SE437158B - Substituerade pyrido/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

800343323 C3- eller C4 -alkenylgrupp; f l R3 betecknar (a) en furyl-, tienyl- eller pyridylgrupp som var och en är osubstituerad eller substituerad med en metylgrupp; eller (b) en grupp med formeln _ I s R ;__P.~7 vari R6, R7 och RB vardera oberoende betecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxigrupp, en Cl - C4 -dialkylaminogrupp,f en grupp -CF3 eller en grupp -R9 eller -OR9 vari R9 betecknar- en Cl - C6 -alkyl eller C3- eller C4-alkenylgrupp och farma- 8 Icevtiskt godtagbara salter därav.

Föreningarna enligt uppfinningen innefattar även de farmacev- tiskt godtagbara salterna av föreningarna med formeln (I) samt alla möjliga isomerer (exempelvis cis- eller trans-isomerer) och blandningarna därav. Gruppen -CH=CH-R3 föreligger före- trädesvis i trans-konfigurationen. ' De föreningar vari A betecknar en -Cflà-grupp betecknas här 6,7-metylenföreningar för antagande av ett enhetligt nomenkla- tursystem baserat på det pyridopyrimidinkondenserade ringsys- temet.- De kan alternativt betraktas som l,5-diaza-4-oxo- tricyklo(5.4.0.0.)undeka-2,9,11-trienderivat.

Den numrering som användes för att identifiera ställningen för substituenterna i R3-gruppen är den konventionella såsom visas av följande exempel: a) när R3 är fenyl: \\ N /' u »à b) när R3 är pyridyl: 8003433-3 syre eller svavel; vari X är Uttrycket "i synnerhet" skall närhelst det här användes tolkas som framhävande av det angivna som det föregår som något före- draget eller ytterligare föredraget. Det skall icke förstås som något begränsande uttryck.

Alkyl-, alkenyl-, alkoxi- och alkenyloxi-grupperna kan vara grenade eller rakkedjiga grupper.

När R är en osubstituerad C -alkylgrupp är den företrä- 1 1 ' C12 desvis Cl - C6-alkyl, företrädesvis metyl, etyl, isopropyl, t-butyl eller hexyl.

När R4 och/eller R5 är Cl - C10 -alkyl är alkylgruppen före- trädesvis Cl - C4-alkyl, företrädesvis metyl, etyl, isopropyl eller t-butyl. ' -c 1 -alkyl, företrädesvis metyl, n- R2 är företrädesvis C propyl eller n-butyl. 4 När R3 är furyl, tienyl eller pyridyl är det företrädesvis 2- furyl, 2-tienyl eller 2-pyridyl.

När R9_är Cl propyl eller isopropyl.

- C6-alkyl är det företrädesvis metyl, etyl, När R9 är C3 - C4-alkenyl är den företrädesvis propenyl.

R väljes företrädesvis oberoende bland väte, R6, 7 och R 8 ~snu34ss-3 all'loxi, C _- C -alkoxi, företrädesvis metoxi, etoxi, n- Y l 4 , propoxi, isopropoxi eller Cl - C4-alkyl, företrädesvis metyl eller etyl.

Exempel på farmacevtiskt godtagbara salter är de med oorga- niska baser, exempelvis natriumq kalium1 kalcium-och alumi- niumsalter eller med organiska baser, exempelvis lysin, tri- etylamin, trietanolamin, dibensylamin, metylbensylamin, di-(2- etylhexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylamino- etylamin, N-etylmorfolin, ß--fenetylamin, N-bensyl-P -fenetyl- amin, N-bensyl-N,N-dimetylamin och de andra godtagbara orga- niska aminerna samt salterna med oorganiska, exempelvis salt- syra, bromvate- och svavelsyror och med organiska syror, exempelvis citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äpplesyra, fumar- syra, metansulfonsyra och etansulfonsyra,' Föredragna salter är natrium- och kaliumsalterna samt hydrokloriderna av de basiska estrarna, exempelvis dietylaminoetyl och dimetylamino- etylestrarna.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är de med »formeln (I) vari R är (a") väte; (b") Cl-- C6-alkyl osubsti- l tuerad eller substituerad med en _ _ R . >// 4 -N \\\ Rs -grupp vari R4 och R , som är lika eller olika, vardera är Cl alkyl; .

R3 är (a"') fenyl osubstituerad eller substituerad med klor - CA-alkyl; (c") 2~(N'PYrr0lidinyl)-etyl; R2 är Cl - C4- eller Cl - C4-alkyl, i synnerhet metyl eller etyl, eller Cl - C4-alkoxi, i synnerhet metoxi,-etoxi eller isopropoxi; eller (b"') 2-furyl, 2-tienyl, 2-pyridyl, varvid furyl, tienyl och pyridylgrupperna är osubstituerade eller substituerade med en metylgrupp samt deras farmacevtiskt godtagbara salter.

I de föredragna föreningarna enligt uppfinningen är COORI- gruppen en karboxylsyragrupp och föreningarna är fria syror sons-farsa, eller karboxylsyrasalter. f u Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyridoLl,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-própyl~4-oxo-4H-pyrido- 1[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- ill,2~a]pyrimidin-7-karboxylsyra, * 2-trans-[2-(4-metylffenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oko-4H-pyrido- [l,2~a]pyrimidin-7-karboxylsyra, U f 2-trans-[2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, i 2-trans~[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyridoll,24a]pyrimidin-7-karboxylsyra, . z-trans- [2- (z-çienyl) -etenyn-3-méq1-4-oxo-4H-pyiriao[1,2-a] - pyrimidin-7-karboxylsyra, i ' 2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans~(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyridó-Il,2-a]- ' gyrimi din-7-karboxylsyra , 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra{ 2-trans-[2-(2-metoxifenyl)~etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin~7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido~ [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2~trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,Zja]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl*4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyridofl,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, _ 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]~3-propyl-4-oxc- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7~kàrboxylsyra, d 8003433-3 '2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]-pyrimidin-7-karboxylsyra, I 2~trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metyIen-4-oxo- 4n-pyriaoll, 2-aIpyrmidin-v-karbogylsyra , ' 1 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,Ü4metylen-4-oxo-I 4H-pyrido[1,2-a1pyrimiain-7-karboxyigyra, “ 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, z-trans- [2- (3 -metoxi-fenyl ) -etenyi 1 I-s-etyl-s , v-mef-.ylen-:z-oxø- 4H-pyridofl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etylf6,7-metylenf4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl?6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, _ 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrhnidin-7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7- metylen-4*oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin~7-karboxylsyra, 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7+karboxylsyra, samt de farmacevtiskt godtagbara salterna däravt i synnerhet natriumsalterna, och de basiska estrarna (exempelvis de med 2-dietylamino-etanoloch 2-dimetylamino-etanol) och Cl - C6- alkylestrarna därav, i synnerhet metyl, etyl, isopropyl, t-butyl och hexylestrarna. d f f Föreningarna enligt nppfinningen kan framställas med ett för- farande som omfattar: a) omsättning av en förening med formeln (II) 8003433-3 7 _ a Q a j) _ 121ooc N I 2 t _ (II) \ \ C ' - ' _ N H3 vari A, Rl och R2 definieras som tidigare eller ett salt därav, med en aldehyd med formeln (III) OHC-R (III) 3 vari R3 definieras som tidigare; eller b) cyklopropanering av en förening med formeln (IV) I 0 .

Rooc f J' H2 _ a 1 . \ c » av) - N CH==CH - R3 vari Rl, R2 och R3 definieras som tidigare, eller ett salta därav, varigenom sålunda föreningar med formeln (I) erhålles vari A är en grupp -CH2-; eller c) hydrolys av en förening med formeln (V) _ ^ j). - 12 ' ' i R N» Eïfiï 2 'a (V) '\i *N Chaos-RS y ~ _ ' vari A, R2 och R3 definieras som tidigare och R är cyano, , R _cou\ 4 . eller en grupp N\\ I/,,CH3 -C/ Cëírcz: vari R4 och R5 definieras som tidigare, och, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till en annan förening med formeln (I) och/eller om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) till ett farmacev- snn34z3~s tiskt godtagbart salt och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separa- tion av en blandning av isomerer till de enkla isomererna.

Omsättningen av en förening med formeln (II) med en aldehyd med formeln (III) genomföres företrädesvis i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel, exempelvis natriumetoxid, natrium- _ metoxid, natriumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, i ett lösningsmedel som väljes exempelvis från den grupp som består av metanol, etanol, isopropanol, dioktan, vatten och deras blandningar, vid en temperatur som företrädesvis varierar mellan ungefär OOC och l20°C.

Cyklopropaneringen av en förening med formeln (IV) kan genom- föras exempelvis genom omsättning med dimetylsulfoxonium- metylid (framställd exempelvis i överensstämmelse med den metod som beskrives i J.Chem.Soc., 1967, 2495) varvid man arbetar i ett inert organiskt lösningsmedel som väljes exem- pelvis från den grupp som består av dimetylformamid, dimetyl- sulfoxid, dioxan och deras blandningar; temperaturen varierar företrädesvis mellan ungefär OOC och ungefär 50°C och reak- tionstiden är i allmänhet mindre än 5 h, företrädesvis mindre än 2 h. Företrädesvis användes l - 3 mol, i synnerhet l - 1,5 mol av reaktanten per mol av föreningen med formeln (I)Q Hydrolysen av en förening med formeln (V) kan genomföras medelst konventionella metoder, exempelvis genom behandling med en bas, exempelvis Na0H, KOH, LiOH eller med en organisk eller oorganisk syra, exempelvis HZSO4, hCl, HBr, HI, H3P04 i ett lösningsmedel exempelvis metanol, etanol, dioktan, ättiksyra, vatten och deras blandningar, vid en temperatur som företrädesvis varierar från rumstemperatur till ungefär l20°C.

I synnerhet när R är gruppen f CH _c/- \9\cu \0_g,cH2 genomföres hydrolysen_företrädesvis med en organisk syra, såsom 80 03433-3 myrsyra, citronsyra eller oxalsyra i ett av ovanstående lös- ningsmedel eller deras blandningar.

