FI68824C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva substituerade 2-etenyl-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner - Google Patents

Description

IKUULUTUSjULKAISU . rpQ

(11) UTLÄGGNINGSSKRIFT O C O Z 4 C (45) Fctcr.t It r.yi'r11 11 1935 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 c °7 D 471/01.

// (C 07 D 471/04, 221:00, 239:00) SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdknlng 801464 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 06.05.80 (Fi) (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 06.05.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 09.1 1 .80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— 21 Q7 gr

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriftcn publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 08.05.79

Englanti-England(GB) 7915810 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, Milano, I ta 1 ia-I ta 1 ien(IT) (72) Gianfederico Doria, Milano, Ciriaco Romeo, Serino(Avel1ino) ,

Piero Sberze, Varese, Marcel lino Tibolla, Canale d'Agordo (Belluno),

Maria Luisa Corno, Milano, I ta 1ia-I ta 1ien (IT) (74) Oy Heinänen Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen 2-etenyyli-4--okso-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt effektiva substituerade 2-etenyl-4--oxo-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiner

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joiden yleiskaava on ιΑ·γ Il λ R100 OCjK (!) L Jk Jl 8 ^ ch_r3

9 1 (V B

jossa 2 63824 A tarkoittaa sidosta, jolloin 6- ja 7-hiiliatomien välillä on kak-soissidos, tai A on -CH2~ryhmä, jolloin pyridorenkaan 6,7-asemaan liittyy syklopropaanirengas, on vetyatomi tai C^-Cg-alkyy1iryh-mä, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä /R4 , jossa R . ja R_ ovat toisistaan riippumatta C -C -45 16 *5 a1kyyli ryhmiä, R on vetyatomi tai C -C -alkyyliryhmä taikka C - tai C -alkenyy-2 1 o o 4 1i ryhmä, R on (a) substituoimaton furyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmä,

O

tai (b) ryhmä, jonka kaava on jossa R_ on vetyatomi tai C -C_-alkoksiryhmä ja R ja R ovat toi-6 lt> /o sistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomeja, hydroksiryhmiä, C -C -dialkyy1iaminoryhmiä, ryhmiä -CF , C -C akenyylioksiryhmiä 14 o o tai ryhmiä -Rg tai -0Rg, jolloin Rg tarkoittaa C^-C^-akyy1iryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suolia.

Keksinnön piiriin kuluvat myös mahdolliset isomeerit (esim. cis-tai trans-isomeerit) sekä niiden seokset. Sopivimmin ryhmä -CH=CH-R^ on transkonfiguraatiossa.

Yhdisteet, joissa A on -CH2~ryhmä, on esitetty 6,7-metyleeniyhdis-teinä, tarkoituksena aikaansaada yhdenmukainen nimitysjärjeste1mä, joka pohjautuu pyridopyrimidiini-yhteisrengassysteemiin. Niitä voidaan vaihtoehtoisesti pitää 1,5-diatso-4-oks i-tr i syk lo [[5.4.0 .

O.J undeka-2,9,ll-trieenijohdannaisia.

3 68824

Numerointi, jota käytetään substituenttien radikaalissa olevan aseman identifioimiseksi, on tavanomainen kuten seuraavista esimerkeistä käy selville.

a ) jos R„ on fenyy1i: 3 3-\3 -O- 6-5 b) jos R3 on pyridyyli: O* ·!.} “ "0“ c) jos R3 on furyyli tai tienyyli:

M

jossa X on haPPi tai rikki.

Alkyyli"’ alkenyyli-, alkoksi- ja alkenyy1ioksiryhmät voivat olla haarakePjuisia ^ai suoraketjuisia ryhmiä.

Mikäli R^ on suhstituoimaton C^-C^-aklyy1i, on se sopivimmin metyyli, etyyli, isopropyyli, tert.buyyli tai heksyyli.

R ja/tai R,. ovat sopivimmin C^-C^-akyylejä, sopivimmin metyyli, etyyli, isoPropyyli tai tert.butyyli.

^ 68824 on mieluimmin C -C^-a 1 kyy1i, sopivimmin metyyli, n-propyyli tai n-b u tyy1i.

Jos R^ on furyyli, tienyyli tai pyridyyli, on se sopivimmin 1-fu-ryyli, 2-tienyyli tai 2-pyridyyli.

Rg on sopivimmin metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli.

Edullisimmin ovat R , R ja R_ toisistaan riippumatta ryhmiä vety, allyylioksi, C^-C^-alkoksi, sopivimmin metoksi, etoksi, n-propok-si, isopropoksi tai C -C^-alkyy1i, sopivimmin metyyli tai etyyli.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat sellaiset, jotka on valmistettu epäorgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumsuolat, tai orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi lysiini, trietyyliamiini, trietano1iamiini, dibentsyy1iamiini, metyy1ibentsyy1iamiini, di-(2-etyyli-heksyyli)-amiini, piperidiini, N-etyy1ipiperidiini, N,N-dietyyliaminoetyyliamiini, N-etyylimorfoliini, β-fenetyyliamiini, N-bentsyyli-B-fenetyyliamiini, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliamiini ja muut hyväksyttävät orgaaniset amiinit, tai epäorgaanisten happojen kanssa esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja rikkihappo, tai orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo, maitohappo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo ja etaanisu 1 fonihappo. Sopivammat suolat ovat natrium- ja kalium-suolat sekä myös emäksisten esterien hydrok 1oridit, esimerkiksi dietyyliaminoetyyli- dimetyyliaminoetyyliesterit.

Sopivissa keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä COOR^-ryhmä on karbonihapporyhmä ja yhdisteet ovat vapaita happoja tai karbonihappojen suoloja.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat ehkäisevästi ja parantavasti luonteeltaan allergisiin sairauksiin. Näitä yhdisteitä muistuttavia ennestään tunnettuja yhdisteitä on esitetty seuraavassa mainituissa patenttijulkaisuissa.

US-patenttijui kaisussa 3 935 197 on esitetty yhdisteitä, jotka eroavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä siinä, 68824 5 ettei pyridopyridiimisys teemin pyridooliosassa ole karboksiryhmää tai sen johdannaista. Lisäksi 3-asemassa olevana a1kyy 1iryhmänä voi olla ainoastaan metyyli. Esitetyillä yhdisteillä on hypoten-siivinen vaikutus.

DE-hakemusjulkaisussa 2 414 751 on esitetty yhdisteitä, joissa systeemin pyrimidiiniosassa on substituenttina ainoastaan 3-asemassa oleva mahdollisesti substituoitu a 1 kyy 1iketju. Esitetyillä yhdisteillä on ana 1gen11inen, anti-inf1ammatorinen, antipyreetti-nen, narkoottinen ja rauhoittava vaikutus.

DE-hakemusjulkaisussa 2 835 004 on esitetty yhdisteitä, jotka eroavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä 2- ja 3-asemissa olevien substituenttien suhteen. Esitetyillä yhdisteillä on analgeettinen sekä morfiinin tehoa lisäävä vaikutus.

DE-hakemusju1 Kaisussa 28 53 273 on esitetty yhdiste, jolla on kaa-v a ^ N, l Tällä yhdisteellä on antia11erginen vaikutus, joka on kuitenkin ainoastaan kuudesosa lähinnä vastaavan keksinnön mukaisesti val-mistetyn yhdisteen (Ryvety, R^propyyli, R^fenyyli) antiallergi-sesta vaikutuksesta.

Keksinnön mukaan tapahtuu mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdis-teidän valmistus siten, että (a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste J>.

1 1 jossa 6 68824 A, ja R2 ovat edellä määritellyt, tai sen suola reagoimaan al- dehydin, jonka kaava on (III), kanssa ohc-r3 (III) jossa R^ on edellä määritelty, tai (b) syklopropanoidaan yhdiste, jonka kaava on (IV) 0 ^ Λ. /2

Riooc^ T |! (IV) ^ j. x

^ ' N ^CH^=€H-R

jossa 3 R , R~ ja Ro ova edellä määritellyt, tai sen suola, millä tavoin 1 u o saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on ryhmä -CH2~, tai (c) hydrolysoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste 0 ^ IL β r-^'N/ x L 1 (v) >KN€H___GH-R 3 jossa A, R2 ja R ovat edellä määritellyt ja R on 4,4-dimetyy1i-de11a 2-oksatso 1i-2-yyliryhmä, ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R, on C,-C -alkyyliryhmä, joka on substitu- 1 Ib oimaton tai substituoitu ryhmällä R4 -N\ , jossa ' R 5

Ryi Ja R,- ovat edellä määritellyt, ja/tai muutetaan kaavan (I) mu-4 5 kainen yhdiste suolakseen ja/tai jaetaan isomeerien seos erillisiksi isomeereiksi.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen alde-hydin kanssa suoritetaan edullisimmin emäksisen kondensointiai-neen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi na t r i unetoks i d i , natrium- 7 68824 metoksidi, natriumhydridi, natriumamidi ja natriumhydroksidi, Liu-ottimessa, jona voidaan käyttää metanolia, etanolia, isopropanolia, dioksaania, vettä ja niiden seoksia, sopivimmin lämpötilassa 0°C-120°C.

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklopropanointi voidaan suorittaa esimerkiksi reaktiolla dimetyy1isu 1 foksoniummetyd1idin (joka on valmistettu julkaisussa J. Chem. Soc., 1967, 2495 esitetyllä mene telmällä) kanssa käyttämällä inerttiä orgaanista liuotinta, jollaiseksi soveltuvat dimetyy1iformamidi, dimetyy1isu1 foksidi, diok-saani ja niiden seokset, lämpötila-alueella, joka on sopivimmin 0°C ja 500C välillä. Reaktio tapahtuu siten, että reaktioaika on yleensä alle 5 tuntia, sopivimmin alle 2 tuntia. Sopivimmin 1-3 moolia, varsinkin 1-1,5 moolia, rea genssia käytetään 1 moolia kohti kaavan (I) mukaista yhdistettä.

