SE450573B - 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner, framstellning derav och farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

450 575 R5 är a') -Nííâš, vari vardera av R6 och R7 oberoende är väte eller Cl-C6-alkyl, eller R6 och R7, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfolino-, piperidino-, N-pyrrolidinylq eller N-piperazinyl-ring, alla ringarna är osubstituerade eller substituerademed Cl-C6-alkyl; R , b') en -NH4<:ïç Sgrupp, vari R8 är väte, Cl-C4-alkyl, C alkoxi eller halogen; 1'°4' c') en -NH-R9-grupp, vari R9 är en omättad heterocyklisk ring vald bland pyridyl, pyrimidinyl, tíazolyl, pyrazolyl och bensotiazolyl vilken ring är osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, hydroxi och fenyl; /*Re n d') -NH-(CH2)m-N\\R , vari m ar 1, 2 eller 3 och R är som definierats ovan; eller och R 6 7 e') hydroxi eller Cl-C6-alkoxi osubstituerad eller substitue- rad med -N<:â6, vari R6 och R7 är som definierats ovan; och 7 vari R5 inte är som definierats ovan under e') när Rl är Cl-C6-alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Föreliggande uppfinning omfattar även metaboliter och metabo- liska prekursorer av föreningarna enligt formeln (I) och alla tänkbara isomerer av föreningarna enligt formeln (I), t.ex. optiska isomerer och blandningar därav. Alkyl-, alkoxi-, alk- oxikarbonyl-, alkanoyloxi- och alkanoylaminogrupperna kan vara grupper med grenad eller rak kedja. ' En halogenatom är t.ex. klor, brom eller fluor, företrädesvis är den klor eller brom.

En trihalogen-C1-C4-alkylgrupp kan vara exempelvis en tri- fluoro-Cl-C4-alkylgruppf företrädesvis är den trifluorometyl. 450 575 En CZ-C6-alkanoyloxigrupp är t.ex. acetoxi, propionyloxi, butyryloxi, eller valeryloxi, företrädesvis är den acetoxi.

En Cl-C6-alkylgrupp är företrädesvis en Cl-C4~alkylgrupp, särskilt metyl, etyl, propyl eller tert.butyl.

En Cl-C6~alkoxigrupp är företrädesvis Cl-C4-alkoxi, särskilt metoxi, etoxi, propoxi eller butoxi.

En C2-C6-alkanoylaminogrupp är, exempelvis acetylamino, propionylamino, butyrylamino eller valerylamino, företrädes- vis är den acetylamino. I När Rl är en Cl-C6-alkylgrupp är den t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl, före- trädesvis är den metyl, etyl, propyl eller tert.-butyl.

När Rl är en pyridylgrupp substituerad med en Cl-C6-alkyl- grupp, kan alkylgruppen vara exempelvis metyl, etyl eller propyl, företrädesvis är den metyl.

När Rl är en fenylring substituerad som ovan definierats, är den företrädesvis substituerad med en eller flera substituen- ter valda bland klor, fluor, trifluorometyl, metyl, metoxi, amino och acetylamino.

När R2 ocn/eller R3 brom eller fluor, företrädesvis är den klor eller brom. är en halogenatom är den t.ex. klor, När R2 och/eller R3 betecknar en Cl-C6-alkylgruPP| är den t.ex. metyl, etyl, propyl eller isopropyl, företrädesvis är den metyl.

När R4 betecknar en Cl-C6-alkylgruppf är den t.ex. metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl, företrädesvis är den metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

När den ena eller båda av R6 och R7, samma eller olika, är en 450 573 Cl-C6-alkylgrupp, är den exempelvis metyl, etyl, propyl, iso- propyl eller butyl, företrädesvis är den metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

När R6 och R7, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfolino-, piperidino-, N-pyrrolidi- nyl- eller N~piperazinylring och sagda ring är substituerad med Cl- 6-alkyl, är alkylgruppen företrädesvis Cl-C4-alkyl, särskilt metyl eller etyl.

När R8 är halogen, är den exempelvis klor, brom eller fluor, företrädesvis är den klor eller brom.

När R8 är en Cl-C4-alkylgrupp, är den företrädesvis en metyl- grupp.

När R8 är en Cl-C4-alkoxigrupp, är den företrädesvis metoxi eller etoxi.

