μ Ο Ph’H On aj O ft-H On M O Ρη·γΗ On M O Ρπ·Η -HS B

a ι ϋ a ι η IMmi-h ι ·σ en l ·η I d a l -h aPn 3 — >> a ffi ό ^Tiawa ^>>awO —- >» a w a ι -h r5 + af o -j -h + c>> o -J ή ι λ ο4·η +aoa--H oa to ω —- · ι ι s —a iia '— ι » ι ö —iiiö h-j ^ k) O !> § id ^ aa a Φ >N Φ 1 1 1 w a -h -n -h -h ·μ -rH ai aj a

1 TN I *H -HO -HO MO > M

' a φ e gft pft o-h ^ p e ρ·ϋθΟ·Η ä ft aj Ph O Ή α}Φαί ρ93φ·η Maj Mai HH -op aj ai'IS'HO pa pa a-h ip p'jS.|-h g-h g-h ig φο\φ ajftaftp 3h 3h Ph 3 r-1 ” o

o 'd S H 00 O

S 2 cd » φ > ^ φ e— ö a *> 3 o Ή nd o a -j o 1 a a H lo cd 00

o . -3 en en en en II II

$ -h M . ai a ^ w a a 43 6661 4

Esimerkki 99

Aniliinin (0,9 g, 0,01 mol) ja HCl-vesiliuoksen (1:1, 5 ml) seokseen lisätään tipoittain 0-5°C:ssa sekoittaen natriumnitriitin (0,7 g, 0,01 mol) liuos 5 mlrssa vettä. Sitten lisätään 6,0 g kiinteätä natriumasetaattia pieninä annoksina ja sitten voimakkaasti sekoittaen tipoittain metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-47pyrimidiini-3-karboksylaatin (2,5 g, 0,01 mol) liuos 20 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 3-4 tuntia 0-5°C:ssa, sitten seokseen lisätään 20 ml vettä. Kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,5 g (76,7 %) 9-(fenyylihydratsino)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaattia, sp. 122-123°C (etyyliasetaatti-dietyylieetteristä).

Kaavan C^H^gN^O^ analyysi

Laskettu: C 62,57 %; H 5,56 %; N 17,17 %,

Saatu: C 62,75 %; H 5,47 %; N 17,26 %.

Esimerkki 100

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£i ,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin metanoliliuos etyyli-(9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£L,2-<el7-pyrimidin-3-yyli)-asetaatin liuoksella asetonissa saadaan 3,5 g (90,5 %) etyyli-Z.9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7 ,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2~a7pyrimidin-3-yyll7-asetaattia, sp. 101°C (metanolista). Sekoitettuna esimerkin 76 tuotteeseen sulamispiste ei alene.

Esimerkki 101

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£l, 2~a7pyrimidiini-3-karboksylaatin metanoliliuos etyyli-(9-formyyli-7-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoZ.1,2-a7pyrimidin-3-yyli)-asetaatin liuoksella asetoni-metanoliseoksessa 1:1 saadaan 2,26 g (67,3 %) etyyli-Z.9-fenyyli-hydratsono)-7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7-pyrimidin-3-yyli7asetaattia, sp. 137°C (metanolista).

Kaava ^^9^22^1+^3 analyysi

Laskettu: C 64,39 %; H 6,26 %; N 15,81 %,

Saatu: C 63,99 %; H 6,37 % ; N 15,62 %.

^ 66614

Esimerkki 102

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin metanoli-liuos 3,9-diformyyli-2,6-dimetyyli-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-Zl,2-ä7pyrimidiini-4-onin liuoksella dimetyylisulfoksidissa saadaan 2,67 g (86,2 %) 9-(fenyylihydratsono)-3-formyyli-2,6-di- metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZi,2-a7pyrimidin-4-onia, sp. 197°C (asetonitriilistä).

Kaavan C-^yH^gN^C^ ana-Lyys^·

Laskettu: C 65,79 %; H 5,85 %; N 18,05 %,

Saatu: C 65,70 %; H 5,90 %; N 18,02 %.

Esimerkki 103

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido£l,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin metanoli-liuos 3,9-diformyyli-6-metyyli-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7-pyrimidin-4-onin liuoksella dimetyylisulfoksidissa saadaan 3,05 g (97,0 %) 9-(fenyylihydratsono)-3-formyyli-6-metyyli-6,7,8, 9-tetra-hydro-4H-pyridoZl, 2-a7pyrimidin-4-onia, sp. 166-167°C (asetonitriilistä) .

Kaavan ^6^16^^2 · ana^yysi

Laskettu: C 61,15 %; H 5,77 %; N 17,82 %,

Saatu: C 61,22 %; H 5,53 %; N 17,80 %.

Esimerkki 104

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin metanoii-liuos etyyli-(9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidin-3-yylipropionaatin metanoiiliuoksella saadaan 2,2 g (59,8 %) etyyli-Z9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6 ,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl.,2-^7pyrimidin-3-yyli/-propio-naattia, sp. 102°C (metanolista).

Kaavan C20H24N4°3 analyysi

Laskettu: C 65,27 %; H 6,57 %; N 15,21 %,

Saatu: C 65,25 %; H 6,70 %; N 14,98 %.

45 6661 4

Esimerkki 105

Noudattamalla esimerkin 99 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty metyyli-9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoA,2-a7pyrimidiini-*3-karboksylaatin metanoli-liuos 9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-A ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon liuoksella dimetyylisulfoksi-dissa saadaan 2,86 (91,6 %) 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7 ,8 A-tetrahydro^H-pyridoZI ,2-aJpyrimidiini-3-karboksyyli-happoa, sp. 267-268°C (dimetyyliformamidista).

Sekoitettuna esimerkin 14 tuotteeseen sulamispiste ei alene.

Esimerkki 106

Kaliumhydroksidin (2,15 g, 0,036 mol) liuokseen 50 ml:ssa vettä lisätään 4,3 g (0,012 mol) etyyli-^-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7 ,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl, 2-a.7pyrimidin-3-yyli/-asetaattia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tun.tia. Liuoksen pH säädetään 3:ksi 10-%:isella paino-% kloorivety-hapolla. Kiteinen sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 2,95 g (75,6 %) Z9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a/pyrimidin-3-yyll7-etikkahappoa, sp.

161-162°C. Sekoitettuna esimerkin 77 tuotteeseen sulamispiste ei laske.

Esimerkki 107

Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Zi,2-a.7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 8-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl»2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapolla saadaan 9-(fenyylihydratsono)-8-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pvrimidiini-3-karboksyvlihappoa~sp\234-236°C (asetonitriilistä). Saanto 52,1 %.