En förening med formeln (I) kan såsom angetts ovan omvandlas till en annan förening med formeln (I) medelst kända metoder, exempelvis kan föreningen med formeln (I) vari -COORl är en förestrad karboxigrupp omvandlas till en förening med formeln (I) vari -COORl är karboxi genom hydrolys, exempelvis basisk hydrolys med användning av exempelvis natrium- eller kalium- hydroxid, i ett lösningsmedel, exempelvis vatten eller en lägre alifatisk alkohol, och arbete vid en temperatur som varierar från rumstemperatur till ungefär l50°C; samma reak- tion kan även genomföras exempelvis genom behandling med litiumbromid i dimetylformamid vid en temperatur högre än 50°C.

En förening med formeln (I) vari -CO0Rl är karboxi kan omvand- las till en förening med formeln (I) vari -COORl är en förest- rad karboxigrupp, exempelvis en karbalkoxigrupp osubstituerad eller substituerad med en -pg/RÅ- .

\R vari R4 och R5 definieras såsom tidigare medelst konventionel- la metoder, exempelvis genom omsättning av det alkaliska sal- tet av syran med den lämpliga alkylhalogeniden i ett inert lösningsmedel, exempelvis aceton, dioxan, dimetylformamid eller hexametylfosfortriamid vid en temperatur varierande från ungefär OOC till ungefär lO0°C.

Alternativt kan förestringen av en förening med formel (I) utföras genom a') omvandling av föreningen med formel (I) vari -COORl är karboxi tilldet motsvarande halogenkarboxyl-, företrädesvis klorkarbonyl-derivatet genom omsättning exempel- vis med den önskade syrahalogeniden, exempelvis oxalylklorid, tionylklorid, PCl¿, PCl5 eller POCl3, antingami frånvaro av lösningsmedel eller i ett inert organiskt lösningsmedel, exem- pelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklo- rid eller tetrahydrofuran vid en temperatur varierande före- trädesvis från ungefär OOC till ungefär l20°C ocn därefter PQÛR Qvßazazzfgi- 8003433-3 b') omsättning av det erhållna halogenkarbonylderivatet med den lämpliga alkoholen med formeln Rl-OH, vari Rl definieras som tidigare, i ett inert lösningsmedel, exempelvis bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetra- hydrofuran, vid temperaturer varierande mellan ungefär OOC och ungefär l20°C, företrädesvis i närvaro av en bas, exempelvis trietylamin eller dietylamin. Fria hydroxigrupper, som substi- tuenter i R3, kan exempelvis företras genom omsättning med en alkylhalogenid med formeln RQX, vari R9 definieras som ovan och X är klor, brom eller jod, varvid man arbetar i närvaro av en bas, exempelvis NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH, NaNH2, natriummetoxid, natriumetoxid, i ett lösningsmedel som väljes exempelvis bland metanol, etanol, dioxan, aceton, dimetylfor- mamid, hexametylfosfortriamid; tetrahydrofuran, vatten och deras blandningar vid en temperatur som företrädesvis varierar mellan ungefär OOC och ungefär l50°C. Dessutom kan företrade hydroxigrupper omvandlas till fria hydroxigrupper exempelvisg. genom behandling med-pyridinhydroklorid eller med en stark syra, exempelvis HCl, HBr, HI eller med Lewis-syra,exempelvis AlCl3, BBr3. Även den eventuella saltbildningen av en förening med formeln (I) samt omvandling av ett salt till den fria föreningen och _separation av en blandning av isomerer till de enkla isomerer- na kan genomföras medelst konventionella metoder.

Separationen av en blandning av optiska isomerer till de indi- viduella isomererna kan exempelvis genomföras genom saltbild- ning med en optiskt aktiv bas och efterföljande fraktionerad kristallisation. Separationen av en blandning av geometriska isomerer kan sålunda genomföras exempelvis genom fraktionerad kristallisation.

Föreningarna med formeln (II) vari A är en bindning kan exem- pelvis framställas genom cyklisering av en förening med for- mel (vi) i i 813 03433-3 ll 1<10c::\ C /xzz n1oooc\c / RQ noo' H rf a \ Nx/C\cu3 \ '\N/ \CH3 vari Rl, R2 definieras som tidigare och Rlo är väte eller lägre alkyl, företrädesvis metyl eller etyl.

Cykliseringen av en förening med formel (VI) kan exempelvis genomföras i närvaro av en syrakatalysator, exempelvis poly- fosforsyra X), HCl, HBr, HI, svavelsyra, p-toluensulfonsyra, vid en temperatur som företrädesvis varierar mellan 50°C och 250°C; cykliseringsreaktionen kan genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel som väljes exempelvis bland den grupp som består av en Cl - C6-alifatisk alkohol, dimetylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, bensen,toluen, xylen, ättiksyra, etylenglykolmonometyleter och deras blandningar men den genom- föres företrädesvis i frånvaro av ett lösningsmedel.

Föreningarna med formeln (II) vari A är gruppen -CH2- kan exempelvis framställas genom cyklopropanering av en förening med formeln (II) vari A är en bindning, med användning av samma försöksbetingelser som definierats ovan för cyklopropa- neringen av föreningarna med formel (IV).

Föreningarna med formel (IV) kan exempelvis framställas genom omsättning av en förening med formel (II) vari A är en bind- ning med en aldehyd med formel (III) med användning av samma försöksbetingelser som definierats ovan.

Föreningarna med formeln (V) kan framställas exempelvis genom omsättning av en förening med formel (VII) ” X) Polyfosforsyra innebär en blandning av lika viktsmängder av I 99 % H PO 3 4 och P2O5. of siffra* n i? ”i '8003433-3 12 A j (- RfN YÉ (VII) *»/Jšm en 3 vari A, R och R2 definieras som ovan, med en aldehyd med for- mel (III) med användning av samma försöksbetingelser som defi- nierats ovan för omsättningen av den senare med en förening med formel (II). ' Alternativt kan föreningarna med formel(V) vari A är en grupp ?CH2- framställas genom cyklopropanering av en förening med formel' (VIII) i _ ¿ 0 _ g R / N/IV Ez.

I _ , - CH=CH-R3 W definieras som ovan, med användning av samma '(vIII)_ vari R, R2 och R3 försöksbetingelser som definierats ovan för cyklopropanering av föreningarna med formel (IV).

Föreningarna med formel (VI) kan framställas exempelvis genom omsättning av en förening med formel (IX) R10OC~T:â;ï\ *\ N H2 vari Rl definieras som tidigare med en förening med formel (X) COORIO I (IX) ~ CHR2_ co ' (x) I CH3 vari R och R definieras som tidigare; omsättningen mellan 2 10 en förening med formel (IX) och en förening med formel (X) kan exempelvis genomföras med användning av samma försöksbetin- gelser som ovan angetts för cykliseringen av föreningarna med formel (VI). 80-63 433- 3 13 Föreningarna med formel (VII) vari A är en bindning kan fram- ställas exempelvis genom cyklisering av en förening med formel (XI) R ÛÛC - 'IÛ \C/R2 R- ' IN u (XI) - \ H/CÄCH . . 3 vari R, R2 och R10 definieras som tidigare, varvid man arbetar vid samma försöksbetingelser som angetts ovan för cykliserin- gen av föreningen med formel (VI).

Föreningarna med formel (VII) vari A är en grupp -CH2- kan framställas exempelvis genom cyklopropanering av en förening med formel (VII) vari A är en bindning med användning av samma försöksbetingelser som angetts ovan för cyklopropaneringen av föreningarna med formel (IV).

Föreningarna med formel OH) kan framställas genom.omsättning av exempelvis en förening med formel (XII) R / \ (XII) \ NH . vari R definieras som tidšgare med en förening med formel (X) med användning av samma försöksbetingelser som angetts ovan för syntesen av föreningarna med formel (VI). Föreningarna med formel (III), (X) och (XII) är kända föreningar och kan framställas medelst konventionella metoder: i några fall utgör de kommersiellt tillgängliga produkter.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har anti-allergisk aktivitet och är därför lämpliga vid förhindrande och behand- ling av alla sjukdomar av allergiskt ursprung, exempelvis bronkial astma, allergisk rinit, hösnuva, nässelfeber och dermatos. Den anti-allergiska aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen visas exempelvis av det faktum att de är aktiva i det passiva kutan anafylax (PCA) -testet i råttor enligt J. Goose och A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969» En viktig säregenhet hos föreningarna enligt uppfinningen är 8003433-3 14 att de uppvisar höga nivåer av anti-allergisk aktivitet även när de administreras oralt.

Följande tabell visar de aktivitetsvärden som erhålles vid PCA-testet i råttor, efter oral administrering, för ett antal föreningar enligt uppfinningen, som identifieras med kodbeteck- ningarna: K 13808, FCE 20509, Kl3830, FCE 20099, FCE 20183, ECE 20461 och FCE 20188, i jämförelse med det välkända anti- allergiska läkemedlet dinatriumkromoglykat (DSCG).

Aktivitetsvärdena är uttryékta i KB som definieras som den dos av aktiv förening som har förmåga att med hälften reducera aktiviteten för det serum som användes för-sensitiseringená K = B B DR-1 vari B = dos av antagonistförening uttryckt i mg/kg, DR = dosförhâllande: antilogaritmen för avståndet mellan logdoseffektfunktioner för serumet med och utan anta- gonist (J.H. Gaddum et al, Exp. Physiol., 1955, 40, 49) . i KB användes här eftersom detta värde är oberoende både av dosen av läkemedlet och den reaginkoncentration som användes -för sensitiseringen.

Ju lägre KB-värdet är desto högre är den anti-allergiska akti- viteten. I följande tabell identifieras föreningarna enligt uppfinningen inom kodbeteckningarna: K 13808: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- 7 [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra 7 K 13830: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-pyrido- [l,2-a]pyrimidin FCE 20099: 2-trans-[ 2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]*3-propyl- pyrido[ l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra I FCE 20183: 2-trans-[a2-(3flnetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra FCE 20188: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-6,7-metylen- 800848:-se _ pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra FCE 20509: 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7- karboxylsyra ÉCE 20461: 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl- 6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7- karboxylsyra. _-. _ _.. -.,...... ._.---..--_......, Anti-allergisk Förening Förbehandlingstïd aktivitet 'H KB(mg/kg)~ p.o.