Kaavan (V) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan toteuttaa tavallisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä emäksellä kuten esim. NaOH:lla, K0H:lla, LiOH:lla tai orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla kuten esim. H^SO^illä, HCl:llä, HBrillä, Hl:llä, H^P0^:llä 1iuottimessa, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, dioksaani, etikkahappo, vesi ja niiden seokset, lämpötilassa, joka on sopivimmin huoneen lämpötilan ja 120°C välillä. Varsinkin jos R on ryhmä M -CH_ -C t ' —CH hydrolyysi toteutetaaan sopivimmin \ ^ch2 3 0 ^ orgaanisesta haposta kuten muurahaishappo, sitruunahappo tai oksaalihappo käyttämällä jotakin edellä mainittua liuotinta tai niiden seoksia.

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan edellä selostetulla tavalla muuttaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -C00R^ on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COOR^ on karboksi käyttämällä hydrolyysiä, esimerkiksi emäksistä hydrolyysiä, jossa käytetään esimerkiksi natrium- tai ka 1iumhydroksidia , liuottimissa kuten esimerkiksi vesi tai alempi alifaattinen alkoholi, sekä 8 68824 käyttämällä lämpötilaa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta arvoon noin 1500C, jolloin sama reaktio voidaan suorittaa myös esimerkiksi käsittelemällä litiumbromidilla dirnentyyliformamidissa lämpötiloissa yli 50°C. Sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COOR^ on karboksi, voidaan muuttaa sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COOR^ on esteröity karboksiryhmä, esimerkiksi karboalkoksiryhmä , joka on substituoimaton tai substitu-oi tu -N -ryhmällä, jossa R„ ja Rc ovat edellä määriteltyjä, 4 o R5 käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyylihalidin kanssa inertissä liuottimessa kuten esim. asetoni, dioksaani, dimetyy1iformamidi tai heksametyy1ifos foritriamidi lämpötiloissa noin 0°C - noin 100°C .

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen esteröinti toteuttaa a') konvertoimalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COOR^ on karboksiryhmä, vastaavaksi halokarbonyy1ijohdannaiseksi, sopivimmin kloorikarbonyy1ijohdannaiseksi, reaktiolla esimerkiksi halutun happohalidin , esim. oksayylikloridi, tionyylikloridi, PC1„, PC1_ tai P0C1„, kanssa joko ilman liuotinta tai inertissä 3 5 3 orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dioksaani, dikloorietaani, metyleenikloridi tai tetrahydrofuraa-ni, lämpötilassa, joka on sopivimmin rajoissa noin 0°C-120°C, minkä jälkeen b') suoritetaan saadun halokarbonyylijohdannaisen reaktio sopivan alkoholin kanssa, jonka kaava on R^-OH, jossa on edellä määritelty, inertissä liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dioksaani, dikloorimetaani, metyleenikloridi tai tetrahydrofuraani, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat rajoissa noin 00 C - noin 120°C, sopivimmin emäksen, kuten trietyy1iamiin in tai dietyy1iamiinin läsnäollessa. Vapaat hydroksiryhmät substituent-teina kohdassa voivat olla esimerkiksi esteröidyt raktiolla kaavan R^X mukaisen alkyylihalidin kanssa, jossa R^ on sama kuin edellä on määritetlty ja X on kloori, bromi tai jodi. Reaktio tapahtuu emäksen, kuten esimerkiksi NaOH, KOH, Na^CO^, K^CO^, NaH» NANH natriummetoksidi tai natriumetoksidi, läsnäollessa liuotti- 9 6 8 8 2 4 messa, joka on esimerkiksi metanoli, etanoli, dioksaani, asetoni, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforitriamidi, tetrahydrofuraa-ni, vesi tai niiden seos, lämpötilassa, joka on sopivimmin rajoissa noin 0°C - noin 150°C. Lisäksi voidaan eetteröidyt hydroksi-ryhmät muuttaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esimerkiksi käsittelemällä pyridiinihydrokloridi1la tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr, HJ , tai Lewis-hapolla, kuten AlCL^, BBr3-

Myös kaavan (1) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen suola-muotoon sekä suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteeksi ja seoksen jakaminen isomeereiksi erillisten isomeerien saamiseksi voidaan toteuttaa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen jakaminen eri isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa, minkä jälkeen suoritetaan jakokiteytys. Täten geometristen isomeerien seoksen jakaminen voidaan suorittaa esimerkiksi ja-kokiteytyksellä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa A on sidos, voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen sykli-sointia seuraavasti R1000C X B2 /loOOC\c 72 R^OC-rii^Xj —> Rl00Cx-v>^ ^NH J (VI) X " 0H3 X N- "" CH·, jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^Q on vety tai alempi alkyyli, sopivimmin metyyli tai etyyli.

Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan esimerkiksi toteuttaa happokatalyytin, esimerkiski polyfosforihappo (poly- fosforihappo tarkoittaa sellaista seosta, jossa on ekvivalent- tipainojen mukaan 99 % H„PO.:ää ja P„0_), HC1, HBr, HJ, rikki-

o 4 td O

happo tai p-tolyeenisu1 fonihappo läsnäollessa, lämpötiloissa, jotka ovat sopivimmin rajoissa 50°C ja 250°C, jolloin sykli- 1 o 68824 sointireaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuotti-messa, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C^-Cg-alifaat-tiset alkoholit, dimetyy1iformamidi, dioksaani, tetrahydrofu-raani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, etikkahappo, etyleenigly-kolin monometyy1ieetteri ja niiden seokset, mutta suoritetaan mieluimmin käyttämällä liuotinta.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jossa A on ryhmä -CH^-, voidaan valmistaa esimerkiksi syklopropanoima 11a kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa A on sidos, käyttämällä samoja olosuhteita, jotka on esitetty edellä kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden syklopropanoimista varten.

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa A on sidos, reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä on määritelty.

Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan (VII) mukaisen yhdisteen 0

h- Il R

(VII) jossa A, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja kaavan (III) mukaisen aldehydin välisellä reaktiolla käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä on esitetty jälkimmäisen ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen välisen reaktion yhteydessä.

Vaihtoehtoisesti kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa A on ryhmä -CH^-, voidaan valmistaa syklopropanoimalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste 0 R -r^' N > R2

(VHD

M CH=CH-R3 68824 jossa R, Rg Ja R3 ovat edellä määriteltyjä, käyttämällä niitä reaktio-olosuhteita, jotka on selostettu edellä kaavan (IV) mukaisten yhsiteiden syklopropanoinnin yhteydessä.

Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste

R,00C ^ N

j j dx) jossa R on sama kuin edellä on mainittu, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonkaa kaava on (X) fORio 9HR2 I 2 (X)

CO

CH3 jossa R^ ja R1q ovat edellä määriteltyjä. Reaktio kaavan (IX) ja yhdisteen (X)välillä voidaan esimerkiksi suorittaa käyttämällä edellä selostettuja reaktio-olosuhteita kaavan (VI) mukaisten yhdis teiden sy1isoimiseksi. Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa A on sidos, voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kaavan (XI) mukainen yhdiste "ίο00" Λ R—^ N | (XI)

NiT ^-CH3 jossa R» Rg Ja R10 ovat edellä määritellyt, jolloin käytetään niitä reaktio- olosuhteita, jotka on määritetty edellä kaavan (VI) mu- 68824 12 kaisen yhdisteen syklosoinnin yhteydessä.

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa A on ryhmä - C H ^ , voidaan valmistaa esimerkiksi suorittamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, jossa A on sidos, syklopropanointi, käyttämällä niitä reaktio-olosuhteita, jotka on selostettu edellä kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden sy1kopropanoinnin yhteydessä.

Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste R . |

N

(XII) jossa R on sama kuin edellä, reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä niitä reaktio-olosuhteita, jotka on mainit tu edellä kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden synteesin yhteydessä. Kaavojen (III), (X) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, ja ne ovat tietyissä tapauksissa myöskin kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on anti-allergista vaikutusta ja tämän johdosta ne ovat käyttökelpoisia kaikkien sellaisten sairauksien estämiseen ja parantamiseen, jotka ovat luonteeltaan allergisia, esim. astma bronkitis, allerginen rhinitis, heinänuha, urtivaria ja dermatosis. Yhdisteiden anti-allerginen vaikutus on todettavissa esimerkiksi siitä, että ne ovat tehokkaita rotilla suoritetussa passiivisessa ihonpäälisessä anaphylaxis-testissä (PCA), joka on selostettu julkaisussa Goose J. ja Blair A.M.J.N. (immunology, 16, 749, 1969). Eräs keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tärkeä ja ylttävä etu on se, että yhdisteillä on voimakas anti-allerginen vaikutus myös siinä tapauksessa, että niitä annetaan oraalisesti.

is 68824

Seuraavassa taulukossa on esitetty vaikutusarvoja, jotka on saatu rotilla suoritetuilla PCA-kokeilla, oraalisesti suoritetun annostuksen jälkeen eräille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille, joita on merkitty seuraavilla koodeilla: K 13808, FCE 20509, K 13830, FCE 20099, FCE 20193,FCE 20461 ja FCE 20188. Vertailukohtana on tunnettu anti-allerginen lääke Dinatrium-kromo-glykaatti (DSCG).

Vaikutuksen tehokkuutta koskevat arvot on esitetty käyttämällä suuretta K_ , joka tarkoittaa sitä vaikuttavan yhdisteen annosta, □ joka tarvitaan vähentämään puoleen sen seerumin vaikutuksen, jota käytetään herkistykseen: K___I___ B ~ DR—1 jossa B = anatagonisesti vaikuttavan yhdisteen annos mg/kg, DR = annostussuhde: anti logaritmi välimatkasta seerumin logaritmisten vaikutusfunktioiden kesken käyttämällä joko tai ei antagonistista ainetta (J.H. Gaddum et ai, Exp. Physiol., 1955, 40, 49).