När R9 är en heterocyklisk ring som definierats ovan under c'), kan den vara en heteromonocyklisk eller heterobicyklisk ring, företrädesvis är den en pyridyl-, en pyrimidinyl-, en tiazolyl-, en pyrazolyl- eller en bensotiazolylgrupp, var och en av dem är företrädesvis osubstituerad eller substitue- rad med en eller två substituenter valda bland metyl, klor, brom och metoxi.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är sådana med for- mel (I) vari Rl är pyridyl; bensyl; Cl-C6-alkyl; eller fenyl osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland klor, metyl, amino och acetylamino; vardera av R2 och R3 oberoende betecknar väte, klor eller en metylgrupp; R4 är väte, Cl-C2-alkyl eller fenyl; -r »u 450 573 R5 är a") -NI:å:6 , vari vardera av R'6 och R'7 är oberoende 7 , väte eller Cl- 4-alkyl; eller R'6 och R'7, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfoli- no-, piperidino- eller N-piperazinylring, vari N-piperazinylringen är osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl; b") -NH4<É>”'R8 , vari R8 är väte, metyl, metoxi eller klor; c") -NHR9, vari R9 är en pyridyl-, pyrimidinyl-, 2-tiazolyl- eller 2-bensotiazolylgrUPP| vari alla grupperna är osubsti- tuerade eller substituerade med en eller två substituenter valda bland klor, brom, metyl och metoxi; eller I d“) -NH-(CH2)m-N(:â,6 , vari m, R'6 och R'7 är som ovan defi- 7 nierats; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Mer föredragna föreningar enligt uppfinningen är sådana en- ligt formeln (I) vari: R1 är pyridyl; bensyl; eller fenyl osubstituerad eller sub- stituerad med en eller två substituenter valda bland klor, metyl, amin och acetylamino; vardera av R2 och R3 oberoende betecknar väte, klor eller en metylgrupp; R4 är väte, Cl-C2-alkyl eller fenyl; II R5 är a") -Níiâuö , vari vardera av R"6 och R"7 är oberoende 7 väte eller Cl-C3-alkyl, eller R"6 och R"7 tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfo- lino-, piperidino- eller en N-piperazinylring, vari N- piperazinylgringen är osubstituerad eller substituerad med cl-c4-a1ky1; ' 450 573 6 b") -NH{:É>"'R8 , vari R8 är väte, metyl, metoxi eller klor; c") -NHR9, vari R9 är en pyridyl-, pyrimidinyl-, 2-tiazolyl- eller 2-bensotiazolylgrupp vari alla grupperna är osubstitue- rade eller substituerade med en eller tvâ substituenter valda bland klor, brom, metyl och metoxi; eller II d") -NH-(CH2)m-Níiâflg , vari m, R"6 och R"7 är som ovan defi- nierats; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Exempel på farmaceutiskt godtagbara salter är antingen sådana med oorganiska baser, såsom natrium-, kalium-, kalcium- och ' aluminiumhydroxider eller med organiska baser, såsom lysin, trietylamin, trietanolamin, dibensylamin, metylbensylamin, di-(2-etyl-hexyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-di- etylaminoetylamin, N-etyl-morfolin, ß-fenetylamin, N-bensyl- ß-fenetylamin, N-bensyl-N,N-dimetylamin och andra godtagbara organiska aminer, liksom salter med oorganiska syror, t.ex. salpetersyra, klorvätesyra, bromvätesyra och svavelsyra och med organiska syror, t.ex. citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metansulfonsyra och etansulfonsyra. :s 7 Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom ett förfarande omfattande: a) cyklisering av en förening enligt formel (II) *° \ / ° c | Rl""-N_"“H (n) . c Rq//.\\ \\N//! \\R = 4 R.