Fcz 20188 l5'_ _ 2;34 K 13830 _ ' lå' I 1,15 Pca 20183 , 9.15' _ 1148 Fca 20099 _ _' 15' . I 210? x 13808 ' ' 15' _ _ _ ' _ .21l5 PCB 20509 “ 15' - 0 0,51 Fc: 20461 15f .8, 8 ' 1:22 Dinatrium- kromoglykat I V 15' >200 Den anti-allergiska aktiviteten bestämdes exempelvis genom inhibering av IgE~framkallad PCA enligt J. Goose och A.M.J.N.

Blair (Immunology¿ 16, 749, l969) med användning av homocyto- tropa antikroppar framkallade i råttor med användning av meto- den enligt Mota I., Immunology, 7, 681, (1964).

De testade föreningarna administrerades per os (p.o.) 15 min. före administreringen av antigenet: minst 6 råttor användes för varje dos. 8003433-3 16 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning besitter dessutom anti-ulceraktivitet såsom visats exempelvis av det faktum att de visade sig vara aktiva vid inhibering av stress-inducerade ulcer i råttor som hölls inspärrade i vattenbad vid 25°C i 40 min. i överensstämmelse med en modifiering av den teknik som beskrives av K.Takagi och S. Okabe (Jap. J. of Pharma- cology., 1968, 19: 9). ' Förutom den antiallergiska aktiviteten är föreningarna enligt föreliggande uppfinning, i synnerhet de föreningar med formel (I) vari R2 är väte eller metyl, lämpliga som antidiabetiska medel, såsom exempelvis visas av det faktum att de är effek- tiva vid reducering av den hyperglycemiska effekten av glukos- amin hos mus.

Med hänsyn till deras höga terapevtiska index kan föreningarna enligt uppfinningen på säkert sätt_användas inom medicinen.

Den approximativa akuta toxiciteten (LD50) för föreningen 2- trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido(l,2-a)pyrimi- din-7-karboxylsyra i mus, bestämd med enkel administrering av ökande doser och mätt på behandlingens sjunde dag är per os högre än 800 mg/kg. Analoga toxicitetsdata har erhållits för de andra föreningarna enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras på konven- 'tionellt sätt, exempelvis vid behandling av allergier, exem- pelvis bronkial astma, oralt och parenteralt, i en daglig dos av företrädesvis 0,5 - 15 mg/kg, eller genom inhalation, före- trädesvis i en daglig dos av 0,5 - 100 mg, företrädesvis 0,5 - mg, eller genom topisk påföring (exempelvis för behandling av urticaria och dermatos) exempelvis med en kräm innehållande ungefär 0,5 - 5 mg, företrädesvis lg- 2 mg aktiv beståndsdel per 100 mg kräm. Vid behandling av diabetes kan föreningarna enligt uppfinningen administreras oralt i en daglig dos före- trädesvis av 500 till l000 mg.

Karaktären för de farmacevtiska kompositioner som innehåller 8003433-3 17 föreningarna enligt uppfinningen i förening med farmacevtiskt godtagbara bärare och utspädningsmedel kommer naturligtvis att bero på den terapevtiska användningen och det önskade admi- nistreringssättet.

Kompositionerna kan komponeras på konventionellt sätt med de vanliga ingredienserna. Föreningarna enligt uppfinningen kan exempelvis administreras i form av vattenhaltiga eller olje- liknande lösningar eller suspensioner, aerosoler, samt pulver, tabletter, piller, gelatinkapslar, sirapsliknande vätskor, droppar, suppositorier, eller krämer, eller lotioner för topisk användning.

För oral administrering är sålunda de farmacevtiska komposi- tionerna som innehåller föreningarna enligt uppfinningen före- trädesvis tabletter, piller eller gelatinkapslar som innehål- ler den aktiva substansen tillsammans med utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa; smörjmedel, exempelvis kiseldioxid, talk, stearin- syra, magnesium- eller kalciumstearat, och/eller polyetylen- glykoler; eller också kan de innehålla bindemedel, exempelvis stärkelser, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa, gummi arabicum, tragantgummi, polyvinylpvrrolidon; sönderdel- ningsmedel, exempelvis stärkelser, alginsyra, alginater, natriumstärkelseglykolat; brusande blandningar; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel, exempelvis lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och, i allmänhet icke-toxiska och farmakolo- giskt inaktiva substanser som användes i farmacevtiska kompo- sitioner. Nämnda farmacevtiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, genom blandnings-,granulerings-, tablettframställ- nings-, sockerbeläggnings- eller filmbeläggningsförfaranden.

För behandlingen av allergisk astma administreras föreningarna enligt uppfinningaxäven genom inhalation. -För sådan använd- ning kan lämpliga kompositioner omfatta en suspension eller lösning av den aktiva ingrediensen, företrädesvis i form av ett salt, såsom natriumsaltet, i vatten för administrering med É-sooz4sz-3 18 hjälp av en konventionell sprejanordning. Alternativt kan kompositionerna omfatta en suspension eller en lösning av den aktiva ingrediensen i ett konventionellt i vätskeform överfört drivmedel, såsom diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan för administrering från en under tryck satt behållare, exem- pelvis en aerosolbehållare. När medikamentet icke är lösligt i drivmedlet kan det vara nödvändigt att tillsätta ett sam- lösningsmedel såsom etanol, dipropylenglykol, isopropylmyris- tat, och/eller ett ytaktivt medel till kompositionen, för upp- slamning av medikamentet i drivmedelsmediet och sådana ytaktiva medel kan vara vilka som helst av de som vanligen användes för detta ändamål, såsom nonjoniska ytkativa medel, exempelvis lecitin.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av pulver med hjälp av en lämplig insufflator-anordning och i detta fall kan pulvren av den aktiva ingrediensen med fin par- tikelstorlek blandas med ett utspädningsmedelsmaterial, såsom laktos.

Föreningarna enligt uppfinningen kan dessutom administreras genom intradermal eller intravenös injektion på konventionellt sätt.

Förutom intern administrering kan föreningarna enligt uppfin- ningen även finna användning i kompositioner för topisk an- vändning, exempelvis som krämer, lotioner eller pastor för 7 användning vid dermatologiska behandlingar. För dessa kompo- sitioner kan den aktiva ingrediensen vara blandad med konven- tionella salv- eller emulgeringsexcipienter.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l 7 Metyl-6-amino-nikotinat (4 g) omsattes med etyl-2-propyl- acetoacetat (l7,3 g) i närvaro av p-toluensulfonsyra (0,l6 g) under omröring vid l50°C i 42 h. Efter kylning och utspädning .s-Wí/ v' v--f fi _ \'\ N .-~ fiflš çfšåïu 8003433-3 19 med hexan filtrerades fällningen och kristalliserades från metanol varvid man erhöll 2,9 g 2-metyl-3-propyl~4-oxo~4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyrametylester, smältpunkt 98 - 99°C, som omsattes med bensaldehyd (7 q) i metanol (100 ml) i närvaro av natriummetoxid (l,78 g) under omröring vid återflödestemperatur i 144 h. Efter kylning koncentrerades reaktionsblandningen i vakuum och utspäddes med etyleter: fällningen filtrerades, tvättades med eter och löstes därefter ' i vatten. Efter surgöring med ättiksyra filtrerades fällnin- gen och tvättades med vatten tills den var neutral: kristalli- 'sation med metanol gav l,l g 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3- propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smält- punkt 250 - 252°C, NMR (DMSO d6): vinylprotoner Hß= 7,60 (dL Å\Ha = 8,05(d), P.9-m.¿ JHdHß= 16 Hz. ' Följande föreningar framställdes på analogt sätt varvid man utgick från lämpliga substituerade bensaldehyder: 2-trans[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- ll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 258 - 259°C, NMR (cF3coon>= vinyiprotoner ÄH; Laem) , Å' E; s,13(a) p.p.m., Jfldflß = 16 Hz; 2-trans[2-(3-metyl~fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]-pyrimidin-v-karbøxyisyra, smp. 232 - 235%; 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]P3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7~karboxylsyra, smp. 245 - 247°C; ' 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 274 - 275°C, NMRwFBcooDn vinyiprotoner ÄHß = 7,a2(a) , Å' Hof s,22 ap.p.m., Jflufiß = 16 Hz; 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3¥propyl~4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 233 ~ 236°C; 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 3ll - 3l3°C; 2-trans-[2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 234 - 235OC; 2-trans-[2-(2-isopropoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 225 - 227°C; Q? °%, 80 111-311123 3"- 3 2-trans-[2-(2-allyloxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 218 - 2l9°C; 2-trans-[2-(3,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 275 - 280oC; 2-trans-[2-(2,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo¿4H- pyridc[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(2-propoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-" pyrído[l,2-a]pyrünidin-7-karboxylsyra; I 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3~propyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]Pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 240 - 242°C; 2-trans-[2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- fl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 222 - 22506; 2-trans-[2-(3-isopropoxi-fenyl)fetenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; I ' 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-øxo-4H- pyridø[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 248 ~ 249°C; 2~trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 205 f 2lQ°C sön- derdeln.; ' 2-trans-[2~(3,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyI-4-oxo~4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, šmp. 279 ¿ 280°C; - 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido i 1 , z-a]pyrimiain-v-karboxylsyra , smp. 26a-27o°c , Nmmczëcoonn vinylgårofloner J' H5 = 7,ss(a) , X' Hof s,1'1(a) p.p.m., JHdHß = 16 Hz; 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxø-4H- pyridoIl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 220 - 222OC; 2-trans-[2-(2-etoxi-3-metoxi-fenyl)-etenyi]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylšyra, smp. 209 - 2ll°C; 2-trans-[2-(2,3-dietoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxø-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 226 f 228°C; 2-trans-{2-(2Åetoxif5-metoxi-fenyl)-etenyl]f3-propylÉ4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidín-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 277 - 279°C; 800343-3-3 21 2-trans-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo~4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(2-kloro-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2fa]pyrimidin-7-karboxylsyra.