Kaavan C16H16N4°3 analyysi

Laskettu: C 61,53 %; H 5,16 %; N 17,94 %,

Saatu: C 61,48 %; H 5,13 %; N 18,03 %.

Esimerkki 108

Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty aniliini p-nitroaniliinilla saadaan 55,5 %:n ^ saannolla 6-metyyli-9-(4-nitrofenyyli-hydratsono(-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, i1 : 6661 4 46 sp. 212-244ο0.

Kaavan cigHi5N5°5 analyysi

Laskettu: C 53,78 %; H 4,23 %; N 19,60 %,

Saatu: C 53,25 %; H 3,94 %; N 19,40 %.

Esimerkki 109

Noudattamalla esimerkin 14 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty aniliini 2-amino-4-klooribentsoehapolla, saadaan 61,2 %:n saannolla 9-(2-karboksi-5-kloorifenyylihydratsono)- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJ»2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappomonohydraattia, sp. 275-276°C.

Kaavan ci7Hi5N4°5C1 · H2° analyysi

Laskettu: C 49,85 %; H 4,19 %; N 13,71 %; Cl 8,67 %,

Saatu: C 50,65 %; H 4,22 %; N 13,64 %; Cl 9,03 %.

Esimerkki 110

Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty etyyli-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJ ,2-ä7pyrimidiini-3-(N-metyylikarboksamidilla) ja kiteyttämällä raakatuote asetonitriilistä saadaan 53,1 %:n saannolla 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£T,2-a7pyrimidiini-3-(N-metyylikarboksamidia), sp. 153-154°C. Tuote on Z ja E optisten isomeerien seos.

Kaavan Ci7HigN5°2 analWsi

Laskettu: C 62,76 %; H 5,89 %; N 21,52 %,

Saatu: C 62,43 %; H 5,81 %; N 21,23 %.

Esimerkki 111

Noudattamalla esimerkin 74 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty fenyylihydratsiini N-aminopiperidiinillä, haihduttamalla reaktioseos tyhjössä, liuottamalla jäännös metanoliin, lisäämällä liuokseen 0,15 ml 70-%:ista (paino-%) perkloorihappoa, suodattamalla kiteet ja pesemällä ne metanolilla saadaan 6-metyyli- 9-(l-piperidinyyli-imino)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-7X,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-perkloraattia, sp. 177-178°C. Saanto 53,7 %.

Kaavan C, ,Η.-^Ν.Ο, . HC10.

« 15 20 4 3 4

Laskettu: C 44,51 %; H 5,23 %; N 13,84 %; Cl 8,78 %,

Saatu: C 44,20 %; H 5,21 %; N 13,81 %; Cl 8,91 %.

6661 4

Esimerkki 112

Noudattamalla esimerkin 74 menetelmää, korvaamalla kuitenkin siinä käytetty fenyylihydraFsiini 2-hydratsinopyridiinillä ja kiteyttämällä raakatuote asetonitriilistä saadaan 6-metyyli-9-(2-pyridyylihydratsono)-4-okso-6,7,8 ,9-tetrahydro-4H-pyrido£l ,2-a7-pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 233-234°C. Saanto 66,2 %. Kaavan analyysi

Laskettu: C 57,50 %·, H 4,83 %; N 22,35 %,

Saatu: C 57,83 %; H 4,86 %; N 22,05 %.

Esimerkki 113

Etyyli-9-ZZ 4-metyylifenyylisulfonyyli)-oksi-imino7-6-me-tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/(J.,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin (1,05 g) ja aniliinin (0,47 g) liuosta 20 ml:ssa ksyleeniä keitetään 75 minuuttia, sitten seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös (0,8 g) liuotetaan metanoliin ja kro-matografoidaan silikageelilevyllä (Kieselgel 60 F-254, Merck) käyttäen liuottimena bentseeni-metanoli-seosta 4:1. R^-arvoa 0,65 vastaava täplä liuotetaan metanoliin. Metanoliliuos haihdutetaan, jolloin saadaan 100 mg etyyli-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£X,2-ä7pyrimidiini-3-karboksy-laattia, sp. 138-139°C (etyyliasetaatista). Sekoitettuna esimerkin 1 tuotteeseen sulamispiste ei laske.

Esimerkki 114

Etyyli-9-/X4-metyylifenyylisulfonyyli)-oksi-imino7-6-me-tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/J.,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatin (2,1 g) ja fenyylihydratsiinin (1,08 g) liuosta 40 ml:ssa tolueenia keitetään tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja kiteinen sakka suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 7 ml:aan 30-%:ista (paino/tilav.) HCl-etanoliliuosta. Saostunut hydroklo-ridi suodatetaan ja suspendoidaan sitten 100 ml:aan vettä, liuoksen pH säädetään 20-%:isella (paino/tilav.) natriumkarbonaatti-liuoksella 8:ksi. Saostunut öljymäinen faasi kiteytetään raaputtamalla sitä, jolloin saadaan 1,4 g etyyli-9-(fenyylihydratsono)- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ.l, 2-a7pyr:i-rnidiini- / 1,8 6661 4 3-karboksylaattia, joka kiteytyy yhden etanolimoolin kanssa.

Sp. 80-82°C. Vesifaasia ravistellaan kloroformin kanssa, uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan toinen erä (3,3 g) tuotetta. Uudelleenkiteyttämällä 1,7 g tuotetta 20 ml:sta etyyliasetaattia saadaan 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£I,2-a7pyramidiini-3-karboksylaattia, sp. 137-139°C. Sekoitettuna esimerkin 1 tuotteeseen sulamispiste ei laske.

Esimerkki 115 9-(fenyylihydratsono)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Z.1,2-a7 pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkissä 69 kuvatulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-doZZL, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Saanto 75 %. Sp. 267-268°C. Kaavan analyysi

Laskettu: C 60,39 %; H 4,73 %; N 18,78 %,

Saatu: C 59,88 %; H 4,77 %; N 18,56 %.

Esimerkki 116 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ3., 2-a?"pyrimidiini-3-karboksyylihappo 1,0 g (3,36 mmoolia) 9-aniliini-6-metyyli-4-okso-6,7-di-hydro-4H-pyridoZJ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 40 ml:aan asetonitriiliä. Liuokseen sekoitetaan 0,5 ml fenyyli-hydratsiinia ja 1 tippa väkevää kloorivetyhappoa. 2 tunnin kuluttua erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään asetonitriilillä.

Saadaan 0,9 g (85,8 %) otsikon yhdistettä, sp. 255-257°C. Se ei aiheuta sulamispisteen alenemista sekoitettuna esimerkissä 14 valmistetun yhdisteen kanssa.