J Vari Rl, R2, R3, R4 och R5 är som ovan definierats och Rlo är en nukleofil grupp i stånd att lätt avlägsna den till kväveato- men i pyrazolylringen bundna protonen, eller ett salt därav; eller b) omsättning av en förening enligt formeln (III) O R-N-w/l 11 N 1 I 2 4 Rs Rl, R2, R3 och R4 är som ovan definierats och Rll är en fri eller förestrad karboxigrupp, eller ett salt därav, med en förening enligt formeln (IV) (m) vari H N-R 2 9 (IV) vari R9 är som ovan definierats, eller ett aktivt derivat därav varvid erhålles föreningar enligt formeln (I) vari RS är som ovan definierats under c'); eller 450 573 c) omsättning av en förening enligt formeln (V) O RI-N”_“*N,J \\ (V) i» 4 R ït 2 N vari Rl, R2, R3 och R4 är som ovan definierats och Z är en reaktiv karboxigruPP, med en förening enligt formeln (VI) R /f 6 NH (VI) R7 eller enligt formeln (VII) Rs Hqw (v11) eller enligt formeln (VIII) //Ra H2N-(cH2)m-N (VIII) \R7 vari R6, R7, R8 och m är som ovan definierats, varvid erhålles föreningar enligt formeln (I) vari R5 är som ovan definierats . under a'), b') och d') respektive, och om önskvärt, omvandla on förening enligt formeln (I) till en annan förening enligt formeln (I) och/eller, om önskvärt, omvandla en förening en- ligt formeln (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och/eller, om önskvärt, erhålla en fri förening enligt for- meln (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdela en blandning av isomerer i de enskilda isomererna. 450 573 När Rlo är en nukleofil grupp som ovan definierats är den t.ex. hydroxi, tri-(Cl-C6)alkyl-silyloxi, eller Cl-C6-alkoxi osubstituerad eller substituerad med en -N::ä6 grupp, vari R6 7 , och R7 är som ovan definierats, Föreningarna enligt formeln (II) kan även betecknas med den tautomeriska formeln (IIa) COR- R1ÛOC\ / D C //L§§W//J\\\N_,/// \\\R4 I , R3 H Rl, R2, R3, R4, R5 och R10 är som ovan definierats.

(Ha) R ' 1 RO vari Föredragna salter av föreningarna enligt formel (II) och (III) är t.ex. sådana med oorganiska syror såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra och svavelsyra.

Cykliseringen av en förening enligt formel (II) kan t.ex. ge- nomföras genom behandling med ett syrakondensationsmedel så- som polyfosforsyra (enbart eller i närvaro av fosforoxiklorid), svavelsyra, klorvätesyra, metansulfonsyra eller p-toluensul- fonsyra, vid en temperatur företrädesvis varierande mellan om- kring 500 C och 1500 C; reaktionen kan genomföras i ett orga- niskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, bensen, toluen, xylen, etylenglykolmonometyl- eter eller dikloroetan, men den genomföres företrädesvis i frånvaro av ett lösningsmedel.

Alternativt kan cykliseringen av en förening enligt formeln (II) genomföras genom uppvärmning av föreningen vid en tem- peratur varíerande mellan omkring 1500 C och omkring 3500 C, _ _.._.. 450 573 lü företrädesvis mellan 2000 C och 3000 C, i ett inert högkokande organiskt lösningsmedel såsom difenyleter, eller i frånvaro av ett lösningsmedel.

När i en förening enligt formel (III) Rll är en förestrad karboxigrupp, är den t.ex. en alkoxikarbonylgrupp eller en tri-(Cl-C6)alkyl-silyloxi-karbonylgrupp.

Reaktionen mellan en förening enligt formel (III), eller ett salt därav, och en förening enligt formel (IV) kan genomföras t.ex. genom uppvärmning med polyfosforsyra eller metansulfon- syra eller p-toluensulfonsyra vid en temperatur varierande mellan omkring 500 C och omkring 2000 C i frånvaro av ett lösningsmedel eller i närvaro av ett inert organiskt lös- ningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen eller xylen; eller, alternativt, genom uppvärmning från om- kring 50° C till omkring l50° C utan något surt medel och en- dast i närvaro av ett organiskt lösningsmedel, t.ex. toluen eller xylen, om nödvändigt.

Ett aktivt derivat av en förening enligt formel (IV) är t.ex. en förening som erhålles genom omsättning av en förening en- ligt formel (IV) med PC13 i pyridin, vid en temperatur varie- rande från rumstemperatur och omkring 500 C. Reaktionen mellan sådant aktivt derivat av en förening enligt formel (IV) och en fri syra enligt formel (III) genomföres i samma medium ge- nom uppvärmning till en temperatur varierande från omkring 500 C till återflödestemperatur.