Exempel 2 Med samma tillvägagângsätt som i exempel l framställdes föl- jande föreningar utgående från lämpliga 3-substituerade metyl- estrar av 2-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrhnidin-7-karboxyl- syra och bensaldehyd: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7- karboxylsyra, smp. 293 - 295°C, NMR (DMSO d6): vinylprotoner SHB = 7,1s(a) , 6"' Hof s,oo(a) p.p.m., JHdHB = 16 Hz; 2-trans-(2~fenyl-etenyl)-3-etyl-4-oxo-pyrido[l;2-a]-pyrimidin- 7-karboxylsyra, smp. 265 - 267°c, NMR (cF3coon-cnc13)= vinyl- protoner ¿?H¿ = 7,73(d), 6'Hd = 7,s1(a>p.p.m.,_JHdHß = 16 Hz; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- a pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 312 - 3l4°C, NMR (CF3C0OD): vinylprotoner ¿7Hß = 7,44(d), Ö\Hd = 7,85 (d) p.p.m., JHaHß = 16 Hz; _2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 242 - 243°C, NMR (CF3COOD): vinylprotoner ÉHß = 7,42 (d), ÉHÛL = 7,84 (d) p.p.m., Jmmß = 16 Hz; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-trans-(propen-l-yl)-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra,smp. 220°C (sönderdeln.L NMR <-cH=cH-cH3>, 6,53 (a) (-cH=cH-CH3), 6,66-7,03 (m) -(cH=cH-cH3), J = 16 Hz, 7,4 (d) (Ha vinylproton), 7,78 (d) (Qd vinylproton) Jfidnfi = 16 Hz.

Exempel 3 Med samma förfaringssätt som i exempel l och 2 framställdes följande föreningar: [GW-MN _ PQQQ *w ”t N-Å-'fI-:Y -w-v-í-w SÛÛÉ 4323" 5 22 2~trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 215 - 2l7°C; 2-trans-[2-(S-metyl-2-tienyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyfidoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; A 2-trans-[2-(5-metyl-2-furyl)-etenyl]-3-própyl-4-oxo-4H- pyridofl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]73-propyl-Å-oxo-4H-pyrido- n,z-a]pyrmiain-v-karboxylsyra, smp. zso -~29of°c (sönder- deln.); ”_ . " 2-trans-I 2-(6-metyl-2-pyridyl-etenylI-3-propylÉ4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ Zetrans-[2-(3-nyridyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyridof [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; ' 2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxq-4H¿pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra.

Exemgel 4 Med användning av samma förfaringssätt som 1 exempel 1, 2 och 3 framställdes följande föreningar utgående från ety1-2-ety1- acetoacetat och etyl-2-buty1~acetoaeetatå 2-trans-[2*(2-mety1~fenyl)-eteny1]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido~ [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 281 - 28200; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-buty1-4~oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7;karboxy1syra, smp. 231 - 23300; 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-ety1¥4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 280 - 28l°C; 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-buty1-4-oxó-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 7' 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-ety1-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 291 - 292°C; 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a1pyfímidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-eteny1]-3-etylf4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 259 - 26l°C; 1 7 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 212 - 214°C; (2-trans-[2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- líäíbfæ çåzäqlänrir aoos4az-s 23 [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 247 - 249°C; 2-trans-[2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 298 - 300°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 1 I 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 256 - 258°C; 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)~etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyridoíl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra,smp. 258 - 26000; 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)~etenyl]-3-etyl-4-oxø-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimiäin-7-karboxylsyra, smp. 273 - 275°C; 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 289 - 29l°C; 2-trans-[2~(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido~ ~ [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; I ' _ 2-trans-[2-(2,3-dietoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(2-isopropoxi-fenyl)-etenQl]¥3-etyl-4-oxof4H- pyrido[l,2-aIpyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-propoxi-fenyl)-etehyl]-3-etyl-4-oXo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(2-allyloxi-fenyl)-eten§l]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; ' 2-trans-[2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 265 - 268°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenylj-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 274 - 276°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-Erans-[2-(24metoxi-3-ètoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra¿ smp. 245 - 247°C; 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)etenyl]-3-buty1-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 213 - 2l5°C; I%)()?. 2 2 i QÜÄLIT 2 Y SIÛ 03 4 33-*3 24 2-trans-[2-(2-etoxi-3-metoxi-fenyl)-etenyflj¥É-etyl-4-øxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-etoxi-34metoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl~4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidinf7-karboxylsyra;¶ I I _ Zftrans-[2-(2-etoxi-Sfmetoxi-fenyl)-etenyl]f3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]-pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-etoxi-5-metoxi-fenyl)-etenyl]f3-butyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]-pwfinádüx-7-karboxylsyraf I 2-trans-[2-(2,3,4~trimetoxi-fenyl)Éetenyll-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimid;n-7-karboxylsyra; j 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl1-etenyl]¿3Ébutyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ " 2-trans-{2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl}-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; - - 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]#3?butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; _ ¶ 2-trans-[2-(É-metyl-2-tiényl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H~pyrido- [l,2-§]pyrimidin-7-karboxylsyra; I 7 I 2-trans-[2-(5-metyl-2-tienyl)-etenyl]-3-butyl-4-0xo~4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _¶ _ 2-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl1-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; I _ ' 2-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxb-4H-pyridc[l,2-a]- pyrimidine-7-karboxylsyra; , 2-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-3-etyl-4-øxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra;- K 2-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ " 2-trans-[2-(5-metyl-2-furyl)-etenyl]~3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; Exemgel 5 7 6-amino-nikotinsyra (1,5 g) omsattes med etyl-2-metyl-aceto- acetat (3,3 g) i närvaro av polyfosforsyra (15 g erhâllen från 7,2 g 9205 och 7,8 g 99 % H31>o4) under Qmröring vid 1oo°c i l w-ÉT., ...w-m 80Ü3433~3 8 h. och fällningen filtrerades och tvättades noggrannt med vatten tills den var neutral varvid man erhöll 2,3-dimetyl-4-oxo-4H~ pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. >'28OQ sönderdel- ning, (1,8 g), som omsattes med bensaldehyd (3,5 g) i metanol Efter kylning utspäddes reaktionsblandningen i is-vatten (100 ml) i närvaro av natriummetoxid (2,23 g) under omröring vid återflödestemperatur i 96 h.

Efter kylning filtrerades fällningen, tvättades med isopropyl- eter och löstes i vatten: surgöring med ättiksyra gav en fällning som filtrerades och kristalliserades från dioxan varvid man erhöll 1,2 g 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 312 - 3l3°C.

Exempel 6 Med samma förfaringssätt som i exemplen l, 3 och 5 framställ- des följande föreningar utgående frân etyl-aceto-acetat och etyl-2-metyl-acetoacetat: ' 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidinfl-karbøxylsyra; smp. 267 -.269°c; 2-trans-[2-(3~metyl-fenvl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyridofl,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 272 - 27400; .. 2-trans-[2-(4~metyl-fenyl)-etenyl]-4~oxo-4H-pyridoll,2-a]- pyrimidin-v-karboxylsyra, smp. 313 - 315%; 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2*a]f pyrimiain-7-karboxy1syra, smp. 263 - 265%; 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyridoll,2-a]- pyrimiain-wkarboxylsyra, smp. 254 - 2'6o°c; 2~trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 300 - 304°C; 2-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyridoll,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 297 - 29900; 2-trans-[2-(2-kloro-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-py- rimidín-7-karboxylsyra, smp. 279-280°C, IR Ö(C=O) syra l700 cm_l Q(C=O) keton 1675 cm_l; 2-trans-L-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-py~ rimidin-7-karboxylsyra, smp 307-3Q9°C, IR Q(C=0) syra 1710 80033433-43 26 mfl J (c=o) keton 1685 cnfl; í z-trans- [ z- (2 , 4-aik10m-feny1) -etenyl 1 -4-oxo-4a-pyriaó [1 , 21]- pyrimidin-7-karboxylsyra,smp.293-295°C, IR Q (C=O) syra 1715 Cm_l \)(C=O) keton 1680 cm-1; 2-trans-[2-(2,6-diklorofenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]- _Ipyrimidin-7-karboxylsyra,smp,233_290°C, IR J (C=0) syra 1705 om* I) (c=o) keton 1670 cnfl; ~ 3 > - > 2-trans-[2-(3,4-diklorofenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-v-karbøxylsyra, smp. 326-328°c, IR J (c=o) 3 syra 1700 cnfl, »J (c=o) ketonf 1675 mfl; 3 3 2-trans-[32-(3-hydroxi-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; smp. 310 - 320°C (sönde;deln.); 2-trans-[2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-etenyl1-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 290 - 300°C (sönderdel- ning); _ I 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etehyl]-Ä-oào-4H-pyrido[l,2-a]r pyrimidin-7~karboxylsyra, smp. 312 - 3l6°C; 7 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidinfl-karboxylsyra, smp. 219 - 2223°c; u 2-trans-I2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etehyl]-4-oxo-4H-pyridø[l,2-a} pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 275 - 28000; ' 2-trans-[2-(2,5~dimetoxi-fenyl)-etenyl]-4-oxb-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-kàrboxylsyra} smp. 315 - 3l9°C;' 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl1-4-oxo-4H-pyrido- [l,2¥a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 279 - 280çC;~ 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-4-oxo-4Hfpyrído[l,2~a]pyrimidin- 7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 7-karboxylsyra; - 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-fietyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 330 - 333°C; 2~trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, små. 294 - 296°C; 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-mètyl-4-oxo-4H-pyrido- '[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 306 - 308°C;- 2~trans-[2-(2-metøxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 270 - 272°C; ”I ' ' - 'mn ., - _. -. .. ...un -.~,-» ,- -\ -»...._..- . -..J-_ -ßh-h; ...,,><“-,;_.,._ _" 8003433-3 27 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 273 - 27400; 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2~a]pyrimidin-7-karboxylsyra; smp. 305 - 307°C; V 2-trans-[2-(2-kloro-fenyl)-ètenyl]-3-metyl-4~oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 295-296°C, :R \)(c=o) syra 1710 cafl, ß) (c=o> kstanwsso, 1625 cnfl; 2-trans-[2~(3-kloro-fenyl)-etenyl]~3-metyl-4-oxø-4H-pyrido- [1,z-a]pyr1m1a1n-7-karbaxy1syrafamp.31s-320°c, m 9(c=o) syra 1720 amd, x) 2-trans-[2-(4-kloro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7~karboxy1syra, smp.3l8-320°C,IR 1)(C=O) syra 1710 cnfl, x) (c=o) katorw 1690, 1625 mfl; 2-trans-[2-(2,4-dikloro-fenyl)-etenyl]-3fimäyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp.285-287°C,IR \)(C=O) syra 1710 cnfl, 1) (c=o) ketøn 1680 cnfl; Å 2-trans-[2-(2,6-diklorofenyl)-etenyl]-3-metyl44-oxo-4H-pyrido- ll,2-a]-gyrhmáin-7-karboxylsyra, smp. 273-275°C, :R 1) (c=o> syra 1700 cnfl, 1) (c=o) katon 1675 cnfl; 2-trans-[2-(3,4-diklorofenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [1,z-a]pyrmiainfl-karbaxylsyra, smp.304-306°c, IR 1) (c=o) syra -1705 snfl, n) (c=o) kston 1670 cnfl; 2-trans-[2-(3-üdíluorometyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra, IR \)(C=O) syra 1720 cm_l, Û(C=O) keton 1690 cm~1; 7 2-trans-[2-(3-hydroxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2~(4-hydroxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido- [l,2~a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans~I2-(4-N,N-dietylamino~fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo~4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyridó[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra,smp. 345-348ÉC, 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyr1midin-7-karboxylsypa, šmp. 308 f 3l0°C; y _ ~'-<'-~' ' I -f a I ---~~~-- -- ~~~ ~ '- - _ -- - ..._ -au-uwa-a-»mmsw-moå .-., 006,1, " Lisää? i' 80 03 433- 3 28 2-trans-[2-(2,3-dimetoxirfenyl)-etenyl]-3rmetyl-4-oxo-4H- pyrído[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp.278 ~ 279°C; 2-trans-[2-(2,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 265 - 270°C (sön- derdeln.); 2-trans-[2-(3,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7*karboxylsyra, smp. 308 - 3l0°C; 2-trans-[2-(3,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 4 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi~fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2~trans-[2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl1~3~metyl¥4-Qxó-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; >' 2-trans-[2-(3,4,5-trimetöxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 220 Å 230°C (sön- derdeln.); _ I - 2-trans~[2~(2~tienyl)-etenyl]-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. )-280°C, IR Q(C=O) syra 1705 mfl, 1)(c=o) keton 1655, 1610 cnfl; i f2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-3-metyl-4foxo-4H-pyridoEl,2-a]-py- rimidín-7-karboxylsyra, smp. 302-3U7°C sönderdelningö, IR P (C=Q) syra 1735 cm_%l)(C=0) keton 1655, 1615 cm_l.