Esimerkki 117 6-metyyli-4-okso-9-(2-propylideenihydratsono)-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido£L,2-a?pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 1,08 g (3,78 mmoolia) 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 10 ml:aan asetonia, johon on lisätty 1 tippa väkevää kloorivetyhappoa. 3 vuorokauden kuluttua liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännöstä digeroidaan eetterissä, jolloin saadaan 49 6 661 4 eetterissä, jolloin saadaan 1,0 g (86,9 %) otsikon yhdistettä, sp. 98-100°C.

Kaavan Ci5H2oN4°3 analyysi

Laskettu: C 59,20 %; H 6,62 %; N 18,41 %,

Saatu: C 59,57 %; H 6,70 %; N 18,39 %.

Esimerkki 118 6-metyyli-4-okso-9-(5-tetratsolyylihydratsono)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/J,2-ä7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 1,04 g (0,005 moolia) 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa suspendoidaan 5 ml:aan vettä. Lisäämällä 5 paino-%:ista natriumkarbonaatti-liuosta pH-arvoon 7 saadaan liuos. Liuokseen lisätään 0,35 g nat-riumnitriiliä, ja liuos tiputetaan 5-aminotetrasolin (0,51 g) jäähdytettuun suspensioon 1:1 laimennetussa kloorivetyhapossa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia 0-5°C:ssa, seuraavana päivänä tuote eristetään ja puhdistetaan samoin kuin esimerkissä 14. Saadaan 0,8 g (52,6 %) otsikon yhdistettä, sp. 213-215°C.

Kaavan C^H^NgO^ analyysi

Laskettu: C 43,42 %; H 3,98 %; N 38,63 %;

Saatu: C 43,00 %; H 4,10 %; N 36,60 %.

Esimerkki 119

Natrium-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£I,2-^7 pyrimidiini-3-karboksylaatti 0,5 g (1,60 moolia) 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJL ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan kuumentaen 250 ml:aan asetonia, ja liuokseen lisätään 0,04 g:sta (1,60 mmoolia) natriumia ja 5 ml:sta vedetöntä etanolia valmistettu liuos. Lyofilisoimalla saadaan 0,5 g (93,5 %) otsikon tuotetta, sp. 225-227°C.

Kaavan C^gH^gN^OgNa analyysi

Laskettu: C 57,48; H 4,52 %; N 16,76 %; Na 6,88 %,

Saatu: C 57,12; H 4,41 %; N 16,69 %; Na 7,00 %.

Esimerkit 120-127

Noudattamalla esimerkin 38 menetelmää käyttäen lähtöaineena taulukossa 7 esitettyjä aniliinijohdannaisia saadaan taulukossa 7 olevat yhdisteet.

50 . 6661 4 5 Ο Γ0 a -σ Orsi Ulvo 00 VO t'- vo -a· <n m n o r—i pr * * « » « “ « « * a.

o o <r <t vo vo n is i/v ιλ

<N «N «M r-l .rt rrt ι—I r—I H H

ΟΙ O O CN M O to Ov r-l r-l ►rt in ui Γ'.οοονσν t—i σν -a· cn

* » « » « > M

o) roro o ro mm ro cn mm tn >v

H

2 O' r-H H N 0s| vo CN Γ-. VOO

5 n Os oo <r VO mm CM r-l o 00

^ « « « ·* « M AM AA

O' f" O O ro ro oooo oo oo N* -if UI U0 vO VO -cf sf- tr» in

CN

i^O

1 υ ^ O o- ro ro ro in 2 rt o o o o o ji 5 Ό NT <T st s}· 3 s Z «SS 55 2 C cö ^ sr o -cf o

£ 2 o-l r-l CN r-l CM

w ·* * a 03 a a vD VO 00 00 oo •rt rrt ι—I I—I r-l

0 O O O O

>v

•rt g O

ji a * 2 2* s ϋ X 2 £ « § S Λ g -g

Hi .2 r-l O O S M

<0 r-t 2 2 2 H Ji Ό 01 2 CO 0) *J -r-l

3 S, rt 4J 4J -H O

•5 e* 3 <U <U (3 <u

rs . CN I

απ'0 I · U0 1C 00 £o 7 ^ O oo o O' --f si

_ VIJ VJ I UOvO -f m CN OM CN

° O CN CN CN CN |

u n Ό II

CM CN in ui S aa JO 2 « A CN σν

n 2 ·“< σν I U0 I I 1—I CN

3 ΓΛ 6sP * Sfl-r-l 1/Ί θ' Ή w M σν μ «μ

1-1 mi ι » m I a to lii I

- o I μ oo a <u « a η-ia o

3 Ό J«! rt «l-'s Ή NN ·Η H -f I I Ό I

I -rt 0 μ m 1 cfll o -rt «'«1 O rl M n -h l -rl x

10 I O μ a T> « I ft r—I vO I ft tn !n O I CO O M O

£_. O CO tn μ >S vo CN o- to I OM o. [mj μ -M a co tna M mi o. « ai. ·>«β in o « m μ ο ό c o a a μ μ o ia ^ oir-na u «(Hijb iu a >>*h μ o ι « •rt i a i ·-· rn^.ri ai a *ηΙ·μ a Γ a *ri ω i a a e -f <f ro tn a o r-ι aoor-c -rt a to ό b m <t i •rt 1 I I tn O Ό >v -rt 1 a >1 μ I μ *rt -Hl ia

Ό /-» O «rt 0 I «rt pv T3 <t «rt tn ors μ 0 T3 r-s o I

1 o μι C o) >J μ « Ιίμιοι 3 loi α> «rt ι o μ ·μ m e ·α ·η 4-11 tna m ^s to a r-ι e μ μ o mcad » O >v-rt -rt -rt ft O «00.0 4-1 O I in a « O tn -1-1 co co a a bn ι a co ö ι a -a b» a a ro co a .μ v μ m rt o tn a μ ^ o a μ μ μ «n. cc w w cc a «. l rt M 0 OfcnNtrt l co st n) μ co oo 'col a ι co μ .μ «ι σ\ μ μ -rt r-ι μ ι a σν μ ι a ^ μ » ι ·η σν μ μ β n I Ό Ο μ O a 4) O I Irtol 01 Ί3 N CM H I Ό α> ’rt Ο ο ή μ ίη ο. .μ θ μ co .Ημμη .μ tn « « fn .h tn μ μ a 3 «-ι a ι α α ό ι ό ι γ-ηόόι aa ai^i tn rs a ι tn ο.