Den reaktiva karboxigruppen Z i en förening enligt formel (V) är t.ex. en -COZ' grupp, vari Z' är t.ex. halogen, företrädes- vis klor eller brom, eller Z är en ~COOCOORl2 grupp, vari RI2 är t.ex. Cl-C6-alkyl, fenyl eller bensyl. Omsättningen mellan en förening enligt formel (V) och en förening enligt formel (VI), (VII) eller (VIII) kan genomföras t.ex. i ett inert or- ganiskt lösningsmedel såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, kloroform, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur varierande mellan omkring 00 C och omkring ll 1200 C, företrädesvis i närvaro av en bas såsom trietylamin eller pyridin. En förening enligt formel (I) kan omvandlas som ovan konstaterats, till en annan förening enligt formel (I) genom kända metoder. Exempelvis kan en förening enligt formel (I) vari -COR5 är Cl- 6-alkoxikarbonyl, vari alkoxigruppen är osubstituerad eller substituerad med en -N<:§6 grupp, vari R6 7 och R7 är som ovan definierats, omvandlas till en förening en- ligt formel (I) vari -COR5 är en fri karboxigrupp genom konven- tionella metoder, t.ex. genom syrahydrolys med t.ex. HCl, HBr, HI i vatten eller i ättiksyra eller dioxan eller blandningar av dessa och vid en temperatur varierande från rumstemperatur till omkring l50° C; samma hydrolys kan också genomföras t.ex. genom behandling med litiumbromid i dimetylformamid vid en temperatur högre än 50° C- Vidare kan t.ex. en förening enligt formel (I) vari -C0R5 är en fri karboxigrupp omvandlas till en förening enligt formel (I) vari -cons är en -coN< å: eller -co-NH Ra eller -CONH-(CH2)m-Ní:âš grupp, vari R6, R7, R8 och m är som ovan defínierats, genom omvandling av karboxylsyran till motsva- rande halogenkarbonylderivat, företrädesvis klorokarbonyl, genom omsättning, t.ex. med den önskade syrahaliden, t.ex. oxalylklorid, tionylklorid, PCl3, PCl5 eller POCl3, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i ett inert organiskt lös- ningsmedel såsom bensen, toluen, xylen, dioxan, dikloretan, metylenklorid eller tetrahydrofuran, vid en temperatur varie- rande företrädesvis från omkring 00 C till omkring 1200 C, och sedan omsätta det erhållna halogenkarbonylderivatet med (:âš eller HZN R8 eller HZN-(CH2)m-N(:âš , vari R6, R7, R8 och m är som ovan defi- en förening enligt formel HN nierats, under samma reaktionsbetingelser som beskrives ovan för omsättningen av en förening enligt formel (V) med en fö- rening enligt formel (VI), (VII) eller (VIII).

En förening enligt formel (I), vari -CORS är karboxi eller en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, vari alkoxigruppen är osubstituerad 450 573 12 eller substituerad med en -NI:â6 grupp, kan omvandlas till en 7 förening enligt formel (I), vari -C0R5 är en -CONH-R9 grupp, vari R9 är som ovan definierats, genom omsättning med en före- ning enligt formel NHZR9, vari R9 är som ovan definierats, ge- nom att följa exempelvis samma reaktionsbetingelser som be- skrivits ovan för omsättning av en förening enligt formel (III) med en förening enligt formel (IV). Vidare kan t.ex. en förening enligt formel (I), vari -COR5 är en fri karboxi- grupp, omvandlas till en förening enligt formel (I) vari -COR5 är Cl-C6-alkoxikarbonyl, osubstituerad eller substitue- rad med en -Níiâß grupp, vari R6 och R7 är som ovan definie- 7 _ rats, genom konventionella metoder t.ex. genom omvandling av karboxylsyran till motsvarande klorokarbonylderivat, genom att använda t.ex. en av de experimentella metoder som beskri- ves ovan och sedan omsätta det erhållna klorokarbonylderiva- tet med en alkohol enligt formel (IX) R' s-ofl (Ix) vari R'5 är en Cl-C6-alky1gruPP, osubstituerad eller substi- tuerad med en -N(:R6 grupp, vari R6 och R7 är som ovan de- 7 finierats, i frånvaro av ett lösningsmedel eller i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, di- oxan, tetrahydrofuran vid en temperatur varierande mellan om- kring o° c och ømkring 12o° c.