Exemgel 7 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (0,7 g) omsattes med 50 % natrium- hydrid (0,l5 g) i dimetylformamid (30 ml) under omröring vid rumstemperatur i l h, därefter tillsattes en lösning av 2- trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-4-oxo-4H-pyridoIl,2-a]-pyrimidin- 7-karboxylsyrametylester, smp. 214 Å 2l6°C (0,82 g) i dimetyl- formamid (20 ml). Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 3 h, därefter utspäddes den med isvatten och _filtrerades. Kristallisation från aceton gav 2-trans-(2- fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7fmetylen-4-oxo-4H-pyrido(1,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 194 - l95°C (0,58gL som omsattes med l % KOH i 95 % etanollösning (ll ml) vid 8003433- 3 29 âterflödestemperatur i 15 min. Efter kylning surgjordes reak- tionsblandningen med ättiksyra, koncentrerades i vakuum och utspäddes med isvatten: fällningen filtrerades och tvättades med vatten tills den var neutral. Kristallisation från aceton gav 0,34 g 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 215 - 2l6°C, NMR (CFBCOOD) f : l,22(m) och 2,93(m) (6,7-CH2 protoner), l,36(t) (CH2ÉEl), 2,93(m)(Éï2-CH3), 5,51 (d.d)(C-6 proton), 7,0l(d) (C-9 proton), 7,3l(d)(H5 vinylproton), 7,63(b.s.)(fenylproto- ner), 7,76(d)(Ha vinylproton), 8,26(d)(C-8 proton), Pâ analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7~karboxylsyra, smp. 222 - 2240C, Nmmcräcoon) Ä = 1,1a(1=) och 2,a4 (5,7 metylenprøtøner) , ,44(d.d)(C-6 proton), 6,95(d)(C-9 proton), 8,l8(d)(C-8 pro- ton); 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 16000 (sönderdeln.), NMR(CF3COOD) Ä7: 1,13 (t) (6,7-metylenproton och -CH2CH20É1), 1,60 - 2,00 (m) (-CHZÉÉÄCH3), 2,76 - 3,02 (m) (-EÉZCHZCH3), ,47 (d.d) (C-6 proton), 6,97 (d) (C-9 proton), 7,26 (d) (H5 vinylproton), 7,38 - 7,80 (m) (Hd_ vinylproton och fenylproto- ner), 8,20 (d) (C-8 proton); 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 205 - 2l0°C (sönderdeln.); 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 13500 (sönderdeln.), Nmmcgcoon) f: 1,oo metylenproton och -CH2-CH2-CH2-CH3), 5,66(d.d)(C-6 proton), 6,95(d)(C-9 proton), 8,l9(d) (C-8 proton); 2~trans-(2-fenyl-etenyl)-3-pentyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karbogylsyra.

Exemgel 8 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (1 g) omsattes med 50 % natriumhyd- rid (0,22 g) i dimetylformamid (30 ml) under omröring vid POOR QUÄIJTYJ sooz4as-z rumstemperatur i 30 minuter, därefter tillsattes en lösning av 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 177 - 179°C (l,27 g) i dimetylformamid (20 ml). Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatür i 2 h, därefter utspäddes den med isvatten och fällningen filtrerades varvid man erhöll l,l9 g 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester ((smp. 184 - l88°C), som behandlades med 0,5 % KOH i 95 % eta- nollösning (40 ml) vid återflödestemperatur_i 15 min. Efter kylning utspäddes reaktionsblandningen med vatten ocn sur- _ gjordes med ättiksyra och fällningen filtrerades: kristallisa- tion från CH2Cl2/metanol gav 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-_ etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7- karboxylsyra (o,ss g), smp 184 - 1ss°c, NMR (cF3coo1á) I: 1,22 (d.d) (en av 6,7finetylen-protoner), l,3§(t) (-CH2-CH3), 2,96 0n)(-CH2CH3 och 6,7-metylen-proton), 4,l2(s) (OCHšTT_5,50(d.d) (c-6_§É5ton), 7,03(d) (c-9 proton), 7,36(d) G15-winylproton), 7,68(d) (Em -vinylproton), 7,18 - 7,70 (m) (4 fenylprotoner) 8,26 (a) (c-s protøn), .ämm = 16 Hz? I l ' _ q På analogt sätt framställdes följande föreningar: 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H~pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 225 - 227°C; 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l65°C (sönder- deln.); - 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-alPyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l40°C (sönder- deln.); ' 2-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; .2-trans-[2-(4-fluoro-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6¿7-metylen-4- (oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 22$ - 235°C (sönderdeln.); ' _ '._ V va: .',. . f-,...-..-.=~.» v; ,á.>=f.__.f~,_., ..- sfifls4zs-z 31 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7~metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 140 - 150°C (sönderde1n.); 2-trans-[2-(2-metoxi~feny1)-eteny1}-3-etyl-6,7-mety1en-4-oxo- 4H-pyridoíl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 208 - 2l0°C; 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-mety1en-4- oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l30°C (sön- derde1n.); _ 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3~propyl-6,7-mety1en-4~oxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l40°C (sönder- de1n.), NMR (CF3C0OD) óï: 1,12 (m) (6,7-metylenproton och -CHZCHZCH3), l,73(m) (-CHZCHZCH3), 2,47 (s) (-CH3), 2,87 (m) (6,7-meëšïènproton och -CH;Eš2CH3), 5,46 (d.d) (C-6 proton), ,s,94 (d) (c-9 proton), vïïš (a) (HE, vinylproton), 7,96 (a) (H¿ -vinylproton), 8,19 (d) (C-8 proton), JHd_Hß = 16 Hz; 2-trans-{2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-mety1en-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 13000 (sön- aerae1n.), NMR (cF3cooD) dT: 1,13 (m) (6,7-metylenproton och -CH2CH2ÉÉå), 2,88 (m) (6,7-metylenproton och íS§2CH2CH3), 5,46 (d.d) (C-6 proton), 6,97 (d) (C-9 proton), 7,18 (d) (Hß'viny1- proton), 7,64 (d) (H¿~ vinylproton), 8,21 (d) (C-8 protøn), JHM Hß = 16 Hz; 2-trans-[2-(3-etoxi-fenyl)-etenyll-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp.-188 - 190°C; 2-trans-[2-(3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoll,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 97 - l02°C (sönderdeln.); 7 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 188 - 19o°c; ¶ 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyll-3-propy1-6,7~metylen- 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 100 - ll0°C (sönderde1n.); I 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propy1-6,7-metylen- 4-oxo-4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 170 - l73°C, NMR(CF3COOD) 8,: l,20(m)(6,7-metylenproton), 2,89(m) (6,7-metylenproton och -CHZCHZCH3), 5,48(d.d)(C-6 proton), 2cmn;nuuflïX;.. 18003433-3 32 7,00(d) (C-9 proton), 7,45(d)(Hß 'vinylproton), 7,98(d)(Ha Kvinylproton), 8,22(d)(C~8 proton), Jfldvfiß = 16 Hz; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 192 - 195°c; 1 ' 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 1so - 1as°c (sönaerae1n.); 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinf7fkarboxy1syra,_smp. 141 - 143°c; 1 2-trans-[2-(2-etoxi-3~metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7~karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-etoxi-3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-pr§PYl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 181 - 1s3°c; , 2-trans-[2-(2-etoxi-5-metoxi-fenyl)-etenylI-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-etoxi-5-metoxi-fenyl)eteflyl]-3-propyl-6,7- metylen-4-oxø-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3~etyl-6,7- metylen~4-oxo-4H-pyrido[l}2-a]pyrimidin¥7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-eteny11-3-prQpy1-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2;4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7- metylen-4-oxo~4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)fetenyl]-3-prcpyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 224 - 22a°c; _ 2-trans-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen- 4-oxo-4H-pyrido[lQ?-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(3,4,5-frimetoxí-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-g§ridO[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4-dihetyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6;7-metylen-4- øxo-4H-pyrido[l,2:a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 184 - 1a6°c; 1 1 2-trans-[2-(3,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen- 80 03.43 3- 3 33 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 208 - 2o9°c; 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 180 - l90°C (sönderdeln.); - I 2-trans-[2-(4-metoxiffenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimiain-7-karboxylsyra, smp. 235 - z37°c; 2-trans-[2-(2-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo- I 4H-pyrido[l,2-a1pyrimidin~7-karboxylsyra, smp. 178 - l80°C; 2-trans-[2-(3,5-dimetoxi-fenyl)fletenyll-3-propyl-6}7~metylen- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 170 - l80°C (sönderdeln.); 2-trans-{2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylene4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l50°C (sön- derdeln.); 7 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylenf4- oxo-4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,5-dimetyl~fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7~mety1en~4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 205 - 2o7°c; ' - 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H~pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra} smp. 240°C (sönder- deln.); _ 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-kárboxylsyra, smp. 156 - l58°C; 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 197 - 19s°c; 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl]-3-butyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 155 - 1s7°c; 2-trans-[2-(2,3-dietoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4- oxo-4H~pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 177 - 179°c.