Suuretta K käytetään sen johdosta, että se on riippumaton sekä

O

lääkkeen annostuksesta että myös siitä vaikuttavasta pitoisuudesta, jota käytetään herkistymisen aikaansaamiseksi.

Kuta pienempi on Kg arvo, sitä suurempi on anti-allerginen vaikutus. Seuraavassa taulukossa on esitetty ne keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joita identifiointikoodit tarkoittavat: K 13808: 2-trans-(2-fenyy1i-etenyy1i)-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, K 13830: 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-etyyli-6,7-metyleeni-pyri-do^l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, FCE 20099: 2-trans-£2-( 2-m e tyy 1 i - f enyy 1 i ) - e tenyy 1 ijj -3-propyy 1 i-py-ridoQ,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, FCE 20183: 2-trans-[j2-(3-metoksi-f enyyl i )-etenyyli^-3-propyyli-4- okso-4H-pyridoQl,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, FCE 20188: 2-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-3-propyyli-6,7-metyleeni- U 6 8 8 2 4 pyrido Ql , 2 - a J pyrimid:. ini-7-karboks ihappo , FCE 20509: 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-etyyli-6,7- metyleeni-4-oksi-4H-pyrido [Ϊ ,2-aj pyrimidi ini-7-karbok-s i happo , FCE 20461: 2-trans-[2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli3-3-propyy- li-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [j.,2-a^ pyrimidiini-7-karboksihappo.

Yhdiste E sikasi11e lyaika Antiallerginen vaikutus Κβ (mg/kg) per.os.

FCE 15' 2,34 K 13830 15' 1,15 FCE 20183 15’ 1,48 FCE 20099 15' 2,02 K 13808 15' 2,16 FCE 20509 15' 0,61 FCE 20461 15' 1,22

Dinatrium kromoglykaatti 15' j 200 j ! - - - L...... ____ . ..11 ,-. II ......' — li, I I. I - -

Anti-a 11 erginen vaikutus määritettiin esimerkiksi inhiboimalla IgE-medioitua PCA:ta käyttämällä julkaisussa Goose J. ja Blair A. M.J.N. (Immonology, 16, 749, 1969) selostettua menetelmää, jol loin käytettiin homo s totrooppis ia antibodeja, jotka oli muodostettu rotissa käyttämällä julkaisussa Mota I., Immunology, 7, 681, (1964) esitettyä menetelmää.

Testatut yhdisteet annosteltiin oraalisesti 15 minuuttia ennen antigeenin annostelua: ainakin kuutta rottaa käytettiin kussakin an- nostelussa.

15 6 8 8 2 4

Lisäksi on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä anti-u1cer-caikutus ta , mikä ilmenee siitä, että ne ehkäisivät stressin aikaansaamia märkähaavoja rotilla, joita pidettiin vesikylvyssä lämpötilassa 25°C 40 minuuttia käyttäen sopivasti muunnettuna tekniikkaa, joka on selostettu julkaisussa Takagi K. ja Okabe S.

(Jap. J. of Pharmacology., 1968, 19: 9).

Anti-allergisen vaikutuksen lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, varsinkin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa on vety tai metyyli, on käyttöä antidiabeettisina aineina, mikä ilmenee siitä, että ne vähentävät tehokkaasti glukoosi-amiinin perglykeemisen vaikutusta hiirissä.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden korkean terapeuttisen indeksin johdosta niitä voidaan turvallisesti käyttää lääkinnässä. Esimerkiksi 2-trans-(2-feny1i-etenyy1i)-3-propyy1i-4-oksi-4H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini-7-karboksihapon arvioitu akuutti-nen myrkyllisyys (LD50) hiirien suhteen, joka on saatu antamalla hiirelle kasvavia annoksia yksi kerrallaan seitsemän vuorokauden aikana, on per os suurempi kuin 800 mg/kg. Vastaavia myrkylli-syysarvoja on saatu myös muista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä.

Esimerkiksi hoidettaessa allergisia sairauksia, kuten bronkiaalis-ta astmaa, voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä antaa tavalliseen tapaan oraalisesti ja parenteraalisesti, jolloin päivittäinen annos on sopivimmin 0,5-15 mg/kg, tai inha1 aatio 11 a, jolloin päivittäinen annos on sopivimmin 0,1-100 mg ja edullisimmin 0,5-25 mg, tai ulkoisesti (esimerkiksi hoidettaessa tauteja urticaria ja dermatosis), esimerkiksi voiteena, jossa on 0,5-5 mg, sopivimmin 1-2 mg aktiivista ainetta 100 mg:ssa voidetta. Hoidettaessa diabetesta voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä antaa suun kautta ja päivittäinen annostus on edullisimmin 500-1000 mg.

Sellaisten farmaseuttisten aineseosten, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai laimennusaineiden kanssa, laatu riippuu '6 68824 luonnollisesti niiden terapeuttisesta käyttötarkoituksesta ja halutusta annostustavasta.

Aineseokset voidaan käsitellä tavalliseen tapaan käyttämällä tavallisia lisäaineita. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan esimerkiksi annostella vesipitoisina tai öljypitoi-sina liuoksina tai suspensioina, aerosoleina sekä myöskin jauheena, tabletteina, pillereinä, ge1atiinikapse 1 eina, siirappeina, tippoina, peräpuikkoina tai voiteina, joita käytetään levittämällä ne ihon pinnalle.

Suun kautta annettavat farmaseuttiset aineseokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, ovat sopivimmin tabletteja, pillereitä tai gelatiinikapseleita, jotka voivat aktiivisen aineen lisäksi sisältää 1aimennusaineita, joita ovat esimerkiksi laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, mannitoli, sorbitoli ja selluloosa, voiteluaineita, esimerkiksi si1ikagee1iä, talkkia, s teariinihappoa , magne siumstearaa11ia, kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, sidosaineita, kuten esimerkiksi tärkkelyksiä, gelatiinia, mety1eenise 1luloosaa, karboksimetyy1ise1luloosaa, arabikumia, tragakanttikumia tai polyvinyy1ipyrrolidonia, seosta hajottavia aineita, kuten esimerkiksi tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaattia, ja lisäksi koossapitäviä aineita, väriaineita, makeutusaineita, kostutusaineita, kuten esimerkiksi lesitiiniä, polysorbaatteja tai 1auryy1isulfaat-tia, ja yleensä myrkyttömiä ja farmaseuttisesti vaikuttamattomia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa tuotteissa. Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan tehdä tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi käyttämällä sekoitusta, rakeistusta, tab 1etointia, sokeri pää 1 ly s ty s tä tai kaivopää1lystystä.

Allergisen astman hoidossa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan myöskin inha1 aatio 11 a. Tällaiseen tarkoitukseen sopivat aineseokset voivat sisältää sopivimmin suolan, kuten nat-riumsuolan muodossa olevan aktiivisen aineen vesisuspensiota tai vesiliuosta, joka annetaan tavallisen sumuttimen kautta. Vaihtoehtoisesti seokset voivat sisältää vaikuttavien aineiden suspension tai liuoksen tavallisessa nestemäisessä ponneaineessa kuten 17 68824 dikloorifluorime taanissa tai diklooritetrafluorietaanissa, jolloin ne annostellaan painesäiliöstä, esim. aerosolisäiliöstä. Mikäli lääkeaine ei liukene ponneaineeseen, seoksen voidaan tarvittaessa lisätä 1isäliuotinta kuten etanolia, dipropyleeniglykolia, isopro-pyy1imyristaattia ja/tai pinta-aktiiviset aineet voivat olla mitä tahansa tällaiseen tarkoitukseen käytettyjä, esimerkiksi ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita, kuten lesitiini.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös annostella jauheena käyttämällä sopivaa hengityspuhalluslaitetta ja tässä tapauksessa hienoksi jauhettu aktiivinen aine voidaan sekoittaa laimennusaineeseen kuten laktoosiin.

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa ihonalaisina tai suonensisäisinä ruiskeina tavalliseen tapaan.

Sisäisen annostuksen ohella voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyttää myös ulkoisesti esimerkiksi voiteina, liuoksina tai tahnoina dermatologisia käsittelyjä varten. Tällaisissa seoksissa voi aktiivinen aine olla sekoitettuna tavanomaiseen öljypitoiseen tai emulgoivaan lisäaineeseen.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä mutta eivät rajoita sen suojapiiriä.

Es i^me rkk i^l

2-TRANS-(2-FENYYLIETENYYLI)-3-PR0PYYLI-4-0KS0-4H-PYRID0|1,2-a|PY-RIMIDIINI-7-KARB0NIHAPPO

Metyyli-6-amino-nikotinaattia (4 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-propyyliasetoasetaatin (17,3 g) kanssa p-tolyeeni-sulfonihapon (0,16 g) läsnäollessa sekoittamalla lämpötilassa 150°C 42 tuntia. Kun seos oli laimennettu heksaanilla, sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,9 g 2-metyyli-3-pro-pyyli-4-oksi-4H-pyrido[l,2-a3pyrimidiini-7-karbonihappo-metyylies-teriä/sp. 98-99°C, joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin kanssa (7 g) metanolissa (100 ml), jolloin läsnä oli (1,78 g) nat-riummetoksidia, jolloin sekoitusta suoritettiin pystyjäähdytys1äm- us 6 8 82 4

Potilassa 144 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty, se väke-voitiin tyhjössä ja laimennettiin etyylieetterillä, minkä jälkeen sakka poistettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja liuotettiin tämän jälkeen veteen. Kun aineseos oli tehty happameksi etikka-hapolla ja sakka oli poistettu suodattamalla ja pesty vedellä neutraaliksi, saatiin metanolilla tehdyn kitetytyksen jälkeen 1,1 g 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-propyyli-4-oksi-4H-pyridoll,2-a| pyrimidiini-7-karbonihappoa, sp. 250-252°C, NMR (DMSO d6): viny-leenisiä protoneja ^Ηβ = 7,60(d), =8,05(d) p.p.m., JHXH3=16 Hz·