Vidare kan t.ex. en nitrogrupp som substituent i Rl fenyl- gruppen omvandlas till en aminogrupp genom behandling exem- pelvis med stannoklorid i koncentrerad klorvätesyra om nöd- vändigt i ett organiskt samlösningsmedel såsom ättiksyra, di- oxan, tetrahydrofuran, vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och omkring 1000 C.

Vidare kan exempelvis en amino- eller hydroxigrupp omvandlas till respektive en formylamino, C2-C6-alkanoylamino eller C2-C6-alkanoyloxigrupp, t.ex. genom omsättning med myrsyra eller meddennwtsvarande alkanoylanhydriden utan något lös- 450 5-73 13 ningsmedel eller i ett organiskt lösningsmedel såsom dioxan, dimetylformamid, tetrahydrofuran, vanligen i närvaro av en bas såsom pyridin eller trietylamin vid en temperatur varierande mellan OO C och omkring l00°C. Ävcn den eventuella saltbildningen av en förening enligt for- mel (1) liksom omvandlingen av ett salt till en fri förening och uppdelningen av en blandning av isomerer i de enskilda isomererna kan genomföras med konventionella metoder.

Exempelvis kan uppdelningen av en blandning av optiska isome- rer till enskilda isomerer genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv bas eller syra och följande fraktionerad kristallisation.

Föreningarna enligt formel (II) kan framställas, t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (X) R -N--N_ 1 l | (x) \ vari Rlr Ûch med en förening enligt formel (XI) är som ovan definierats, eller ett salt därav, R1oOC\\\C////CORS U . (X1) R'//// \\\\R 13 4 vari R4, R och R 0 är som ovan definierats, och RI3 är en reaktiv 5 l . _ .-._.._--_>-, ._ ..>.._ . . _ , ...-» .,».__.F_.....__..._.__.... _. _ ___... ..-...__.. 450 573 14 grupp vald företrädesvis bland hydroxi, amino, Cl-C6-alkoxi eller tri-(Cl-C6)alkyl-silyloxi.

Föredragna salter av en förening enligt formel (X) är exem- pelvis sådana med oorganiska syror såsom klorvätesyra, brom- vätesyra, fosforsyra och svavelsyra.

Omsättningen mellan en förening enligt formel (X) och en fö- rening enligt formel (XI) kan genomföras t.ex. genom uppvärm- ning i lösningsmedel sådana som dioxan, toluen, xylen, acet- onitril, Ci-C4-alkylalkoholer, ättiksyra, dimetylformamid, dimetylacetamid, difenyleter eller i frånvaro av ett lösnings- medel vid en temperatur varierande från omkring 500 C till omkring 2000 C. Företrädesvis, när Rlo är hydroxi, genomföras omsättningen mellan en förening enligt formel (X) och en fö- rening enligt formel (XI) i närvaro av ett syrakondenserings- medel såsom polyfosforsyra, metansulfonsyra, p-toluensulfon- syra eller ättiksyra under samma experimentella betingelser som ovan beskrivits för cyklisering av föreningar enligt for- mel (II).

Under dessa specifika betingelser kan omsättningen av en fö- rening enligt formel (X) med en förening enligt formel (XI) genomföras tills en förening enligt formel (I) har erhållits utan att behöva isolera de mellanprodukter enligt formel (II) som bildats under omsättningen.

Föreningarna enligt formel (III), vari Rl är Cl-C6-alkyl, är föreningar enligt formel (I) vilka undantagits från uppfin- ningens omfattning som ovan konstaterats.

Föreningarna enligt formel (III) kan framställas genom cykli- sering av en förening enligt formel (XII) 15 R OC 10 \\\\ ///F11 c I (xn) R2/\ \\N/ \-R4 Rl-N-NH ()-___ R *1 O vari Rl, R2, R3, R4, Rlo och Rll är som ovan definierats, under samma experimentella betingelser som specificerats ovan för cyklisering av en förening enligt formel (II).

Alternativt kan t.ex. föreningarna enligt formel (III), vari Rll är en fri karboxigrupp, framställas genom hydrolysering av en förening enligt formel (III), vari Rll är en förestrad karboxigrupp eller en tri-(Cl-C6)alkyl-silyloxikarbonylgrupp, genom behandling exempelvis med en mineralsyra såsom HCl, HBr, HI i vatten eller i ättiksyra eller dioxan eller blandningar av dessa vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och omkring l20° C. _ Föreningarna enligt formel (V), vari Z' är halogen, företrä- desvis klor eller brom, kan framställas, exempelvis genom om- sättning av en förening enligt formel (III), vari Rli är en fri karboxigrupp, med en lämplig syrahalid såsom oxalylklorid, SOCl2, PCL3, POCl3, PBr3, t.ex., i ett lösningsmedel såsom bensen, toluen, dioxan, dikloroetan, vid en temperatur varie- rande mellan rumstemperatur och omkring 1200 C.