Exemgel 9 Med samma förfaringssätt som i exempel 8 framställdes följande PoøR QUALITY 81303433' 3 34 föreningar utgående från lämpliga 2Éheteroaryl-etenyl-derivat: 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]Pyäimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7fkarbQxylsyra, smp¿ 157 - 16200 (sön- derdeln.); " I I 2-frans~{2-(2-pyridyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen~4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-pyridyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-mefylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7~karboxylsyra; I 2-trans-[2-(5-metyl-2-tienyl)-etenyl]-3-etyl-6;7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[ll2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; ' 2-trane-[2-(5-metyl-2-tienyl)-etenyl]-3-propyl-6,74metylen-4-» oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(5-metyl-2-furyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(5-metyl-2-furyl)fetenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karbøxylsyra.

Exemgel 10 Med samma förfaringssätt som i exemplen 8 och 9 framställdes följande föreningar utgående från lämpliga 2-aryl-etenyl- och 2-heteroary1-etenyl-derivat: _ 2-trans-[2(2-metyl-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 179 - l82°C; Z 7 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]~6,7-metylen-4-oxo-4H- Ifišyrido[l,2-a]Pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 272 - 274°C; 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-6f7-metylen-44oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 190 - l94°C; 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H~ f pyrido[l,2-a]Pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l50°C (sönderdel- ning); I _ 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- 80034 33-3 pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 204°C (sönderdel- nin9>: 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 95 - ll0°C (sön- derdeln.); 2-trans-[2-(3-kloro-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 205 - 2l0oC fsönderdel- ning); _ ' K 2-tfansë[2-(3-hydroxi-fenyl)-etenyl]-6,7flnetylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; > 2-trans-[2-(4-N,N~dimetylamino-fenyl)-etenyl]-6}7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra;- 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- _pyridoll,2-a1pyrimiain-7-karboxylsyra, smp. 199 - 2o2°c; 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin~7-karboxylsyra, smp. 195 - 200°C; 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3,4-trünetoxi-fenyl)-etenyl]-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyriaotl,2-alpyrimiain-7-karboxylsyra, smp. leo - 1s2°c; 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]F6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-6,7*metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-alpyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 24000 (sönder- deln.); ' . _ 2-trans-[2-(3-metyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoEl,2-alpyrimiain-7-karboxylsyra, smp.¶19o - 2os°c (sönderdeln.); 2-trans-[2-(4-metyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 260 - 265°C (sönderdeln.); 7 2-trans-[2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 200 - 205°C, Poofl QÜALITY 8003433-3 36 sönderdeln.; _ 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 200 ~ 205°C (sönderdeln.); _ 1 2-trans-[2-(4-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- :LH-pyriaotl,z-a]pyrimidin-v-karnoxylsyra, smp. 234 - 238%; 2-trans-[2-(2-kloro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metyleh-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 7 2~trans-[2-(3-klóro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4foxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2~trans-[2-(4Åkloro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido(l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(3~hydroxi~fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pfyido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ - 2-trans-[2-(4-hydroxi-fenyl)fetenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4- óxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; ¶ 2-trans-[2-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(4-N,N-dietylamino-fenyl)4etenyl]-3-metyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidån-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4: oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 220 - ,223°C (sönderdeln.); ¶¶ 2-trans-[2-(2,5-dimetyl-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-meïylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 235 ~ 240°C (sönderdeln.); " 2-trans-[2-(2,3-dimefioxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-aIpyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 207 - 209°C (sönderdeln.); I ' 2-trans-[2-(2,4-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl~6,7-mety1en-4- oxd-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 7 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karbdxylsyra, šmp. 171 - 174°c (sönaerdelmn 2-trans-[2-(3,4-dimefioxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 207 - z1o°c (sönaeraelnm aoaz43s-s 37 2-trans-[2-(3,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]~3-metyl-6,7-metylen-4- oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3,4-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3~metyl-6,7- V metylen-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6.7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 175 - 1ao°c (sönaerae1n.); 2-trans-[2-(2-tienyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 208 - 2ll°C (sön- derdeln.); I 2-trans-[2-(2-furyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra.

Exemgel ll 2-metyl-3-propyl-7-(4,4-dimetyl-132-oxazol-2-yl)-4-oxo-4H- pyrido[l,2-alpyrimidin (3 9) (erhållen enligt J. Org; Chem. 1974, 39, 2787) omsattes med orto-tolualdehyd (6,3 g) i meta- nol (100 ml) i närvaro av natriummetoxid (1,6 g) under omrö- ging vid âterflödestemperatur i 120 h. Efter kylning koncent- rerades reaktionsblandningen i vakuum och utspäddes med is- vatten: fällningen extraherades med etylacetat och lösningen in- » dunstades till torrhet. Kristallisation ur metanol gav 2- trans-E2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-7-(4,4-dimetyl-[Ä - oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin,smp. 190 - l9l°C, (2 g), som behandlades med HCl N/10 (10 ml) vid rumstemperatur under l h: efter neutralisation med NaHCO3 filtrerades fäll~ ningen och kristalliserades ur metanol varvid man erhöll l,l g 2-trans-[2-(2-metyl~fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido- [l,2-a]pyrimidin¿7~karboxylsyra, smp. 258 - 259°C.

Exemgel 12 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-7-(4,4-dimetyl- ¿&2-oxaxol-2-y1>-4-oxo-4n-pyriaot1,2-alpyrimidin (2 g), fram- ställd enligt exempel ll, sattes till en lösning som erhållits genom omsättning av trimetyl-sulfoxoniumjodid (l,32 g) och l_______f__,,____,fiFq3zs“,,"'“.,-“p-»» R QUALITY 8003433-3 38 natriumhydrid (0,l5 g) i dimetylformamid (20 ml) under 2 h.

Efter l'h utspäddes reaktionsblandningen med isvatten och extraherades med etylacetat: lösningen indunstades till torr- het och återstoden kristalliserades ur isopropylalkohol varvid man erhöll l,l g 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl- 6,7-metylen-7-(4,4-dimetyl-ÄB?-oxazol-2-yl)#4-oxo-4H-pyridoe (1,2-a]pyrim1ain, smp. 107 - 1os°c, NMR(cnc13) ¿”= o,76(t) och 2,26(d.d)(6,7-metylenprotoner), 4,99(d.d)(C-6 proton), 6,38(d) (C-9 proton), 7,l3(d)(Hß vinylproton), 8,l7(d)(H¿¿ vinylpro-0 ton), JHd_Hß = 16 Hz, som löstes i dioxan (20 ml) och behand- lades med en lösning av oxalsyra (0,9 g) i vatten (10 ml) under_90 min. Efter neutralisation med NaHCO3 och utspädning med isvatten filtrerades fällningen: tvättning med metanol gav 0,5 g 2-trans-[2-(2~metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7~metylen- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. l40°C (sönderdeln.).

Exemgel 13 _ 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)4etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H~pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra (1,2 g) omsattes med tionyl- klorid (0,6 ml) i dioxan (l2 ml) vid återflödestemperatur i l h, därefter indunstades blandningen till torrhet i vakuum. 'Återstoden omsattes med överskott av metanol vid 50°C under min., därefter koncentrerades lösningen i vakuum och åter- stoden utspäddes med isvatten. Filtrering av fällningen gav» 1,2 g 2-trans~[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 190 - 193°c. 2 - Med användning av samma tillvägagångssätt framställdes föl- jande föreningar: * 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-QH-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 222 ~-225°C; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. l9l - l93°C; 2-trans[2-(2,5-dimetoxiefenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyridofl,2-a]pyrimidin-7~karboxylsyra, metylester, smp. 197 - 80-03 4.3 3- 3 39 19a°c.

Exempel 14 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-6,7-mety1en-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra (0,8 g) omsattes med metyl- jodid (0,55 g) och vattenfri K2CO3 (0,65 g) i dimetylformamid (7 ml) under omröring vid rumstemperatur i 4 h. Efter utspäd- ning med isvatten filtrerades fällningen av: kristallisation ur aceton gav 0,5 g 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-mety1-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-alpyrimidin-7-karboxylsyra, metyl- ester, smp. 164 - l65°C.