w jn-rt σν pn. ca la Ρη·μ ►. >v !η·μ l -μ ι co tn-μ σν ft co n tn r-ι «ι nj| a m ι a e tn a a c m r-ι o o a >m-h «r·'-. a rt μ tn» I -rl «A^co-rt μ rt K rt »tncoOO μ tn a 1 cd|-h ti cj tn · cm »-( co o μ -rt 4>Α-ιμ·μ ICO, tn a -rt a o tn - | .-i rt pcm»^, rt fl μ A S Ινμ O ^ (3 Ο μ μ . 0 C N CN tn rt I Φ -r-c I tn locu-rt Γ ti«rt icuitnco Γ o» «, «tn m a 4-i a n-1 «ι σν « μ S acμθ σν rt -j aa « rt ό U n

•rt I I

μ tn ia i, ι ·>-ι o ln-rt -rt o «μ S . . μ Ο o μο μι μβ .5 n ’rt -rt rrt .rt O -rt I O A-V .rt 4) -rt rt .5 c ’rt a C 0 -rt co 3 .rt c 0 -rt ,s | *rt rrt »rt "rt «rt irt «rt r—I r-l »rt "rt r-l ‘S Jj 13 ’rt Ό .rt a -rt a 4-1 tn-rt Ό -rt

ΰ zl <s 10-1 1(3 l-HS-rt 1C

J-2 mco m«rt meo ιημμ·ι-ι mnJ

Crtrt «O «C »*rt « μ 4) C «"rt »J rt CO μ rocO ro r-ι n rt g m oo co

•H

tao h cn co e·

•H H O CN CN CN CM CM

^ |m i-I r-l ι—I H H

51 6661 4 Ό CM Ifl N rt 00

Vf CM Mt i-l 00 r-l

KM KK K K

>- νΟ νΟ νΟ vD 00 sf ** r-4 r-4 I—I i—l r-l r-l CM VO N (M 00 00

O' ON O' CO CM I—I

( , KK KK KM

er4 33 m m ιλιλ *<f ^ £ 'Zl cm <r so co oo oo 3 uo r-ι m r-ι oo uo

H M * « km KM

n tn roro o o vO sO \0 <0 ιΛ ι/Ί 1 « L co co oo 5? j 5* 2· 2 3 zo o c-' ϋ 2 CM CM r-l M ·* aa ts »

00 00 CM

r—I I—I r-l 0 u a βΙ cs

u c S

•rf β § X * *3 .5 «e **

Sr!·*-* ·η o S λ 0> r-l 0 — ® S e ο δ «ο 3 .3 o c u

Ο M « 4J

M -S m w « -d w ^ SL ·η <o a o = >· c 'r'

1-- . I I I

• CM Sf CM 00 O CM

rn n oo oo mm m m

UJ O CM CM CM CM CM CM

o I I I .

At o

, *J rH CO

-X S m r r r. 2 » 00 <f 3 ΙΛ M 00 00 m

WN if I I

0-* o o 1

_ I Ό I I Ό I I O I

3 M I Tl ^ --4 I -rl Ai -rl te O I

_ rHOMO r-l O )-1 O rljifl Ji to fn w tn ,c fn w to ,ο tn o -rt o

SjiiP-M >>-X o. t-ι m I M m

H 4-1 O I «β WOltO C<I ^|H

ω i SB g> i m X αιια,ιο

S-ctMt-i Smm i *w ·ι-ι Γ X

•rl I I OO ·Η I I 00 flHSf I

-O—OI Ό — Ο 1 I—I ίη I OO

1 O M -rl I O M -rl tn tn O I

COCOC >i BO B S*JM-rj » Ο >>—1 "0>»·Η D Ofl (ί CM « Ä ·Η CO CO J3 ·Η O) S >\ *rl tl B) T) v *J β fl 0 Γ ί ‘f* tieVj-rl I <β Μ ·Η I Ό «0 Ό ,. O' tJ 4-1 a οι M U 6 00 I μ·Η 2 I Ό 0) ·Η Ο I Ό 4) «rl Ο 1-4-)0 t? -rifncJUO. -n tn 4J n α -,4 o β) ·η o 2 H Ä I >, ft r-l -O | jn o acwwft R X-ri pad ►'•rio'P.to o o i tn o.

** tn r-ι «n-, ja tn r-ι »rn, χ m tn σι a n) tJ tn oo1 «j -ri 4-i fn oo1 Λ -ri m -u .ne S O >, « I rl <U PO « I H I ceoolcel-rl ti g C m CM tn g C O' CM pN M H · I h rt 2 I (I . . tl F 4) « « Pr tr' T3 I— CM fn I»

,2 VO *4-4 OlrH, « VO <4-1 V0 Ir-ll CO I X «, · ti CO

W ‘-n] J O' JS VO (r-4j to -rl

O

tl e .

• §n-r4 I 4J

§M S .2 S .S Tl-

*Jrt .5 θ ·>Μ 0 ·* «rl -rl c C

«O -A r-l -rl r-l Ö r-4 -r-l »0 •R "d Ό ·Η Ό ·Η O >ν·Η W)

ti 'j te 1C u >, r-ι *J

£ *d oo rt -a-ίο m 4J -rl 0)

r 5 »*n r.r4 I 4) C 4J

►Il N H ro r-ι <r θ « *rl 0)

. X

3 m co e— 2 •rl h O CM CM CM w 2 en m ·· h H η * w s e 52 6 6 61 4

Esimerkit 128-129

Noudatetaan esimerkissä 33 kuvattua menetelmää sillä erotuksella, että bentsaldehydin sijasta käytetään taulukossa 8 esitettyjä yhdisteitä ja 9-hydratsono-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyridoZÄ,2-s7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin sijasta 9-hydratsono-6-metyyli-1*-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py- rido^L,2-a7pyramidiini-3-karboksamidia. Raakatuote kiteytetään uudelleen vedestä.