Föreningarna enligt formel (V), vari Z är en grupp -CO0CO0Rl2, vari Rlz är som ovan definierats, kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (III), vari Rll är en fri karboxigrupp, med en förening enligt for- mel YCOORIZ, vari Rlz är som ovan definierats och Y är en halogenatom, företrädesvis klor eller brom, i ett lösningsme- del såsom bensen, toluen, dioxan, dikloretan, metylenklorid, 45oi57z lb kloroform, i närvaro av en bas såsom pyridin eller trietyl- amin, vid en temperatur varierande mellan omkring Oo C och omkring 500 C. ' Föreningarna enligt formel (XII) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (X), som ovan defi- nierats, med en förening enligt formel (XIII) R OC - 10 \C/R11 ll Rg y (xm) vari R4, Rlo, Rll och RI3 är som ovan definierats, under samma ex- perimentella betingelser som specificerats ovan för omsätt- ningen mellan en förening enligt formel (X) och en förening enligt formel (XI).

Föreningarna enligt formel (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) och (XIII) är kända föreningar eller kan framställas genom konventionella metoder: i några fall är de kommersiellt tillgängliga produkter.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har antiinflamma- torisk effekt, vilket visas t.ex. av det förhållandet, att de är aktiva efter oral administrering genom inhibering av: A) ödembildningen i bakre foten hos råttor till svar på en subplantar injektion av karrageenin enligt metod av C.A.

Winter et al. (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, lgl, 369) och P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, lââ, 237) och B) den reverserade passiva artus-reaktionen (RPAR) i foten hos råtta, framkallad av interaktion mellan antigen och anti- kropp och som förorsakar bildning av utfallande immunkomplex, följd av fixering av komplement och ackumulering av poly- morfonukleära leukocyter i en fokalpunkt (D.K. Gemmell, J. 17 Cottney och A.J. Lewis: Agents and Actions 9/l sid. 107, 1979).

'Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har även analge- 'tisk effekt. Den analgetiska effekten bestämdes exempelvis genom fenylkinontest på möss enligt Siegmund [Siegmund et al.

Proé. soc. Exper. 5101. Med., gg, 729 (19s7)].

Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda användas i terapi för att behandla smärtor och inflammatoriska processer såsom reumatoid artrit och osteoartros.

Följande tabell I visar t.ex. de approximativa ED25-värdena för den antiinflammatoriska effekten vid karrageenininducerad ödemtest, hos råtta efter oral administrering, för några före- ningar enligt föreliggande uppfinning: Tabell I Anti-inflammatorisk effekt Förening vid karrageenininducerat odem l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyra- zolofl,5-a]pyrimidin-6-N- ED (2-pyridyl)~karboxamid 16 mg/kg 25 5-metyl-l-fenyl-7-oxo- lH,7H-pyiazolo[l,5-a]py- ED25 ' 9,3 mg/kq rimidin-6-N-(2-pyridyl)- karboxamid 450 573 _18 Flera pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner är kända inom tekniken, exem- pelvis de som beskrives i de amerikanska patentskrifterna 3.925.385 och 4.129.738, i den publicerade japanska patentan- sökan 14 424/66 och i belgiska patentskriften 847.698.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning skiljer sig från de 6-karbetoxiderivat som beskrives i den amerikanska patent- skriften 3.925.385 i synnerhet genom den olika graden av omättnad. Sålunda är de nya föreningarna lH-pyrazolo[l,5-a1- pyrimidiner och de har annorlunda substituenter och annorlunda användning än de föreningar som beskrives i nämnda amerikanska patentskrift. Den amerikanska patentskriften 4.129.738 beskri- ver pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivat som ur kemisk synpunkt skiljer sig från föreningarna enligt föreliggande uppfinning i synnerhet beroende på avsaknaden av den substituent som är bunden till C-6-positionen.