Med användning av liknande förfaringssätt framställdes föl- jande föreningar: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- ll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 194 - l95°C; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-7-karboxy1syra, metylester, smp. 112 - 113°c; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 190 - l93°C; 2-trans-[2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyll-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 164 - 1e6°c; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 220 - 221°C; 2-trans-[2-(2,5-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 117 - l20°C; 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoIl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 143 - 146°c.

Exempel 15 Med användning av tillvägagångssättet i exemplen 13 och 14 under utnyttjande av etanol resp. etyljodid framställdes föl- jande föreningar: 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]- __1 í-foofi gm p 8ÛÛ3433r3 - 40 pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester; 2~trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, etylesterï ' 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrído[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4~oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester, smp. 194 - l95°C; 2-trans-[2-(2,3-dflnetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester, smp. 181 - 1s3°c; “ 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, etylester;smp.EB-KBT; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7~metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrfimidin-7-karboxylsyra, etylester.

Exeflpel 16 Med samma förfaringssätt som i exemplen 13 ooh 14 erhölls iso- propyl, n-hexyl- och n~oktylestrarna av följande föreningar: 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H¥pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; * 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans~[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4~oxo- 4H~pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2«metyl-fenyl)~etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4*oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)eetenyl]-3-etyl-4-oxo~4H- pyridoll,2-a]pyrimidin~7-karboxylsyra; e2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra. ' Exemgel 17 _ 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- 8003 4153-3 41 [1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra (3,6 g) omsattes med l-kloro- 2-(dietylamino)etan (2,7 g) och vattenfri KšCO3 (2,8 g) i di- metylformamid (40 ml) under omröring vid 50 C i 8 h. Efter -utspädning med vatten filtrerades fällningen av och tvättades med vatten tills den var neutral: kristallisation ur isopro- pyleter gav 2,1 g 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl- 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-dietylamino- etylester. ' Med användning av liknande förfaringssätt framställdes föl- jande föreningar: 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoIl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester; 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3~etyl~6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino)- etylester.

Exempel 18 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra (1,2 g) omsattes med tionylklorid (0,6 ml) i dioxan (20 ml) vid återflödestempera- tur i 3 h, därefter indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i dioxan (60 ml) och omsattes med 2-(dietylamino)-etanol (1,2 g) vid rumstemperatur under 20 h.

Efter utspädning med vatten filtrerades fällningen av, löstes i aceton (100 ml) och behandlades med«&a1stökiometriska mäng- den HCl i eter: fällningen filtrerades av, tvättades med etyl- eter och löstes i vatten. fAlkalinisering med K2CO3, filtrering och kristallisation ur aceton gav 0,6 g 2-trans-[2-(2,3¥dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3- etyl-4~oxo-4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(di- etylamino) etylester, smp. 148 - l50°C. c 900% Qußhk* ~)aOø343s-3 42 Med användning av liknande förfaringssätt framställdes föl- jande föreningar: _ 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- Il,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino) etylester; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino) etylester.

Exemgel 19 Trímetyl-sulfoxoniumjodid (2,3 g) omsattes med 50 % natrium- hydrid (0,5 g) i dimetylformamid (30 ml) under omröring vid rumstemperatur i en timme, därefter tillsattes en lösning av 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxof4H- pyrido[l,2-a]pYkimidinf7-karboxylsyra, 2-(dietylamino)-etyl- ester (3,5 g) i dimetylformamid (20 ml). *Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i 90 min., därefter utspäddes den med vatten och extraherades med etylacetat: det organiska skiktet tvättades med vatten och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden (2,9 g) renades över en Si02- kolonn med användning av aceton som eluent: 1,9 g 2-trans-[2- (2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]-pyrimidin-7-karboxylsyra,(2-(dietylamino) etyl- ester, olja, erhölls, NMR (DMSO-d6) Å1: 0,97 (t) /CH2-CH3 PN-CH2~CH3), 0,95 - 1,30 (m) (6,7-metylenproton och -CH2-§§3), _ C112 -cH3 J/"_ ' /f 2,54 (g) (-N ), 2,70 (t) (-O-CH2-ggz-N\\ ), 2,4 - 2,8 .Cllfcfla n (m) (6,7-metylen-proton och -CH2-CH3), 3,81 (s) (-OCH3), 3,88 (s) (-OCH3), 4,22 (t) (-O-EE2-CH2-NC: ), 4,78 (d.d) (C-6 pro- ton), 6,38 (d) (c~9 proton), 7,18 (d) (C-8 proton), 7,39 (d) (Hp -vinyl-proton), 8,07 (Hi -vinyl-proton), 7,18 - 7,46 (m) (fenyl-protoner).

ExemEel'20 Med samma förfaringssätt som i exemplen 17, 18 och 19 fram- ställdes 2-dimetylaminoetyl-estrarna och 2-(N-pyrrolidinyl)- etyl-estrarna av följande föreningar: 8181331133- 3 43 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-6,7flnetylen-4-oxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]- pyrimidin-7-karboxylsyra; _ 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]~3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a}pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoíl,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-[2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-4-oxo-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra.

Exemgel 21 2-trans-[2-(2-metyl-fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido~ [l,2-a]Pyrimidin-7-karboxylsyra (5 g) omsattes med NaHCO3 (l,25 g) i vatten (15 ml) vid 80°C tills lösningen var full- bordad. Efter kylning till 5°C erhölls en fällning, som filtrerades och tvättades med isvatten. 2-trans-[2-(2-metyl- fenyl)-etenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7- karboxylsyra, natriumsalt (3,9 g) erhölls, smp. > 30Ö°C.

Med liknande förfaringssätt erhölls följande föreningar: 2-trans-k2-fenyl-etenyl)-3~metyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]~ pyrimidin-7-karboxylsyra, natriumsalt, smp. > 300°C; 2-trans-[2-(3-metoxi~fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, natriumsalt, smp. > 300% (sönderdelnJ .

Exemgel 22 Trimetyl-sulfoxoniumjodid (3,39 9) omsattes med 50 % natrium- hydrid (O,74 g) i dimetylformamid (70 ml) under omröring vid rumstemperatur i 60 min., därefter tillsattes en lösning av 2,3-dimetyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a1pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 130 - 132°C (3 g) i dimetylformamid (30 ml). n.

PÛQ-P Qin, sooa4zz-s 44 Blandningen fick reagera under omröring vid rumstemperatur i en timme, därefter utspäddes den med isvatten och extraherades med etylacetat.

Efter indunstning till torrhet kristalliserades återstoden ur isopropyleter varvid man erhöll 1,8 g 2,3-dimetyl-6,7- metylen-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, metyl- ester, smp. 114 - 116°C, vilken omsattes med 3-k1oro~bensa1- dehyd (2,05 g) i metanol (70 ml) i närvaro av natriummetoxid (1,1 g) under omröring vid 60°C i 24 h. Efter kylning ut- späddes reaktionsblandningen i isvatten, surgjordes med =.

NaH2BO4 och extraherades med etylacetat: efter indunstning i vakuum av lösningsmedlet, renades återstoden över SiO2-kolonn med användning av bensen-ety1acetat-ättiksyra/40:l0:0,5.

Efter rening med isopropyleter erhölls 0,32 g 2-trans-[2-(3- kloro-fenyl)-etenyl]-3-metyl-6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido- [l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, smp. 190 - 195°C (sönder- deln.), IR (C=0) syra 1710 cmql, (C=0) keton 1665 cm_l.

Exempel 23 5 Tabletter som var och en vägde 150 mg och innehöll 50 mg av den aktiva substansen tillverkades på följande sätt: Kompositioner (för 10.000 tabletter) 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-eteny1]~3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra 500 g laktos , 710 g majsstärkelse ' 237,5 g talkpulver 7 I 37,5 g magnesiumstearat ' 15 g 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-mety1en-4-oxo- 4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra, laktos och hälften av majsstärkelsen blandades; blandningen pressades därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) upp- slammades i varmt vatten (180 ml). Den resulterande pastan användes för granulering av pulvret. Pulvret torkades, fin- snas4§s-5 45 maldes på en sikt med siktstorleken 1,4 mm, därefter till-_ sattes den återstående mängden stärkelse, talk och magnesium- stearat, blandades omsorgsfullt och bearbetades till tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Exemgel 24 Aerosolkomgositionz 2-trans-[2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl]-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- 4H-pyridoll,2-a]pyrimidin-7-karboxylsyra 2 % etanol 10 % lecitin 0,2 % blandning av diklorfluormetan och ' diklortetrafluormetan (70:30-blandning) _ ad 100 %.