Menettelemällä samalla tavoin ja käyttämällä lähtöaineina sopivalla tavoin substituoituja bentsaldehydejä tai sopivia 2-metyyli-4-okso-4H-pyridOLl,2-aJpyrimidiini-karbonihappojen 3-substi tuoituja metyyliestereitä ja bentsaldehydiä tai 2-etyyli-asetoasetaattia ja etyy1i-2-butyy1i-asetoasetaattia valmistettiin seuraavat yhdisteet : 2-transl_2-(2-metyyli-fenyyli)-e tenyyliJ-3-propyyli-4-oksi-4H-pyri-do[l,2-a^ pyrimidiini-7-karboksihappoa, sp. 258-259°C, NMR (CF3~ COOD) vinyyliprotoneja Ηββ7,36(d), β =8,18(d) p.p.m., IH Ηβ = 16 Hz; 2-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli )-etenyyli]]-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido Ql,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 232-235°C; 2-trans-[2-( 4-metyy 1 i-fenyyl i ) -etenyylij-3-propyy1i-4-okso-4H-py-rido [l ,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 245-247°C; 2-trans(^2-(2-metoksi-fenyyli) -etenyyli]-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [l , 2-aJ pyrimidi ini-7-karboksihappo , sp. 274~275°C, NMR (CF3C00D): vinyy1iproto nit t= 7.62(d), ^ Ηα = Θ,22(d) p.p.m,, J= 16 Hz; 2-trans [2 -(3-metoksi-fenyyli)-etenyylil-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [1,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappoa, sp. 233-236°C; 2-trans[2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidii n i-7-karboksihappo, sp.

311-313°C; 2-trans-^2-(2-etoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a] -yrimidiini-7-karboksihappo, sp. 234-235°C; 2-trans-^2-(2-isopropoksi-fenyyli)-etenyy1iJ-3-propyyli- 4-okso-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.

225-227°C; 19 68824 2-trans-[2-(2-allyylioksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo , sp.

218-219°C; 2-trans-[2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli- 4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappoa, sp. 275-2B0°C; 2-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido["l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo. sp. 240-242°C; 2-trans-[2-(3-etoksi-fenyyli)-etenyylij-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido[*1,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 222-225°C; 2-trans-i2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli- 4-0kso-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidi ini-7-karboksihappo, sp. 249-249°C; 2-trans-("2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli j-3-propyyii- 4-okso-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 205-21Q°C, hajoaa; 2-trans-[2-(3,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyylij-3-propyyii-4- r q okso-4H-pyrido:v1,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 279-260 C; 2-trans -[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli ( - etenyyliJ-B-propyyli^-okso^H-pyrido [l ,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo , sp. 260-270°C, NMR ( CF^COOD ) : vinyy1iprotoneja = 7,55(d), <5Ha= 8,11(d) p.p.rn., 16 Hz; 2-trans-[2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyy-li-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 220-222°C; 2-trans-[2-(2-etoksi-3-metoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyy-1i-4-okso-4H-pyrido[l,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 209-211°C; 2-trans-[2-(2,3-dietoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a3 pyrimidi ini-7-karboksihappo, sp. 226-228°C; 2-trans-^2-(2,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etenyyli3-3-propyy-li-4-okso-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 277-279°C; 2-trans-[2-(2-pyridyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [l ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo; sp. 20O-29O°C ( hajoaa ); 68824 20' 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-4-okso-4H-pyrido[’l,2-aJpyri-midiini-7-karboksihappo, sp. 293-295°C, NMR (DMSO d 6 ) : v i nyy 1 i pro t o n i t = 7,18(d), 8,00(d) p.p.m., = 1B Hz.

2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-etyyli-4-oksc-pyrido[*1,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 265-267°C; NMR (CF^COOD-CDCl^): vinyyliprotonit = 7,37(d), = 7,81(d) p.p.ro., 3|_|g|^ = 16 ^2i 2-trans-(2-fenyyli-Btenyyli)-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido[j,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 312-314°C, NMR (CF^COOO): vinyyliprotonit δΗρ= 7,44(d), δ ΗΛ = 7,85(d),p.p.m. 16 Hz; 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-butyyli-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 242-243°C, NMR (CF^CQOD): vinyyliprotonit b^ = 7,42(d), b^ = 7.84(d) p.p.m., Hzi 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-trans-(propeeni-1-yyli)-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aj pyrimidi ini-7-karbo ksihappo, sp. 220°C (hajoaa) NMR (CDC13 / CF3C00D) b : 2,09 (b.d) (-CH=CH-CH3), 6,53 (d) (-CH = CH-CH3) , 6,66-7,03 (m) - (CH=CH-CH3) , 3 ^T6 Hz, 7,4 (d) (H^ vinyyliprotonit), 7,78 (d) (H^ vinyyliprotoni) 3|_|#|^16 Hz) 2-trans-[2-(2-tisnyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyri-do [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 215-217°C; 2-trans-^2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-etyyli-4-okso-4H- x pyrido[l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 281-282°C; 2-trans-[2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-butyy1i-4-okso-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 231-233°C; 2-trans-[2-( 3-metyy li -fenyyl i )-etenyyliJ-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 280-281°C; r 2-trans-L2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyylij-3-etyyli-4-okso-4H- pyrido [1 , 2-aj py rimi d i i n i - 7 - karbo ks i happo , sp. 291 -292°C; 2-trans-[2-(3-mGtyyli-fenyyli)-etenyyli3~3-etyyli-4-okso- 4H-pyrido f/l, 2-a] pyrimidi i ni - 7 - karboks ihappo , sp. 259-261°C; 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-butyyli-4-okso- 4H-pyrido [l,2-alpyrimidiini-7-karboksihappo . sp. 212-214°C;

2-trans-[2-(3-etoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-etyyli-4-okso-4H-r -l O

pyridoM,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo , sp. 247-249 C; 2-trans-[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-etyyli-4-okso - 4H-pyrido [l , 2-a/pyrimid i i n i - 7 - karbo ks i happo , sp. 298-300°C;

II

.21 6 C 8 2 4 2-trans-L2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyLi'--3-etyyli-4-okso-4H- pyrido[j.,2-a3pyrioidiini-7-karboksihappo, s p . 256-258 °C; 2-trans - ^2- ( 2 , 3-dinetoksi-fenyyl i ) - etenyyl i I -3-butyyli-4-okso-4H-p y r i d o Ql , 2 - a"] p y r i m i d i i η ι - v - k a r b o k s i h a p p o , a μ . 2 5 8 - 2 6 0 0 C ; 2-trans - [_2 - ( 2-metoksi-f envy 1 i ) -etenyylij - 3-etyyl i - 4- okso-4H-pyri-do£l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo. sp. 273-2 7 5°C; 2-trans - [j?- ( 4-metoksifenyy l i ) - etenyy i ij - 3 - e t y y 1 i-4-okso-4H-pyrido [_'l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 2 8 9 - 2 9 1 0 C ; 2-trans - [j2- ( 2-etoksi-fenyyli ) -ntenyyli'j -3-etyyli-4-okso-4H-pyrido-£l,2-a^]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 265-268°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fenyyii)-etsnyyii]-3-etyyli-4-okso-4H- pyridoCl,2-a']pyrimidiini-7-karboksihappoI sp. 274-276°C, 2-trans-[^2-(2-metoksi-3-etoksi-fen.yyli)-rtenyylil-3-etyyli-4-okso- 4 H- py r i d o Ql , 2 - ai p y r i m i d i i n i - 7 k a r b o k r> i h a p p o , sp. 245-247°C; 2-trans - (j2- ( 2-.me toksi-3-etoksi-fenyyii ) - etenyyl i] -3-butyyli-4-ok-so-4H-pyrido [l , 2-aj pyrimidiini -7-karboksinappo, sp . 213-215°C;

Esimerkki_2 2-TRANS-(2-FENYYLIETENYYLI)—3-METYYLI-4-0KS0-4H-PYRIU0 fl ,2-a]PYRI-MiDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 6-amino-nikotiinihappoa (1,5 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-me- tyy1i-asetoase taatin kanssa (3,3 g) ρο1yfo s fori hapon läsnäollessa (15 g, saatu 7,2 g:sta P 0_ ja 7,8 g:s ea 99 %:sta H P0„) sekoittaen D 3 4 maila lämpötilassa 1000 C 6 h. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 2,3-dimetyyli-4-okso-4H-pyrido Q , 2-ajpyrimiciiini-7-karboksihappoa, sp. >280°C, hajoten (1,8 g), joka saatettiin reagoimaan bentsalde-hydin kanssa (3,5 g) metanolissa (100 ml) natriummetoksidi n (2,23 g) läsnäollessa sekoittaen ja käyttämällä cystyjäähdyttimen lämpötilaa 96 tunnin ajan.

Jäähdyttämisen jälkeen sakka poistettiin suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä ja liuotettiin veteen. Suorittamalla hapon lisäys etikkahappoa käyttämällä saatiin sakka, joka poistettiin “ 68824 suodattamalla ja kiteytettiin dioksaanista, jolloin saatiin 1,2 g 2-trans-(2-fenyyli-e tenyy1i)-3-me tyy1i-4-okso-4H-pyrido £l,2-a]py-rimidiini-7-karboksihappoa, sp. 312-313°C.