53 6661 4 rt on ro on θ' θ\ rt ►gj * 9k »t * N Μ ΙΛ m

CN CM CM CM

lΛ ON rH h** 0 o r* m ♦h 3d * · * * CO VO sO V0 V0 £

r—1 00 CM SO O

tO CNl rt rt σ < CJ CNl CNl 00 00 SO sO rt rt rt >

18 CM

«8 0 CM

X NO O

OS Ό

μ CM Z

•U CM CM

OS CM

M O' s

«rt SO

U rt

O

rH

* CM OV

00 d, CJ CM CM

CO o I <N

o o I

CM GO

v* CM CM

"* CM

* 0 3 £

rt « I I

«8 0 ·Η Ό rt 3 «Λ *~e m I c in I c O rt O rt «8 μ rt μ rt ΌΌ Ό Ό H >s rt l >srt ^ I js B I ·ι-ι s Θ 1 I ΓΜ (8 Ή rt rH «8 Ή Z ulo] ΐι μ ¢3 >ν μ μ ·> d cs μ >, o> ^ m >* Z 8 O « P. 8 U 8 a oi u n~~. Ά « u f—, I rt. μ I I (81 rt S I Irti fsf. O «8 O' I ’·ι-Ι i—I Γ O' I rt ο μ »CM Ό >sO «CM Ό I rt TJ 00 . »rt S I 00 r ·Η

8) O' θ >ν * ν—Ιι Β rt s ·*ΗΗι S

μ I 3 J5 rs^sj S β, Ο γν .8 ο -Η .μ -rl » o tn ο> C ·> O to 3 H H COfl^ l» O Ό S Mi μ >> M I >r| P μ «o I »h o t>N i>N <D O μ ,δ «8 μ O μ M3 s μ μ Ό to >s μ | 18 «0 >% μ μ 8 8 η a 8 ν μ ^ a 8 te e s h o I λ n-t) o i m

«8 Γ rt ►> I S I I >s I S I

CO sOO»<i>iCO OtÄ-i.-irt

I »H

P»n I 8 ►s to (8 8) μ μ «8 μ 8) C μ to θ 8) Mi rt ·ι-Ι X rt Ό S /-v ·Η rt

S I O S O

►. Z C >S μ :θ «-HS ft μ Z S 8) (8 x Nrt S Mi

rt) I rt rH I

rt o- rt « v>^

• fH

i JM OO CT> a 0 a s •H o CO ·· w a 54 6661 4

Esimerkki 130 9-(2-atsepinylideenihydratsono)-6-metyyli-M-okso-6,7,8,9-4H-pyridoZX»2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Noudatetaan esimerkin 128 menetelmää sillä erotuksella, että 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/J,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterin sijasta käytetään 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/T, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Otsikon yhdistettä saadaan 60 %:n saannolla. Sp. 168-170°C.

Kaavan Ci6H2lN5°3 analyysi

Laskettu: C 57,99 %; H 6,48 %; N 21,13 %,

Saatu: C 57,82 %; H 6,29 %; N 21,10 %.

Esimerkki 131 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l ,2-gf7 pyramidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterihydro-kloridi 10.0 g 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l , 2~£7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan HCl-kyllästettyyn etanoliin. Otsikon yhdiste kiteytetään uudelleen etanolista^ saanto 7,5 g (75 %), sp. 183-184°C.

Kaavan C20H26N4°4 . HC1 analyysi

Laskettu: C 57,37 %; H 5,61 %; N 14,93 %; Cl 9,40 %,

Saatu: C 57,33 %; H 5,46 %; N 14,84 %; Cl 9,30 %.

Esimerkki 132 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZIX, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterihydro-kloridi

Noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menetelmää sillä erotuksella, että raakatuote kiteytetään välittömästi etanolista ja käsittely kloroformilla ja vedellä jää pois. Otsikon yhdiste sekoitettuna esimerkin 143 tuotteen kanssa ei alenna sulamispistettä. Sp. 182-184°C.

Esimerkki 133 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyli ester i 10.0 g:aan 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7 ,8,9- 55 6661 4 tetrahydro-4H-pyridoZI, 2-.¾7pyrimidiini-3-karboksyylihappoeΐyyli-esterihydrokloridia lisätään 100 ml vettä ja 100 ml kloroformia, ja sitten vesifaasin pH säädetään 5-paino-%:isella natriumkarbo-naattiliuoksella arvoon 7. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan 2 kertaa 50 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu punainen öljy kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 10,0 g (80 %) otsikon yhdistettä, joka sekoitettuna esimerkissä 1 valmistetun tuotteen kanssa ei alenna tämän sulamispistettä. Sp. 136-137°C.

Esimerkki 134 (+)-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-UH-pyrido/jT,2-a7 pyrimidiinikarboksyylihappo

Noudatetaan esimerkissä 105 kuvattua menetelmää sillä erotuksella, että rasemaattisen 9-formyyli-6-metyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-ä7pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta käytetään optisesti aktiivista (+)-9-formyyli-6-metyyli-4-okso- 1,6,7, 8-tetrahydro-4H-pyrido/Ll,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Otsikon yhdisteen sulamispiste on 254-256°C ja 0*62^ = +307,5° (c = 2, dimetyyliformamidi). Saanto 90,2 %. Sekoitettuna esimerkissä 37 valmistetun tuotteen kanssa sulamispiste ei alene.

Esimerkki 135 9-(fenyylihydratsono)-2,6-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/J. ,2-a7 pyrimidiini-3-karboksamidi 4.2 g (0,045 moolia) aniliinia diatsotoidaan esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Vesiliuokseen, jonka lämpötila on 0°C, tiputetaan sitten 9,9 g (0,045 moolia) 2,6-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJ,2-ä7pyrimidiini-3-karboksamidia liuotettuna 55 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitetaan, kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 9,3 g otsikon yhdistettä. Se puhdistetaan keittämällä nitrometaanissa. Kuumennettaessa yhdiste hajoaa 233-235°C:ssa.

Esimerkki 136 9-(fenyylihydratsono)-2,6-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyridoZI»2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 9.3 g (0,028 moolia) 9-(fenyylihydratsono)-2,6-dimetyyli- 56 6 6 6 1 4 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£L ,2-a7pyrimidiini-3-karboksami-dia keitetään 5 tuntia 100 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa, sitten lisätään 100 ml vettä ja saadun liuoksen pH säädetään arvoon 13 30-paino-%: sella NaOH-liuoksella. Liuos suodatetaan ja neutraloidaan etikkahapolla, jolloin saadaan *1,9 g otsikon yhdistettä, joka puhdistetaan keittämällä metanolissa. Kuumennettaessa yhdiste hajoaa 235-238°C:ssa.

Kaavan analyysi

Laskettu: C 62,56 %; H 5,86 %; N 17,16 %,

Saatu: C 62,70 %; H 5,66 %; N 16,88 %.

Esimerkki 137 (-)-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Noudatetaan esimerkissä 74 kuvattua menetelmää sillä erotuksella, että rasemaattisen (-)-9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZJ s 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta käytetään (+)-9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-/J,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 142-144°C, = + 50° (c = 1, metanoli). Otsikon yhdistettä saadaan 87 %:n saannolla. Sp. 258-260°C, = -407,5° (c = 2, dimetyyliformamidi). Se koitettuna esimerkissä 36 valmistetun yhdisteen kanssa yhdisteen sp. ei alentunut.