Exemgel 25 a2-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H -pyrido-/1,2-a/pyrimidin~7-karboxylsyra (1,2 g) omsattes med tionylklorid (0,6 ml) i dioxan (12 ml) vid återflödestempera- tur i en timme, därefter indunstades blandningen till torrhet i vakuum. Återstoden omsattes med överskott av metanol vid 50°C i 30 minuter, därefter koncentrerades lösningen i vakuum och återstoden utspäddes med isvattenl Filtrering av fäll- ningen gav 1,2 g 2-trans-/2-(3-metoxí-fenyl)-etenyl-3-etyl- -6,7-metylen-4-oxo-4H~pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra, metylester, smp. 143-l46°C. 8003433-3 46 TABELL 2 Anti-allergisk aktivitet _ _: _ Styrke-förhállandef fmfenmg Fcn 20194 som 1 x 13808 f 4,79 K 13830 6,35 Fcs 20697 4,05 Fcs 20699 12,64 FCE 20099 6,00 FCE 20184 5,35 FCE 20409 2,45 Fca 20103 6,97 FCE 20460 8,58 res 20611 11,03 FCE 20508 4,14 FCE 20509 12,78 FCE 20332 7,90 Fcn 20461 5,11 FCE 20122 4,45 FCE 20786 10,34 - FCE 20062 17,35 FCE 21046 9,32 K 13795 2,52 FCE 20476 2,60 FCE 20399 2,01 TABELL 3 Anti-allergisk aktivitet 0003433-3 47 Förening Styrke-förhållande FcE 20464 ioll K 13606 5,36 K 13830 7,11 Fc: 20697 4,52 Fcz 20699 14,13 rcs 20099 6,71 rcß 20104 5,90 Fcz 20409 2,73 rcs 20163 7,79 ren 20460 4,60 rcß 20611 12,33 Fcß 20506 4;63 Fcz 20509 14,28 Fcs 20332 8,63 Fcz 20461 5,71 Fan 20122 4,97 Fc: 20766 11,56 - 'ren 20062 19,39 rcz 21046 10,42 x 13795 2,72 rcz 20476 2,91 Fc: 20399 2,24 "gt-agg Qfilgsafïzïfl 80 6134.33- TABELL 4 3 48 1 Glukosamin-inducerad hyperglycemi Förening Dos mg/kg % inhiberande aktivitet K 13794 _ 150 41% K 13795 150 47* FCE 20903 150 43% Fcß 21182 150 55% FCE 21183 150 35% Följande interna K och FCE koder identifierar de respektive föreningarna: K 13794 K 13795 FCE 20903 : FCE 21182 : FCE 21183 : *FCE 20194: *FCE 20464: K 13808 K 13795 K 13830 : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-4-oxo-4H-pyiido/1,2-a/py- rimidin-7-karboxylsyra; : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)¥3-mety1-4-oxo-4H-pyrido- /1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyfa; 2-trans-/2-(3-kloro-fenyl)-etenyl/-4-oxo-4H-pyrido- /1,2-a/Pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl/-3-mety1-4- -oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimídin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(3,4-dikloro-fenyl)-etenyl/-4-oxo-4H- -pyrido/l,2-a/pyrímidin-7-karboxylsyra; 3-etyl-2-fenyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7- -karboxylsyra; 3-propyl-2-fenyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-8/PYrimidin-7- -karboxylsyra; : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido- /1,2-a/Pyrimidin-7-karboxylsyra; ; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-metyl-4-pxo-4H-pyrido- /l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-etyl-6,7-metylen~4-oxo- -4H-pyrido/l,2-a/pyrimídín-7-karboxylsyra; FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE FCE 810023433-3 49 20062 : 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido- 20Û99 : 20122 : 20183 - 20184 - 20332 : 20399 : 20409 : 20460 : 20461 : 20476 20508 : 20509 : 20611 : 20697 20699 : /1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo- -4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-trans-(propen-l-yl)-4- -oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyran; 2-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo- -4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(3-metyl~fenyl)-etenyl/-3-propy1-4-oxo- -4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin~7~karboxylsyra; 2-trans-/2(2-metyl-fenyl)-etenyl/-3-propyl-6,?- -metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/PYrimidin-7-karb- oxylsyra . 2-trans-/2-(2-tienyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo-4H- -pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(4-metyl-fenyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo- -4H-pyrido/1,2-a/Pyrimid§n-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-eteny1/~3~propy1-4- -oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(2,3-dimetoxi-fenyl)-etenyl/-3-propyl- -6,7-metylen-4-oxo-4H-pyrido/1,2Fa/pyrimidin-7- -karboxylsyra; E 2-trans-/2-(2-pyridyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo-4H- -pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(2-metoxi-fenyl)-etenyl/-3-ety1-6,7- -metylen-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karb- oxylsyra; 2-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-3-etyl-6,7- -metylen-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karb- oxylsyra; 2-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxí-fenyl)-etenyl/-3- -propyl-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karb- oxylsyra; : 2-trans-/2-(2-metoxí-fenyl)-eteny1/-3-etyl-4-oxo- -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidín-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-eteny1/-3-etyl-4-oxo- ÉÉÖÉHQUALITY 8003-433-3 än -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; Fcß 20786 = 2-trans-/2-(3-ecoxi-fenyl)-ecenyl/-3-etyl-6,7- ~metylen-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/PYrimidin-7-karb- oxylsyra; FCE 21046 : 2-trans-/2-(2,3-dímetoxi-fenyl)-etenyl/-3-etyl-4- -oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidín-7-karboxylsyra, 2-(dietylamino)etylester. * från belgiska patentet 873195

Claims (7)

1. ' -..' f ,-.-- ~- I_;~“-';. _.. f ...,,.......r... ._ ,.... ._ ,, .n _ _ I K _. aoos4zs-s. 5! PATENTKRAV l. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har följande allmänna formel (1) vari A fu1lbordar,en,bindning, varigenom en dubbelbindning tillhandahàlles mellan 6- och 7-kolatomerna, eller A betecknar en ~CH2-grupp, varigenom en cyklopropanring kondenserad till pyridoringen vid 6,7-ställningen tillhandahàlles; Rl betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgrupp som är osubstituerad eller substituerad med en . ./n_4_ -N \ Rs -grupp, vari R4 och R5 vardera oberoende betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgrupp, g . R2 betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgrupp eller.en C3-C4-alkenylgrupp; R3 betecknar (a) en osubstituerad furyl-, tienyl- eller pyri- dylgrupp eller (b) en grupp med formeln R *I 711m vari var och en av R6} R7 och R8,som är lika eller olika be- tecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxigrupp eller en Cl-C4-dialkylaminogrupp, en CF3-grupp eller en C3-C4-alkenyl- oxigrupp, en Cl-C6-alkoxigrupp eller en Cl-C6-alkylgrupp och de farmacevtiskt godtagbara salterna därav. s0u5433~3 sa 2. Förening enligt patentkravet l med den allmänna formeln (I) vari Rl är (a") väte; (b") Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med en . 124. -N \ Rs -grupp, vari R4 och R5 vardera, vilka är lika eller olika, är Cl-C4~alkyl; R2 är Cl-C4-alkyl; R3 är (a"') fenyl osubstitue- rad eller substituerad med klor, Cl-C4-alkyl, eller Cl-C4-alk- oxí, eller (b"') 2-furyl, 2-tienyl, 2-pyridyl, varvid furyl-, tienyl- och pyridylgrupperna är osubstituerade, samt deras farmaoevtiskt godtagbara salter. 3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är J 2-trans-/2-(3Åmetoxí-fenyl)-etenyl/-3-etyl-4-oxo-4H-pyrido- /l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2-(2-metoxi-3-etoxi-fenyl)-etenyl/-3-propyl-4-oxo-4H- -pyrido/l,2-a/pyrimidin~7-karboxylsyra; g t 2-trans-/2-(3-metoxi-fenyl)-etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo- -4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra; 2-trans-/2~(3-etoxi-fenyl)-etenyl/-3-etyl-6,7-metylen-4-oxo-4H- -pyrido/l,2-a/pyrímidin-7-karbqgylsyra; ' 2-trans-(2-fenyl-etenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/- pyrimidin-7-karboxylsyra; I

2. -trans-/2-(2-metyl-fenyl)-etenyl/-

3. -propyl-6,7-metylen-

4. -oxo- -4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-7-karboxylsyra och de farmacevtiskt godtagbara salterna därav. 4. Analogiförfarande för framställning av en förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar: a... _. ...-. . ...i _ .-...... .-...........-- ...min 2 :-.,.:..=..........,....,.- 53 scones 4os3-z a) -omsättning av en förening med formel (II) vari A, Rl och R2 definieras som i patentkravet l eller ett salt därav, med en aldehyd med formel (III) OHC-R (III) 3 vari R3 definieras som i patentkravet l; eller b) cyklopropanering av en förening med formel (IV) 0 'R ooc / “J R2 N CH== CH - R i _. 3 - vari Rl, R2 och R3 definieras som i patentkravet l eller ett salt därav varvid man sålunda erhåller föreningar med formel (I) vari A är en grupp -CH2- ; eller c) hydrolysering av en förening med formel (V) A Û ". R nfJ R2 “ _ \\|' ~(v) N CH::CH-R _ 3 o vari A, R2 och R3 definieras som i patentkravet l och R är cyano, u, R -cow 4 \\ R_ -s eller en grupp N __,,.cu i \\.\ 3 \ ~C u , _¿ _, _ _. I _ _... . , .i...7~.....». .=l~.;.u.= .... ' s. .....,~..V.. ,. .. L. "i- .., .r._s..,z......a-...,...~z" ...v.-.....,.;,_.¿..,. 60.03 433- 3 SLI vari R4 och É5 definieras som i patentkravet l, och, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till en annan förening med formel (I) och/eller, om så önskas, omvandling av en förening med formel (I) till ett farmacevtiskt godtagbart salt och/eller, om så önskas, omvandling av ett salt till en fri förening och/eller, om så önskas, separation av en bland- ning av isomerer till de enkla isomererna.

5. Farmacevtisk komposition med anti-allergisk, anti-ulcer och anti-diabetisk-effekt, k ä n,n e t e c k n a d av att den omfattar en förening med den allmänna formeln 6 R -2 RlOOC 7 \ ( l ) 9 ' 3 i* vari A fullbordar en bindning, varigenom en dubbelbindning tillhandahållas mellan

6. - och

7. -kolatomerna, eller A betecknar en -CH2-grupp, varigenom en cyklopropanring kondenserad till pyridoringen vid 6,7-ställningen tillhandahálles; Rl betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgrupp som är osubstituerad eller substituerad med en _ _/ 34: ~N \ Rs -grupp, vari R4 och R5 vardera oberoende betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgruppfi R2 betecknar en väteatom eller en Cl-C6-alkylgrupp eller en C3-C4-alkenylgrupp; _ R3 betecknar (a) en osubstituerad furyl-, tienyl- eller pyri- dylgrupp eller (b) en grupp med formeln ' ß 800343 3-3 SS' vari var och en av R6, R7 och R8 som är lika eller olika be- tecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxigrupp eller en Cl-C4-dialkylaminogrupp, en CF3-grupp eller en C3-C4-alkenyl- oxigrupp, en Cl-C6-alkoxigrupp eller en Cl-C6-alkylgrupp och de farmacevtiskt godtagbara salterna därav tillsammans med en farmacevtiskt godtagbar bärare och/eller utspädningsmedel. F va: v* *ha (L. , ..._ -..»~_....._.._f »- .... .....,.'.. -1-4... . ..~~.1». ...up-...wøua