Käyttämällä lähtöaineena etyy1ias eto-asetaa11ia ja etyy1i-2-metyy-1i-asetoasetaattia valmistettiin vastaavalla tavalla seuraavat yhdisteet: 2-trans-[2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli]-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 267-269°C; 2-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyylij - 4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 272-274°C; 2-trans-f 2-(4-metyylifenyyli)-etenyyliJ-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappoa, sp. 313-315°C; 2-t ra ns-[2 - (2-metoksi-f enyy li) -etenyyl$-4-okso-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 263-265°C; 2-trans-["2 - (3-metoksi-f enyy li) -etenyyli] - 4-okso-4H-pyrido [j , 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 254-260°C; 2-trans-^2-(4-metoksi-fenyyli)-stenyyli]-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, 9p. 300-304°C; 2-trans-{*2-(3-kloori-fenyyli)-etenyyli}-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 297-299°C; 2-trans-[2-(2-kloori-fenyy1i)-etenyyli]-4-okso-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidi ini-7-karboksihappo, sp. 279-280°C, IRVCOO) happo 1700 cm ^ ν' (C = 0) ketoni 1675 cm ^ j 2-trans-(2-(4-kloori-fenyyli)-etenyyli]-4-okso-4H-pyrido [2,1-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 307-309°C, IRV(Ce0) happo 1710 cm \/(C = 0) ketoni 16Θ5 cm ; 2-trans-[2-(2,4-dikloori-fenyyli)-etenyyli]-4-okso-4H-py- rido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 293-295°C IR (C = Q) -1 -1 happo 1715 cm 1^(0 = 0) ketoni 16Θ0 cm ; 2-trans - [2-(2,6-dikloorifenyyli)-stenyyli]-4-okso-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 2θθ-290°0, IR'y>(C = 0) happo 1705 cm ^ V7(C = 0) ketoni 1670 cm 2-trans-[]2-( 3,4-di kloori f enyy li) -etenyyli]-4-okso-4H-pyrida -Ql,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 326-326°C, 11 23' 6 8 8 2 4 ™ 1 — 1 IR V1 ( O ) happo 170G cm , V* C - 0) ketoni 1675 cm ; 2-tra ns-[^2-(3-hydro ksi -fenyyli)-etenyyli3-4-okso-4H-oyri do [l, 2-aJpyrimidiini-7-karboksihappa, sp. 310-320°C (hajoaa); 2-trans-("2-(4-N,N-dimetyyliamino-fenyyli)-otenyyli3-4-okso-4H-pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo , sp. 29Q-300°C (hajoaa); 2-trans-[2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli]-4-okso-4H-pyri-do[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 312-316°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyylij-4-okso-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo , sp. 21 9-222 C; 2-trans-["2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyliJ-4-okso-4H-pyri-do [l, 2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 275-230 C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-BtenyyliJ-4-okso-4H-pyri-do (j , 2-a] pyrimidi ini-7 - karboks i happo , sp. 315-319°C’;, 2-trans-['2-(2,3,4-trimstoksi-fenyyli)-et3nyyliJ-4-oksa-4H-pyrido (l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo , sp. 279-2Q0°C; 2-trans-£2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 330-333°C; 2-trans-[2-(3-metyyli-fanyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 294-296°C; 2-trans - [2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 306-308°C; 2-trans-("2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l , 2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 270-272°C; 2-trans-f2-(3-metoksi-fenyyli)-etsnyyliJ-3-metyyli-4-oksa-4H-pyrido [l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo , sp, 273-274°C; 2-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyylij-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 305-307°C; 2-trans-^2-( 2-kloori-fenyyli)-etenyylil-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 295-296°C; IR V)(C*0) happo 1710 cm"1, 1/(00) ketoni 1680 cm"1 , 1625 cm"1; 2-tran9-f2-(3-kloori-fenyyli)-8tenyyliJ-3-matyyli-4-ok30-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 318-320°C, IRu/(C30) happo 1720 cm 1,1/(0 = 0) ketoni 1680, 1620 cm 1; 2-trans-^2-(4-kloori-fenyyli)-etenyylij-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 318-320°C, IR \/(O0) happoa 1710 cm 1, \/(C = Q) ketoni 1690·; 1625 cm 1; 2-trans-f2-(2,4-dikloori-fenyyli)-etenyyli3_3-metyyli-4-okso-4H-pyrido (3,2-aj pyrimidiini-7 - karboksihappo , sp. 285-287°C, 24 68 8 2 4 IR H(C-O) happoa 1710 cm'1, 17(0-0) ketoni 1680 cm'1; 2-trans-[2-(2,6-dikloorifenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 273-275°C IRv/(C = 0) happo 1 700 cm 1,1^(00) ketoni 1675 cm 1 ; 2-trans-[2-(3,4-dikloorifenyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido (Ϊ , 2-aJ pyrimidi ini-7 - karboksihappo , sp. 304-306°C, IR V^(C = Q) happo 1705 cm 1, ^7(6 = 0) ketoni 1670 cm 1; 2-trans-[2-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-metyyli- 4-okso-4H-pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, IR l/(C = 0) happo 1720 cm 1, )^(0 = 0) ketoni 1690 cm 2-trans-[ 2-(2,4-dimetyy1i-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-ok-so-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 345-348°Cj 2-trans-^2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-ok* so-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 306-310°Cj 2-trans-[2-(2,3-dimstoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 276-279°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 285-270°C (hajoaa); 2-trans -[2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 308-310°C; 2-trans -[2-(3,4,5-1rimetoksi-fenyyli)-etenyyli J-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido Jj ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 220-230°C (hajoaa); 2-trans-[2-(2-teinyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.>280°C, IRi7(C = Q) happo 1705 cm 1, ^(C=0) ketonia 1655, 1610 cm 1j 2-trans-[2-(2-furyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 302-307°C (hajoaa), IRv7(C = 0) happo 1734 cm“1,v^(O0) ketonia 1 655, 161 5 cm'1.

Esimerkki_3 2-TRANS-(2-FENYYLIETENYYLI)-3-ETYYL1-6,7-METYLEENI-4-0KS0-4H-PYRIDO [I ,2-a]PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHΑΡΡ0

Trimetyyli-sulfoksoniumjodidi (0,7 g) saatettiin reagoimaan 50 %:sen natriumhydridin kanssa (0,15 g) dimetyyliformami- 25 68824 dissa (3Q ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen liuos, jossa oli 2-1rans-(2 - fenyy1i-etenyyli)-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido["l,2-a"]pyrimidiini-7-karboksihapon metyyliesteriä, sp. 214-216°C, (0,82 g) dime-tyyliformamidissa (20 ml), lisättiin seokseen. Seoksen annettiin reagoida sitä sekoittamalla huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin jäävedellä ja suodatettiin. Asetonista suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihapon metyyliesteriä, sp. 194-195°C (0,58 g), joka saatettiin reagoimaan 1 %:lla K0H:n kanssa 95 %:ssa etanoliliuoksessa (11 ml) pystyjääh-dyttimen lämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos tehtiin happameksi etikkahapo1la , väkevöitiin tyhjössä ja laimennettiin jäävedellä. Saatu sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä asetonista saatiin 0,34 g 2-trans-(2-fenyyli-etenyy-li)-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyridojj,2-a]pyrimidii-ni-7-karboksihappoa, sp. 215-216°C, NMR (CF^COOD) 5 : 1,22(m) ja 2,93(m) (6,7-CH-, protonia), 1,36(t) (CH^CH^), 2,93(m) (CH2"CH3), 5,51(d.d) (C-6 protonit), 7,01(dl (C-9 protoni), 7,31 (d ) (Ηβ vinyy liprotoni ) , 7,63(b.s) (fenyyliprotoneja) , 7,76(d) (Ha vinyyliprotoni), 8,26(d) (C-8 protoni).

Menettelemällä samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet : 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyridoΓΐ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 222-224 C, NMR (CF3COOD) 6: 1,18(t) ja 2,84(d.d) (6,7 metyyliprotonia), 5,44(d.d) (C-6 protoni), 6,95(d) (C-9 protoni), 8.18(d) (C-8 protoni) ; 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido 1,2-a pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 160°C (hajoaa), NMR (CF3C00D) h : 1,1 3(13 (6,7-metyleeniprotoni ja -CH2CH2CH3), 1,60-2,00(m) (-CH2CH2CH3), 2,76-3,02(m) (-CH2CH^UH3), 5,47 (d.d) (c-6 protoni), 6,97 (d) (C-9 protoni), 7,26 (d) (Ηβ vinyyliprotoni), 7,38-7,80 (m) (Ha vinyy-liprotoni ja fenyyliprotoni), 8,20 (d) (C-8 protoni); 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 205-210°C (hajoaa); ** 68824 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-butyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido £l, 2-a}pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 135°C (hajoaa), NMR (CF3C00D) S: 1,00 (m) (6,7-metyleeniprotoni), 2,90 (m) (6,7-metyleeniprotoni ja -CH2-CH2-CH2-CH3), 5,66 (d.d) [C-6 protoni), 6,95 (d) (C-9 protoni), 8,19 (d) (c-8 protoni );

Es imerkk£_4

2-TRANS-Il2-( 3-METOKSIFENYYLI )-ΕΤΕΝΥΥίΓ]-3-ETYYLI-6,7-METYLEE-NI-4-0KS0-4H-PYRID0 Hi,2-a]PYRIMID11NI-7-KARBOKSIHAPPO

Trimetyyli-sulfoksoniumjodidi (1 g) saatettiin reagoimaan 50 %:lla natriumhydroksidia (0,22 g) dimetyyliformamidissa (30 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen liuos, jossa oli 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-ete-nyylil'-3-etyyli-4-okso-4h-pyrido [1,2-a]pyrimidiini-7-karbok-sihapon metyy1iesteriä, sp, 177-179°C, (1,27 g) dimetyy1iform amidissa (20 ml) lisättiin seokseen. Seoksen annettiin reagoida sekoittaen huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin jäävedellä ja sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,19 g 2-trans- [2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyy-lij-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidiini- 7-karboksihappoa metyyliesterinä (sp. 184-188°C), jota käsiteltiin 0,5 %:1la K0H:lla 95 %:ssa etanoliliuoksessa (40 ml) pystyjäähdyttimen lämpötilassa 15 minuuttia. Kun reaktiose-os oli laimennettu vedellä ja tehty happameksi etikkahapolla ja sakka oli suodatettu saatiin kiteyttämällä CH2Cl2/metano-lista 2-trans-[*2-( 3-metoksi-f enyyli) -etenyylij-ö-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a} pyramidiini-7-kartioksihappoa (0,65 g), sp. 184-188°C, NMR (CF3C000)ä: 1,22 (d.) (yksi 6,7-metyleeniprotoneista), 1,36 (t) (-CF^-CH^), 2,96 (m) (-CH2-CH3 ja 6,7-metyleeniprotoni), 4,12 (s) (OCH^), 5,50 (d.d) (C-6 protoni), 7,03 (d) (C-9 protoni), 7,36 (d) (H^-vinyyliprotoni), 7,68 (d) (H# -vinyyliprotoni), 7,18-7,70 (m) (4 f enyyliprotonia) , 8,26 (d) (C-8 protoni), ^ Hz.