Esimerkki 138 9-(fenyylihydratsono)-6,8-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido£I,2-a7pyrind.diini-3-karboksyylihappo

Noudatetaan esimerkissä 14 kuvattua menetelmää sillä erotuksella , että 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£!,2-a7-pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta käytetään 6,8-dimetyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/J,2-a7pyrimidiini-3-karboksyy-lihappoa, joka 8-asemassa olevan metyyliryhmän johdosta käsittää 2:1 suhteessa ekvatoriaali- ja aksiaaliasemassa olevat stereoiso-meerit. Raakatuote kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan otsikon yhdiste, joka 8-asemassa olevan metyyliryhmän johdosta käsittää 2:1 suhteessa ekvatoriaali- ja aksiaalistereoisomeerit. Saanto: 48 %. Sp. 182-184°C.

57 6661 4

Kaavan ^7^8^4^3 analyysi

Laskettu: C 62,57 %; H 5,54 %; N 17,17 %,

Saatu: C 62 ,45 %; H 5,57 %; N. 17,03 %.

Esimerkki 139 9-^-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrido)hydratsong7-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£L, 2-ai?pyrimidiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri 0,5 g 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido,Ll,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 0,3 g 2-metoksi-3,4,5,6-tetrahydropyridiiniä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 ml:ssa etanolia 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, ja jäännös liuotetaan 2 ml:aan etanolia, liuos jäähdytetään, jolloin siitä erottuu kiteinen sakka. Sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,2 g (30 %) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste uudelleen kiteytettynä on 148-150°C.

Kaavan analyysi

Laskettu: C 59,12 %; H 6,71 %; N 20,28 %,

Saatu: C 58,97 %; H 6,63 %; N 20,31 %.

Esimerkit 140-144

Noudattamalla esimerkeissä 38-61 kuvattua valmistusmenetelmää saadaan taulukossa 9 esitetyt yhdisteet.

58 6 6 6 1 4 η σ> οο m <r o oor~ ι-^,-ι m o -a Mi oo r-' on

2·»«« MA MM MM MM

•h oooo h n m m nro <r o- ® r-li-l CM CM <—· <—I I—I i—I ^-4 ,—|

H

2 Ά η O' h r^vo n i—, o Lo HM OH Φ N i—I i—I 00 1— νΟιΛι ·< ί"5 MM MM MM MM Mm -a «a con -a -a -a »i con οο o no i-m n cn Mi Mi oo CJ O' M3 -a in <J\ o o i—I -im

* ** MM MM MM MM

<—< r—i coco cm n neo oooo nm nm muo nuo <r <r es

rl r-1 i—I

O o CJ

-a n »a n o o o VO O <t Μ* I O vO Z Z z O uO Z n ov -a μ π} Z -a i—i n n μ > n i-ι te · aj n

? 2 -H1-1 B VO 00 vO

M W 03 I'm l-l r-t n M 44 B n υ U n

n O

0

e 03 M ή I

Vä i, g I g s

Λ o o o o o E

e 3 U-ι VM VM VM o

0) ·Η *r-V ·Η ·Μ ·Η VM

3 i—* i—V ·Η i—I ·Μ »—I r—l ·Μ ·Μ h n S, 5o n n .h

i-l >v Sn-I O Si O >v PvO >vi-H

O μ μ TD C M«C μ M « e So

^ ^ S’d'O 4J*Hce rt -M il 'rl Λ M « C

3 S § U θ Ό -U θ TD B Ό U rt ·Η Ct)

D W Ti 2 ä 'rl 'H OI ·!-( ·Η -H *H rt S 3 U

Ό B B t B θ TD S TD § θ *H -H rt ό a a

CU

co u

O I'M. VO

0 >i ·μ n n cm cm «h n n -i 1 I i-ι Mi fr cm

CM VO n to CM

O -i

CM CM

en _

O CM

μ n o » O C O m m (J\ rt . » o oo n 44 rt erv oo rM n co s* oo -i

44 . I I I I

_ ' 1 Tl "rl I ·Μ I ·Μ III

3 , Γ^ι i e ifl n lie ι i rt μ o ·μ o td i 1 I d o ·Η ilo ·η i K o tj 44 μ μ s a h m 1-1 ·Η P μ ·Η ITI N, μ m -M I OI μ *r-l O 4 U Q, 4 O u ΐ e o

CO O rt) TD I |o| TD TD CO > p TD TD U U Cl I CO O rt « -M CU

3 -¾ “ s-h ’d S b*ä -¾ o £>'d S t? •‘-‘Ποι-ο i-ι m μ m a 0 -m b a e o b a o «λ a a s 11 «ι ·η ^ -e. u >, « rt Mrtrt-μ οΐΜ«·ι-ι μ m rt ·μ -μ B σ\ ι n m >i ci ee ® μ μ μ rt m μ μ o rt μ μ rto mn >, ό ä H ^lT) M t>V O to rt M >v O >1 μ M to O I -rl 00 > >v I r-v | l<m i-l B s. oi o. cu ιομαι ,cu o, rt ci e a -a r-ι Μ,η, m n ·μ σ, i >, 1 B o, | Ό m Sm. α I Mjn Cu m t», r- SJ j4 «n « cm >, cm <-» i I rtl rt cm >m | I rtl rt .cm B l ed rt cm S ·> tD o .n ►> oo «<o tV* J, -5 KnB <* ι B Mr-s σν Γ 43 M. e b td B H S -11,41 *mJ^i m cm ·μ M|r—m m cm ·μ —4 *m m cm *m —I a> 1 ·μ μ SJ g γμ *m^| o I >, CO « i-l I 'rl 00 . · Η I H rt , -H I VM O μ rt I rt « 040 ov s -li-i 1 to ov 1-1 mu. Sm, ov^mL-i^ σ* ·η to S, 44 o, ή vo o μ l I xs M t-v 1 Xn SI Su 1 μ 44 cu I 1 ·μ 1 ·η rt rt -m rt m o w -h >v ·* o en ·μο«ο« «Mooin «μκομΒ

M H M VO Ό 4 l—l 3 VO rt 30 rl rt VO rt B i-l O I ® I rMBWSI

o >s o 1 ·μ o >vrti*MO >ν»μ|·Μθ >ih m- -i ή to o b o. n 3 · St μ o μ b Siuu o μ χ> >ι·η o μ 43 1 1 e ►, μ o 1 1 m m m to >1 μ M O to S μ Μμιο>,μ mi Sj o ·η m td i te .h