27 68824

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-trans- Γ2- ( 2-metyy li - fenyy 1 i ) - et e ny y 1 i j - 3 - e tyy 1 i - 6,7-me t y- ~ r leeni-4-okso-4H-pyrido;1,2-ajpyrimidiini- 7 - karboksihappo, sp. 225-227 C ; 2-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli) - etenyy1iJ- 3 - etyy1i- 6,7-nety-leeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidiini- 7-karboksihappo , sp. 165°C (hajoaa); 2-trans-[2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyylij-3-propyyli-6,7-me-tyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a_ pyrimi d i i n i - 7- ka rbo ks i happo , sp. 1 40°C (hajoaa); 2-trans-f2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli J-3-etyyli-5,7-mety-leeni-4-0kso-4H-pyrido [l,2-aJ pyri mi di ini - 7- karboksi happo , sp. 225-235°C (hajoaa); 2-trans- Γ2 - (4-metyy1i- fenyy1i)-etenyy1 iJ-3-prrpyy1i -6,7-r,ety-leeni-4-okso-4H-pyrido[#1,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 140-150°C, (hajoaa); 2-trans-f2-(2-metoksi--Fsnyyli)-etenyyliJ-3-etyyli-6,7-metylee-ni-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 208-210°C; 2-trans-[2-(2-metoksi-fenyy1i)-etenyyli]-3-propyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyridofl,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 130°C (hajoaa); 2-trans-["2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli3-3-propyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyridofl,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 140°C (hajoaa), NMR (CF^C0GD)6; 1,12 (m) (6,7-metylee-niprotonia ja -CH2CH2CH3), 1,73 (m) (-CH2CH2CH3), 2,47 (s) (-CH3), 2,87 (m) (6,7-metyleeniprotoni ja -CH2~CH2CH3) , 5,46 (d.d) (C-6 protoni), 6,94 (d) (C-9 protoni), 7,16 (d) [Ηβ vi-nyyliprotoni), 7,96 (d) (H^ vinyyliprotonia), 8,19 (d) (C-8 protoni), 16 Hz.

2-trans-f2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 130°C (hajoaa), NMR (CF3CD0D)6: 1,13 (m) (6,7-metyleeni-protoni ja -CH2CH2CH3), 2,88 (m) (6,7-metyleeniprotoni ja -CH26H2CH3), 5,46 (d.d) (C-6 protoni), 6,97 (d) (C-9 protoni), 7,18 (d) (Ηβ vinyyliprotoni ) , 7,64 (d) (HQfr vinyyliprotoni) , 8,21 (d) (C-8 protpni), 3 Λ = 16 Hz; 2-trans-[2-(3-etoksi-fenyyli)-etenyyli?-3-etyyli-6,7-mety- ** 68824 Γ Λ leeni-4-okso-4H-pyridO(_1,2-a_;pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 183-19D°C; 2-tran5-[2-(3-etoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido [l,2-aj pyrimidi ini-7-karboksi happo , sp. 97-102°C, (hajoaa); 2-trans-[2-(2,3-diemtoksi-fenyyli)-etenyylij-3-etyyli-6,7-me-tyleeni-4-okso-4H-pyrido[1,2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 1 ΒΘ- 190°C; 2-trans-f2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli3 -3-pro pyy li-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido^1>2-ajpynmidiini-7-karboksihappo, sp. 100-110°C (hajoaa); 2-t ra ns - i_2- (2,5-dime to ksi-fenyyli)-etenyylij -3-propyyli-6,7- r -, metyleeni-4-okso-4H-pyrido J,2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 17Q-173°C, IM HR (CF^COOD) hi 1,20 (m) (6»7-mety1eeniproto -ni), 2,B9 (m) (6,7-metyleeniprotoni ja -CF^CF^CH^). 5,48 (d.d) (C-6 protoni), 7,00 (d) (C-9 protoni), 7,45 (H^vinyy-liprotoni), 7,98 (d) (H^ vinyyliprotoni), 8,22 (d) C-8 protoni), = 16 Hz; 2-trans-[2-(2,5-dimetoksi-fsnyyli)-etenyyli]-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyridofl,2jpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 192-19 5°C; 2-trans-f2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyyli3-3-etyyli- 6.7- metyleeni-4-okso-4H-pyrido^1,2-aJpyrimidiini-7-karboksi-happo, sp. 180-185°C (hajoaa); 2-trans-f2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyyli3 -3-propyy-li-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[1,2-a] pyramidiini-7-kar- boksihappo, sp. 141-143°C; 2-trans-[2-(2-etoksi-3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli- 6.7- metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a3 pyrimidi ini-7-karboksi-happo, sp. 181-183°C; 2-trans-f2-(2,4,5-trimetoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-propyyli- L Γ Λ 5.7- metyleeni-4-okso-4H-pyridO(_1,2-ajpyrimidiini-7-karboksi-happo, sp. 224-226°C; 2-trans-(2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyylij-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [1,2-a3Pyrimidiini - 7-karboksihappo, sp. 184-186°C; ll W 68824 2-trans - [2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-netyleeni-4-okso-4H-pyrido [1 ,2-aJpyrimidi ini- 7-karboksihap-po , sp. 2O0-2O9°C; 2-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-me-tyleeni-4-okso-4K-pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 10O-19O°C (hajoaa); 2-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyylij-3-etyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo. sp. 235-237°C; 2-trans-[2-(2-etoksi-fenyyli)-etenyy1iJ-3-propyy1i- 6.7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido/j,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 178-10O°C; 2-trans-f2-(3,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 17O-10O°C; 2-trans - £2-(2,5-dimetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido β,2-a3 pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 1 50°C ( hajoaa ); 2-trans - [2-(2,5-dimetyyli-fenyyli i-etenyylij - 3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l, 2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 205-207°C; 2-trans - [2-(e-metyyli-fenyyli)-etenyyli]-3-butyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 24D°C (hajoaa); 2-trans-^2-( 3-metoksi-fenyy1i ) - e tenyy lij -3-butyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 156-150°C; 2-trans-L2-(2,3-dinetoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-butyyli-6,7- netyleeni-4-okso-4H-pyrido'J,2-a.pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 197-190°C; 2-trans-[2-(2-metaksi-3-etoksi-tenyyli)-etBnyylij-3-butyyli- 6,7-netyleeni-4-okso-4H-pyrido ,.1 , 2-a_ pyrimidiini-7-karboksi-happo, sp. 155-157°C; 2-trans-[2-(2,3-dietoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido β,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 177-179°C.

68824 Käyttämällä lähtöaineina sopivia 2-heteroaryy1i-etenyyli-johdannaisia, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-trans-(]2-(2-tienyyli)-etenyyli.]-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso- 4H-pyrido[l,2-a|pyrimidiini-7-karboksihappo, sp . 157-162°C (hajoaa).

Käyttämällä lähtöaineina sopivia 2-aryyli-etenyyli- ja 2-hetero-aryyli-etenyyli-johdannaisia valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-trans-£2-(2-metyyli-fenyyli) -etenyy 1 i]] -6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyridofl,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 179-182eC; 2-trans-^2-(3-metyyli-fenyyli)-etenyyli])“6,7-metyleeni-4-okso- t 4H-pyrido [l , 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 272-274°C; 2-trans- [2-(4-metyyli--fenyyli)-etenyyliJ-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 190-194°C; 2-trans- [2-( 2-me to ksi-f enyy li )-etenyyli]-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidi ini-7-karboksihappo, sp. 150°C (hajoaa) j 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a3 pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 204°C (hajoaa); 2-trans- [2-(4-metoksi-fenyyli)-etenyyli}-6,7-mety leeni-4-okso-4H-pyrido [l ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp . 95-110°C (hajoaa); 2-trans -^2-(3-kloori-fenyyli)-etenyyliJ-6,7-metyleeni-4-okso-

4H-pyrido (jl, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 205-210°C

(hajoaa); 2-trans-(^2-(2,4-dimetyyli-fenyyli)-etenyyli3-6,7-metyleeni- 4-okso-4H-pyrido fl, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.

199-202°C; 2-trans - \_2 -(2,5-dime tyyli- fenyy li ) -etenyy li3 “6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido [l ,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 195-200°C; 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoksi-fenyyli)-etenyyli]-6,7-metylee- , ni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a} pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.

160-1Ö2°C; 2-trans- [2- ( 2-metyy li - f enyy li )-etenyyliJ-3-metyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.

240°C (hajoaa ) ; 2-trans - ^2-(3- me tyyli-fenyyli)-etenyyliJ - 3-metyyli-6,7-metyleeni- 4-okso-4M-pyrido fl ,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 19C-2Q5°C (hajoaa); ; '

Si 68824 2-trans-[2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 260-265°C (hajoaa); 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-metyyli-6,7-mety-leeni-4-0 kso-4H - py ri do Γΐ, 2-a] pyri midi ini-7-karb oksi happo, sp. 200 -205°C (hajoaa); 2-trans-[.2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyliJ-3-metylli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido ft ,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 200-205°C (hajoaa); 2-trans-[2-(4-metoksi-fenyyli) - etenyylij-3-metyy1i-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 234-238°C; 2-trans-j^2-(2,4-dimetyyli-f enyyli )-etenyyli]-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a[pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 220-223°C (hajoaa); r 2-trans -[2-(2,5-d imetyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a_pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 235-24Q°C (hajoaa); 2-trans-[2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyylij-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido fl,2-al pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 2D7-209°C (hajoaa); 2-trans - [2-(2,5-dimetoksi-fenyyli4-etenyyli3-3-metyyli-6,7-ma-tyleeni-4-okso-4H-pyrido β,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 171-174°C (hajoaa); 2-trans-[2-(3,4-dimat0ksi-fenyyΠ)-etenyyli]-3-metyyli-6,7-maty leeni-4-okso-4H-pyrido Jl, 2-aJ pyri midi ini-7 - karboksi happo , sp. 297-21Q°C (hajoaa); 2-trans-[2-(3,4,5-trimatoksi-fanyyli)-etanyyliJ-3-matyyli-6,7-metylaani-4-oksi-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 175-180°C '(hajoaa); 2-trans-[2-(2-tianyyli) -atanyy1ij-3-metyyli-6,7-metyleani-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo, sp.

208-211°C (hajoaa)j

Esimerkki 5

2-TRANS-[2-(2-METYYLIFENYYLI)-ETENYYLll-3-PR0PYYLI-4-0KS0-4H-PYRl-DOfl,2-ajPYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPPO

” 68824

O

2-metyyli-3-propyyli-7-(4,4-dimetyyli -A-oksat soli-2-yyli)- 4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidiini (3 g) (saatu julkaisun J. Org.Chem., 1974, 3^, 2787 mukaan) saatettiin reagoimaan orto-tolualdebeiden kanssa (6,3 g) metanolissa (100 ml) natrium-metoksidin läsnäollessa (1,6 g) sekoittaen pystyjäähdyttimen lämpötilassa 120 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos . väkevöitiin tyhjössä ja laimennettiin jäävedellä, minkä jälkeen sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja liuos haihdutettiin kuiviin. Kiteytys metanolista antoi 2-trans-[2-(2-metyyli-fenyy- * 2 li)-etenyyli3~3-propyyli-7-(4,4-dimetyyli-A-oksatsoli-2-yy-li)-4-okso-4H-pyrido (l, 2-a] pyrimidiiniä, sp. 190-191°C, (2 g), jota käsiteltiin HCl:llä N/10 (10 ml) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja neutraloinnin jälkeen NaHCO^illa, sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,1 g 2-trans-[2-(2-metyyli-f enyy1i)-etenyyli Q-3-propyyli-4-okso-4H-py-rido[j.,2-a}pyrimidiini-7-karboksihappo, sp. 2 58-2 59 °C.

Esimerkki_6 2-TRANS-£2-(2-METYYLIFENYYLI)-ETENYYLl]-3-PROPYYL1-6,7-METYLEENI-

4-OKSO-4H-PYRIDO ['l , 2-a"| P YRI MI DI INI-7-KARB0KSI HAPPO

2-trans-[2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyli3“3-propyyli-7-(4,4-di me tyylit -oksatsoli-2-yyli)-4-okso-4H-pyrido [jl,2-a]pyrimi-diini (2 g) lisättiin liuokseen, joka oli saatu saattamalla trimetyylisulfoksoniumjodidi (1,32 g) reagoimaan natriumhyd-roksidin (0,15 g) kanssa dimetyy1 iformamidissa (20 ml) 2 minuutin ajan. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja se uutettiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen 1 iuoshaihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin iso-propyylialkoholista, jolloin saatiin 1,1, g 2-trans[2-(2-me-tyyli-fenyyli)-etenyyli3-3-propyyli-6,7-metyleeni-7-(4,4-d ime tyyli-A. -oksatsoli-2-yyli-)-4-okso-4H-pyrido £l,2-a]pyri-midiiniä, sp. 107-108°C, NMR (CDClgit: 0,76 (t) ja 2,26 (d.d) (6,7-metyleeniprotonia), 4,99 (d.d) (C-6 protoni), 6,38 (d) (C - 9 protoni), 7,13 (d) (H /*> vinyyliprotoni ) , 0,17 (d) (Hi* vinyyliprotoni) , J^,^ = 16 Hz, jotka liuotettiin dioksaaniin (20 ml) ja käsiteltiin oksaaliohappoliuoksella I) 13 68824 (0,8 g) vedessä (10 ml) 90 minuuttia. Neutraloinnin jälkeen N a ι-t Cl 0 2 : 113 ja laimennuksen jälkeen jäävedellä sakka paistettiin suodattamalla, pestiin metanoli 1 la, jolloin saatiin 0,5 g 2-trans~C2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido£l ,2-aj pyrimidiini-7-karboksihappoa, sp. 1 4 Q°C (hajoaa).

E simerkki_7 2-TRANS - [j2- ( 2-METYYLIFENYYLI ) -ETENYYLl] -3-PROPYYLI-4-OKSO-4H-PYRI-DO fl , 2-a] PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 2- trans-j2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido J,2-ajpyrimidiini-7-karboksihappoa (1,2 g) saatettiin reagoimaan tionyy1ikloridin kanssa (0,6 ml) dioksaanissa (12 ml) ja pystyjäähdyttimen lämpötilassa yhden tunnin aikana, jolloin seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa metanolia lämpötilassa 50°C 30 minuutin aikan, minkä jälkeen liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Sakan suodatuksen jälkeen saatiin 1,2 g 2-trans-[2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyylii_ 3- propyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a]) pyri mi di ini-7-karboksi happoa metyyliesterinä, sp. 190-193°C,

Menettelemä 1lä samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet : 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido£l,2-aj pyrimidiini-7-karboksihappo, metyyliesterinä, sp. 222-225°C; 2-t ra ns-(2-fenyyli-etenyyli)-3-butyyli-4-okso-4H-pyri do |j,2-a} pyrimidiini-7-karboksihappo metyyliesterinä, sp. 191-193°C; 2-trans|2-(2,5-dimeto ks i-fenyyli)-etenyyli3~3-propyyli-4-okso-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo metyyliesterinä, sp. 197-198°C.

Esimerkki 8

2-TRANS-(2-FENYYLIETENYYLI)-3-METYYLI-6,7-METYLEENI-4-0KS0-4H-PY-RIDO Ql , 2-aJ PYR IMID11NI-7-KARBOKSIHAPPO

68824

3 V

2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H- pyrido [_1 , 2-aJ pyrimidi ini -7 -karboks ihappo (0,6 g) saatettiin reagoimaan metyylijodidin kanssa (0,55 g) ja vedettömän K^CO^ (0,65 g) dimetyyliformamidissa (7 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Jäävedellä suoritetun laimennuksen jälkeen sakka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 0,5 g 2-trans-(2-fenyy1i-etenyy-li)-3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[1,2-aj pyrimi-diini-7-karboksihapon metyyliesteriä, sp. 164-165°C.

Menettelemä1lä samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso- r 4H-pyrido M,2-a_pyrimidiini-7-karboksihappo, metyyliesterinä, sp. 194-195°C; 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-butyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido **1,2 - a lpyrimidiini-7-karboksihappo metyyliesterinä sp., 112 - 113°C j 2-trans-^2-(2-metyyli-fenyyli)-etenyylij-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-ajpyrimidiini-7-karboksihappo, metyyliesterinä, sp. 190-193°C;

r T

2 -trans- ' 2-(2-metoksi-3-etoksi-fenyyli)-etenyylij-3-propyyli- 4 -ckso-4H-pyrido C1,2-a^pyrimidiini-7-karbcksihappo, metyyliesterinä, sp. 164-166°C{ 2-trans- (2-f enyy li -etenyy li ) -3-metyyli-4-okso-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo, metyyliesterinä, sp. 220-221°Cj 2-trans[2-(2,5-dimetoksi-fenyyli)-etenyy1i]-3-propyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-yrido [l, 2-a) pyrimidiini-7-karboksihappo, metyyliesterinä sp. 117-120°C; 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-3-etyy1i-6,7-metylee-ni-4-okso-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidiini-7-karboksihappo, metyy-liesterinä, sp. 143-146°C.

Käyttämällä etanolia ja etyylijodidia vaihtoehtoisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido£l,2-ajpy-rimidiini-7-karboksihappo, etyyliesterinä, sp. 194-195°C; 2-trans-[2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli|-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido Cl * 2-a"] pyr imidi ini-7-karboksihappo , e tyy 1 i es ter i nä , sp. 181-183 0 C; 3* 68824 2- trans- £2-( 3-metoksi-fenyy li )-etenyylij—3 —etyyli-6,7-mety leeni-4-okSO-4H-pyrido £l,2-aJpyrimiciiini-7-karboksihappo, etyyli es terinä, sp. 123-125°C.

Es^merkk£_9 2-TRANS-£2-(2-METYYLIFENYYLI)-ETENYYLlJ-3-PROPYYLI-4-OKSO-4H-pyri-DO U,2-a]PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 2-trans-J2-(2-metyyli-fenyylii-etenyyli i-3-propyyli-4-okso-4H-pyrido [l, 2-a[] pyrimidiini-7-karboksihappo (3,6 g) saatettiin reagoimaan 1-kloori-2-(dietyyliamino)etaanin kanssa (2,7 g) ja vedettömässä K2C03:ssa (2,8 g) dimetyylifarmami-dissa (40 ml) sekoittaen lämpötilassa 50°C 8 tuntia. Vedellä laimentamisen jälkeen sakka poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä neutraaliksi, minkä jälkeen kiteytettäessä isopropyylieetteristä saatiin 2,1g 2-trans-[M2-metyy-li-fenyyli ) - etenyyli] -3-propyyli-4-okso-4H-pyrido , 2-aJ py-rimidiini-7-karboksihappoa 2-dietyyliaminoetyyliesterinä.