3 w ·μ B cu rt 01 u 4 e <0 rtOBPirt «η|οιμ·μ tu^-a-MiC

S* PFPrL^ P u p 1 4! ΙοοΓβ ai β’ό ό a 43 1 1 -S

o- Γιικι Γ·ηιβι ΓηΐΒΰΐ Γ·Ηθ>ν·μ Γιοο·μ o On-a-an voe-a-an νο4·ί an νο 10 to 40 Β νο -a e μ td r-3 I ·μ ·μ I ·μ rt n e ie ·μ ·μ i μ I ·μ I η ·η n m -h W ·μ .M I ·η I ·μ B ·Η μ| •h tn h -a -M .M i-l O C o ·μ

TD 44 ·μ I 1—4 CO Ή M rt O OI

43 o e —1 ·μ 44 e rt -h t—t 44 ή

s μ rt CC Ort §μ BOC

:0 td O rt rt μ ·μ ·μ o ·η μ ·μ μ s μ too to u ίο o tdo-m b B μ >ν·μ >v o 1 1—i i^vi—1 B I ·μ co μ Bo -a 44 n B ·μ r4 CM C I ‘4 »rl I i—l - I μ m I g cm e e cm 4d cm n e n-ato

•H

44 μ äo H cm 00 ϋ ,5 Λ a ^ ^ 3-

(0 ·« 1—I rH ,—I rH 1—I

h e 59 6661 4

Esimerkki 14 5 9-(fenyylihydratsono)-3-formyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pvridoZJ > 2-ä? pyrimidin-4-oni 0,68 g antraniilihappoa liuotetaan 3 ml:aan HCl-H^O seosta 1:1, liuos jäähdytetään 0°:seen, ja siihen tiputetaan 10 minuutin aikana natriumnitriitin (0,36 g) liuos 3 ml:ssa vettä. Reaktio-seokseen lisätään 3,0 g natriumasetaattia ja sitten 5°C:ssa 1,1 g 3,9-diformyyli-6-metyyli-l ,6,7, 8-tetrahydro-4H-pyr.idoZI,2-a7pyri-midin-4-onia liuotettuna 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Seuraavana päivänä reaktioseos kaadetaan 60 ml:aan vettä ja erottuneet kiteet suodatetaan, saadaan 1,52 g (89,4 %) otsikon yhdistettä. Sp. 255-257°C (etanoli).

Kaavan C-^H^N^O^ analyysi

Laskettu: C 60,00 %; H 4,74 %; N 16,46 %,

Saatu: C 59,88 %; H 5,02 %; N 16,56 %.

Claims (1)

1. 60 6661 4 Patentt ivaat imus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-hydratsono- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-ajpyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi , joiden yleinen kaava on RV5 4 R-^ J. Xs 0 1 . 3 ]ossa R, R ja R2 ovat vetyatomeja tai C^^-alkyyliryhmiä, R on karboksi, C9_[;-alkoksikarbonyyli, karboksamido, -(CH-) -C00H, (CH2)m“C00(C^ ^-alkyyli), karbohydratsidi tai formyyli, R4 on vety, C^_1+-alkyyli, mahdollisesti 1-3 halogeeniatomilla tai 1-3 C^^-al-kyyli-, C^_4-alkoksi-, nitro-, trifluori-metyyliryhmällä tai yhdellä hydroksyyli-, syaani-, karboksyyli-, C2_5-alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenok-siryhmällä substituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli, bentsoyyli, tetratsoyyli tai kaavan ((ίϊΤ) -Ν = ό- mukainen ryhmä, jossa p on 4 tai 5, R^1 on vety, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa piperidino-, . . . 4 5 pyrrolidmo- tai morfolmorenkaan, tai R ja R muodostavat yhdessä 7 typpiatomin kanssa yleisen kaavan -N=CH-R mukaisen ryhmän, jossa 7 R on C^_^-alkyyli, fenyyli tai di-(C^_^-alkyyli)aminofenyyli, ja m on 1-3, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, hyd-raattien, optisesti aktiivisten isomeerien, geometristen isomeerien, stereoisomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“l,2-aJpyrimidiini-johdannainen, jonka yleinen kaava on /'\/Nr2 K-l· f n R1Λ/ 0 ei 66614 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, tai tämän yhdisteen optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on h^n-nrV VI 4 5 ^ 13 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatu välituote, jonka kaava on n c J R -N-R5 NH *-ιΎχ3 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti eristämisen jälkeen hapetetaan, edullisesti hapetetaan eristämättä ilman sisältämällä hapella, tai b) 6,7-dihydro-4H-pyridoZ~l, 2-a7pyrimidiini-johdannainen, jonka yleinen kaava on f1 n R* * 0 12 3. . 1 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, kuten hydroksyyli, fenyyliamino tai p-tolueeni-sulfo-nyylioksiamino, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen yh- 4 5 disteen kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C^_1+-alkyyli-, C^^-alkoksi-, nitro-, trifluorimetyyli-, hydroksyy li-, syaani-, karboksyyli-, C2_^-alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä subs- 62 6 6 6 1 4 tituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu . 5 naftyyli tai pyndyyli tai tetratsolyyli, ]a R on vety, 6,7,8,9- tetrahydro-HH-pyrido£*l,2-a7pyrimidiini-johdannainen, jonka kaava on /r2 R-k O R ^ ''jj R3 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan diatsoniumsuolan kanssa, jonka kaava on χΘ0ν2-Αγ III jossa Ar on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C1_l4~alkyyli-, C^_1+-alkoksi-, nitro-, trifluorimetyyli-, hydroksyy- li-, syaani-, karboksyyli-, C2_^-alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä substituoitu fenyyli tai mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu naftyyli tai pyridyyli tai tetratsolyyli, ja X on anioni, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on mahdollisesti yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, C^^-alkyyli-, C^^-alkoksi-, nitro-, trif luorimetyyli-, hydroksyy-li-, syaani-, karboksyyli-, C2_5*-alkyylikarbonyyli-, sulfonihappo-, sulfonamido-, metyleenidioksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä substituoitu fenyyli, mahdollisesti karboksyyliryhmällä substituoitu 5 naftyyli tai pyridyyli tai tetratsolyyli, ja R on vety, 1,6,7,8-tetrahydro-HH-pyridoZ'1,2-a7pyrimidiini johdannainen, jonka kaava on K R__ 1 II xii o jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja K on pois tuva ryhmä, kuten formyyli, tai tämän yhdisteen optisesti aktiivi nen isomeeri saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen di- 6661 4 63 atsoniumsuolan kanssa, jossa kaavassa Ar ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja saadusta yhdisteestä, jonka kaava on f ! k>0\/r2 L 3 Ri>^· XR3 0 12 3 jossa R, R , R R , Ar ja X merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisen eristämisen jälkeen poistetaan ryhmä K, ja haluttaessa saadulle yleisen kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan yksi tai useampia seuraavista lisäreaktiosta: 3 i) R :n ollessa karboksyyli tai -(CH^^-COOH se muutetaan reaktiossa C^^-alkanolin kanssa C2_g-alkoksikarbonyyli- tai "^CH2^m -C00(C^_4-alkyyli)-ryhmäksi, ii) R^:n ollessa C2_5-alkoksikarbonyyli tai -(Ci^^-COO-(C^_4-alkyyli) se muutetaan hydrolysoimalla karboksyyli- tai -COOH-ryhmäksi, 3 iii) R :n ollessa C2_,--alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa ammoniakin tai hydratsiinin tai näiden vesiliuosten kanssa karboksamido- tai karbohydratsidi-ryhmäksi, 4 5 4 iv) R :n ja R :n ollessa vetyatomeja R muutetaan reaktiossa bentsoehapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa bentso-yy1i-ryhmäks i, 4 5 v) R :n ja R :n ollessa vetyatomeja kaavan I mukainen yhdiste muutetaan reaktiossa ketonin tai aldehydin kanssa sellaiseksi . . 4 5 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa ryhmän -N=CR R , jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, vi) yleisen kaavan I mukainen happamia ryhmiä sisältävä yhdiste muutetaan suolaksi reaktiossa fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa, vii) kaavan I mukainen emäsmuodossa oleva yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi reaktiossa fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa, viii) kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan suolastaan. 64 6661 4 Ett förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-^7pyrimidinderi-vat med den allmänna formeIn R4 R5 V/R !*l „ „2 / \^N\/R J 12 3 väri R, R och R är väteatomer eller C^^-alkylgrupper, R är karboxi, C^^-alkoxikarbonyl, karboxamido, -(CH^)m~COOH, C00-(C1_4-alkyl), karbohydrazid eller formyl, R är väte, C1_1+-alkyl, eventuellt med 1-3 halogenatomer eller med 1-3 C^^-alkyl-, C1_l+-alkoxi-, nitro-, trifluormetylgrupper eller med en hydroxyl-, cyan-, karboxyl-, C2_^-alkylkarbonyl-, sulfonsyra-, sulfonamido-, metylendioxi-, fenyl- eller fenoxigrupp substituerad fenyl, eventuellt med en karboxylgrupp substituerad naftyl eller pyridyl, ben- soyl, tetrazoyl eller grupp enligt formeln (CH„) -N=C-, väri p är 5 4 5 1 P 4 eller 5, R är väte, eller R och R tillsammans med en kväve- atom stlr för en piperidino-, pyrrolidino- eller morfolinoring, 4 5 eller R och R tillsammans med en kväveatom stär för en grupp med 7 7 den allmänna formeln -N=CH-R , van R är C^^-alkyl, fenyl eller di(C^_^-alkyl)aminofenyl, och m är 1-3, samt för framställning av deras fysiologiskt godtagbara salter, hydrater, optiskt aktiva iso-merer, geometriska isomerer, stereoisomerer och tautomerer, k ä n-netecknat därav, att man a) omsätter ett 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/'l ,2-a/pyri-midinderivat med den allmänna formeln X N V r1^V"r3 65 6661 4 12 3 väri R, R , R och R har ovan nännd betydelse, och L är en avgäende grupp, säsom halogen, eller en optiskt aktiv isomer av denna före-ning med en förening med formeln H0N-NRI+R5 VI 4 5 * väri R och R har ovan nännd betydelse, och oxiderar den erhällna mellanprodukten med formeln R4-N-R5 NH h>J'^V/r2 *4- Γ 11 xv 12 3 väri R, R , R och R har ovan nämnd betydelse, eventuellt efter isolering, företrädesvis oxiderar utan isolering med syret i luften, eller b) omsätter ett 6,7-dihydro-UH-pyrido/di , 2-a_7pyrimidin-derivat med den allmänna formeln R2 κ_μ I' l! 12 3 1 väri R, R , R och R har ovan nämnd betydelse, och L är en av- gäende grupp, säsom hydroxyl, fenylamino eller p-toluensulfonyl- oxamino, eller en tautomer eller en optiskt aktiv isomer av denna 4 5 förening med en förening med formeln VI, väri R och R har ovan nämnd betydelse, eller c) för framställning av sädan förening med formeln I, van R eventuellt är en med en eller flera halogenatomer, C^_4~ alkyl, C^_^-alkoxi-, nitro-, trifluormetyl-, hydroxyl-, cyan-, karboxyl-, C2_g-alkylkarbonyl-, sulfonsyra-, sulfonamid-, metylen-dioxi-, fenyl- eller fenoxigrupper substituerad fenyl, eventuellt en med en karboxylgrupp substituerad naftyl eller pyridyl eller 5 tetrazolyl, och R är väte, omsätter ett 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidinderivat med formeln 66614 NX/R2 r —I— Il TT . *3 12 3 väri R, R , R och R har ovan nämnd betydelse, eller omsätter en optiskt aktiv isomer därav med ett diazoniumsalt med formeln x00N2-Ar III väri Ar är en eventuellt med en eller flera halogenatomer, C^_^-alkyl-, C^^-alkoxi-, nitro-, trif luormetyl-, hydroxyl-, cyan-, karboxyl-, C^^-alkylkarbonyl-, sulfonsyra-, sulfonamido-, mety-lendioxi-, fenyl- eller fenoxigrupper substituerad fenyl eller en eventuellt med en karboxylgrupp substituerad naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl, och är en anion, eller d) för framställning av sädan förening med formeln I, väri R är en eventuellt med en eller flera halogenatomer, alkyl-, -alkoxi-, nitro-, trifluormetyl-, hydroxyl-, cyan-, karboxyl-, C2_^-alkylkarbonyl-, sulfonsyra-, sulfonamido-, mety-lendioxi-, fenyl- eller fenoxigrupper substituerad fenyl, en eventuellt med en karboxylgrupp substituerad naftyl eller pyridyl el-ler tetrazolyl, och R är väte, omsätter ett 1,6,7,8-tatrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimidinderivat med formeln R—L ' Il XII Ra R3 o 12 3 väri R, R R och R har ovan nämnd betydelse, och K är en avgaende grupp, seisoin formyl, eller en optiskt aktiv isomer av denna förening med ett diazoniumsalt med den allmänna formeln III, väri Ar och X har ovan nämnd betydelse, och avlägsnar av den erhällna föreningen med formeln N R1 II o xvi