Esimerkki_10 2-TRANS- [2-(2,3-DIMETOKSIFENYYLI)-ETENYYLIJ-3-ETYYLI-4-0KS0-4H-PYRIDo£l ,2-aJ PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 2-trans-[2-(2,3 dimetoksi-fenyyli) -etenyylil-3-etyyli-4-okso 4H-pyrido [l ,2-aJ pyrimidiini-7-karboksihappo (1,2 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (0,6 ml) kanssa dioksaa-nissa (20 ml) pystyjäähdyttimen lämpötilassa 3 tuntia, min-kä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dioksaanissa (60 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(dietyyliamino)-etanolin (1,2 g) kanssa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Vedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois, liuotettiin asetoniin (100 ml) ja käsiteltiin stökiometrisellä määrällä HOI eetterissä. Sakka, joka oli 2-trans-£2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli )J-3-etyyli-4-okso-4H-pyrido £l ,2-aJpyrimidiini-7-karboksihappoa, 2-(dietyy-liamino)etyy1iesterihydrokloridina, sp.^>250°C (hajoaa), suodatettiin ja pestiin.

68824

Esimerkki 1Λ

2-TRANS- C2-(2,3-DIMET0KSIFENYYLI)-ETENYYLrJ-3-ETYYLI-6,7-METYLEE-NI_4_OKSO-4H-PYRIDO0L»2-aJ-PYRIMIDIINI-7-KARBOKSIHAPPO

Tr i metyyli-sulfoksoniumjodidi (2,3 g) saatettiin reagoimaan 50 %:lla natriumhydridi1lä (0,5 g) dimetyy1iformamidissa (30 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 1 tunnin aikana, minkä jälkeen lisättiin liuos 2-trans-|2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)- etenyylij - 3-etyyli-4-okso-4H-pyrido (j , 2-aJpyrimidiini-7-kar-boksihappo, 2-(dietyy1iamino)-etyy1iesterinä (3,5 g) dimetyy-liformamidissa (20 ml). Seoksen annettiin reagoida sekoittaen huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös (2,9 g) puhdistettiin Si02~kolonnissa käyttämällä eluenttia asetonia, jolloin saatiin 1,9 g 2-trans-£2-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-etenyyli3-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido jj, 2-aJpyrimidiini-7-karboksihappoa 2-(d etyyliami-no)etyyliesterinä, öljymäinen tuote NMr (DMS0-d6) £>: 0,97 (t) ^CH2-£H3 (-N-Ch^CH^), 0,95-1,30 (m) (6,7-mety leeniprotoni ja -Ch^CH^),

' C H ~ C H

2,54 (q) (-N 2 3), 2,70 (t) (-0-CH7-CH--N^ ), 2,4-2,6 NCH2-CH3 a (m) (6,7-mety leeniprotoni ja -Ch^CH^), 3,61 (s) (-OCH^), 3,86 (s) (-0CH3), 4,22 (t) (-0rCH2PCH2"NO' 4'78 Cd-di ’(C-6 protoni), 6,36 (d) (C-9 protoni), 7,18 (d) (C-6 protoni), 7,39 (d) (H^ -vinyyliprotoni), 6,07 (H^ -vinyyliprotoni), 7,18-7,46 (m) (fenyy1iprotoni).

E s i^merkk i^_1^2 2-TRANS-C?-(2-METYYLIFENYYLI)-ETENYYLlTj-3-PROPYYLI-4-OKSO-4H-PYRI-DO [l ,2-aJPYRlMIDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 68824 2-trans- \JZ-(2-metyyli-fenyyli)-etenyyliJ-3-propyyli-4-okso-4H-py rido [l , 2-a_ pyrimid i i ni - 7 - karboks i happo (5 g) saatettiin reagoimaan NaHCO^n kanssa (1,25 g) vedessä (15 ml) lämpötilassa öOcC, kunnes liukeneminen oli päättynyt·

Kun seos oli jäähdytetty lämpötilaan 5°C saatiin sakka, joka poistettiin suodattama1la ja pestiin jäävdellä. Tällöin saatiin 2-trans-[2-(2-metyy1i-fenyy1i)-etenyyliJ-3-propyy-1 i-4-okso-4H-pyrido [l, 2-aj pyrimid i i ni - kartioksi happoa nat-riumsuolana (3,9 g) sp. 300°C.

Käyttämällä samanlaista menetelmää saatiin seuraavia yhdisteitä: 2-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-3-metyyli-4-okso-4H-pyrido Pl ,2-a] pyrimidiini-7-karboksihappo natriumsuo lana , sp.> 3Q0°C; 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyylij - 3-etyyli-6,7-mety-leeni-4-okso-4H-pyrido^1,2-a3pyrimidiini-7-karboksihappo natriumsuolana, sp. > 300°C (hajoaa).

Esimerkki 13

2-TRANS- [2-(3-KL0R0FENYYLI)-ETENYYLlj-3-METYYLI-6,7-METYLEENI-4-OKSO-4H-PYRIDO[l,2-aj PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPPO

Trimetyyli-sulfoksiniumjodidia (3,39 g) saatettiin reagoimaan 50 %:lla natriumhydridin (0,74 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (70 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa 60 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 2,3-dimetyyli-4-okso-4H-pyridofl,2-aJpyrimidiini-7-karboksiha-pon metyyliesteriä, sp. 133-132°C (3 g), jolloin lisättiin dimetyy1iformamidia (30 ml).

Seoksen annettiin reagoida sekoittaen huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla.

68824 ·*

Kun seos oli haihdutettu kuiviin, jäännös kiteytettiin iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin 1,8 g 2,3-dimetyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido £l,2-aJ pyrimidi ini-7-karboksihap-poa metyyliesterinä, sp. 114-116°C, joka saatettiin reagoimaan 3-klorobentsaldehydin kanssa (2,05 g) metanolissa (70 ml) natriummetoksidin (1,1 g) läsnäollessa sekoittaen lämpötilassa 60°C 24 tuntia, Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se laimennettiin jäävedellä, tehtiin happameksi Nah^PO^sllä ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin tyhjössä suoritetun haihdutuksen jälkeen liuottimen poistamiseksi jäännös puhdistettiin Si02-pylväässä käyttäen bentseeni-etyyliasetaatti-etikkahappo-seosta/40:10:0,5 eluenttiaineena. Kun puhdistus oli suoritettu käyttämällä isopropyylieetteriä, saatiin 0,32 g 2-trans-£2-(3-kloro-fenyyli)-etenyylil~3-metyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiini-7-karboksihap-poa, sp. 190-195°C (hajoaa), IR (C=0) happoa 1810 cm \ (C=0) ketoni 1665 cm \ E s i_mer kk i_14 2-TRANS-£2-(3-METOKSIFENYYLI)-ETENYYLlJ-3-ETYYLI-6,7-METYLEENI- 4-0KS0-4H-PYRID0 [l,2-aJ PYRIMIDIINI-7-KARB0KSIHAPP0 2-trans-[^2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli3"3-etyyli-6,7-metyleeni- 4-okso-4H-pyrido-[[1,2-a3pyrimidiini-7-karboksyylihapon (1,2 g) annettiin reagoida tionyylikloridin (0,6 ml) kanssa dioksaanissa (12 ml) palautusjäähdytyksellä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksen annettiin reagoida metanolin kanssa, jota oli ylimäärin, 50°C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin jäävedellä. Suodattamalla saostuma saatiin 1,2 g 2-trans-[2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyyli}-3-etyyli-6,7-metyleeni-4-okso-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 143-146°C.

Claims (3)

1. 39 68824 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen 2-ete-nyyli-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava on 0 .JL ^R2 ΓΤ1 R^OOC —^ N 2 il)
2. 7 I *J2
3. 9 CH —CH-R, 1 & p 3 jossa A tarkoittaa sidosta, jolloin 6- ja 7-hiiliatomien välillä on kaksoissidos, tai A on -Ch^-ryhmä, jolloin pyridorenkaan 6,7-asemaan liittyy syklopropaanirengas, R^ on vetyatomi tai C^-Cg-alkyy li ryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä /R4 -N<^ , jossa R^ ja Rg ovat toisistaan riippumatta C^-Cg- ^R5 alkyyliryhmiä, R^ on vetyatomi tai -Cg-alkyyliryhmä taikka Cg- tai C^-alkenyy-liryhmä, R3 on (a) substituoimaton furyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryh-mä, tai (b) ryhmä, jonka kaava on jossa Rg on vetyatomi tai -Cg-alkoksiryhmä ja R^ ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomeja, hydroksi-ryhmiä, -C^-dialkyyliaminoryhmiä, ryhmiä -CFg, Cg-C^-alkenyy-" lioksiryhmiä tai ryhmiä -Rg tai -0Rg, jolloin Rg tarkoittaa C,j-Cg-alkyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1,0 68824 a) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste R^OOC —R2 1111 N"^ CH3 jossa A, ja ovat edellä määritellyt, tai sen suola reagoimaan aldehydin, jonka kaava on (III), kanssa ' dhc-r3 (III) jossa R^ on edellä määritelty, tai b) syklopropanoidaan yhdiste, jonka kaava on (IV) r,ooc —r^N (IV) —CH - R3 jossa Ja ^3 0N/a^ edellä määritellyt, tai sen suola, millä tavoin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on ryhmä -CHj-» tai c) hydrolysoidaan kaavan (V) mukainen yhdiste rA>v S R (VI R-—H2 IH“CH-R3 jossa A, R^ ja R3 ovat edellä määritellyt ja R on 4,4-dimetyyli-delta 2-oksatsoli-2-yyliryhmä,ja haluttaessa esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, jolloin saadaan kaavan (I) *»ι 6 8 8 2 4 mukainen yhdiste, jossa R1 on -Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä /^4 -N^ , jossa R. ja Rc ovat edellä määritellyt, ja/tai muutetaan kaavan (I) 4 5 mukainen yhdiste suolakseen ja/tai jaetaan isomeerien seos erillisiksi isomeereiksi. i kl /r qoo λ PATENTKRAV O c O Z. H