Föreningarna enligt formel (I), vari Rl är Cl-C6-alkyl och R är hydroxi eller Cl-C6-alkoxi, är kända föreningar, de är t.ex. beskrivna i publicerade japanska patentansökan 14424/66 och i belgiskt patent 847.698 och de är faktiskt undantagna genom det tidigare omnämnda förbehållet. 5 450 573 19 En farmakologisk jämförelse har visat att föreningarna enligt föreliggande uppfinning är mer aktiva som antiinflammatoriska jmedel'än de enligt den ovan anförda tidigare tekniken.

Exempelvis testades föreningen enligt uppfinningen l-metyl-7- oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-karboxamid (intern kod FCE 23081) mot föreningen enligt den ovanstående tidigare tekniken l-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a§- pyrimidin-6-karboxylsyraetylegter * (intern kod SR 5444/50) enligt ovan beskrivna karrageenin- och RPAR-tester, och föl- jande resultat erhölls; a) i det karrageenininducerade ödemtestet hos råtta befanns, efter oral administrering med en dos på 100 mg/kg kroppsvikt, gden antiinflammatoriska effekten hos föreningen FCE 23081 vara omkring tre gånger högre än den hos föreningen SR 5444/50; och _ b) i RPAR-testet hos råtta befanns, efter oral administre- ring med en dos av l00 mg/kg kroppsvikt, föreningen SR 5444/50 vara totalt inaktiv; föreningen FCE 23081 befanns tvärtom kraftigt inhibera RPAR-reaktionen.

På grund av deras höga terapeutiska index, kan föreningarna enligt uppfinningen utan fara användas inom medicinen. Exem- pelvis är den approximativa akuta toxiciteten (LD50) hos före- ningarna l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N- (}pyridyl)-karboxamid, l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazoloíl,5-al- pyrimidin-6-karboxylsyra och 5-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H- pyrazolofl,5-alpyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-karboxamid hos möss, bestämd med engångsdosering med stigande doser och mätt på sjunde dagen efter behandlingen, högre än 800 mg/kg per o .

Analoga toxicitetsvärden har konstaterats för andra före- -ningar enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan ges i en mångfald olika doseringsformer, t.ex. oralt såsom tabletter, kapslar, soc- ker- eller filmöverdragna tabletter, lösningar eller suspen- sioner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, t.ex. 450 573 intramuskulärt, eller som intravenös injektion eller infusion.

Doseringen beror på ålder, vikt, patientens tillstånd och ad- ministrationssätt. Exempelvis varierar den accepterade dose- ringen för oral administration till vuxna människor från om- kring 20 till omkring 200 mg per dos, från l till 5 gånger dagligen.

Uppfinningen inbegriper farmaceutiska kompositioner omfattande en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farmaceu- tigq;godtagbar excipient (vilken kan vara en bärare eller ett spädningsmedel).

Farmaceutiska kompositioner som innehåller föreningarna enligt uppfinningen är vanligtvis beredda enligt konventionella me- toder och administreras i en farmaceutiskt lämplig form.

Exempelvis kan de fasta orala formerna tillsammans med den aktiva föreningen innehålla spädningsmedel såsom laktos, ' dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatisstär- kelse; smörjmedel såsom silika, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat och/eller polyetylenglykoler; bindemedel såsom stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; sönderdel- ningsmedel såsom stärkelse, alginsyra, alginater eller nat- riumstärkelseglykolat; brusmedel; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater; och allmänt icke toxiska och farmakologiskt inaktiva ämnen använ- da i farmaceutiska kompositioner. Sådana farmaceutiska bered- ningar kan tillverkas på känt sätt, exempelvis genom bland- ning, granulering, tablettering, sockeröverdragning eller filmöverdragning. Flytande dispersioner för oral administre- ring kan vara t.ex. siraper, emulsioner och suspensioner.

Siraper kan innehålla som bärare exempelvis sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol; särskilt kan en sirap som skall ges till diabetiska patienter innehålla som bärare endast ämnen som icke metaboliseras till ___._._ . 450 575 21 glykos, eller som i mycket ringa mängd metaboliseras till glykos t.ex. sorbitol.

Suspensioner och emulsioner kan innehålla som bärare exempel- vis naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcel- lulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.

Suspensioner eller lösningar för intramuskulär injektion kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceu- tisk godtagbar bärare, t.ex. sterilt vatten, olivolja, etyl- oleat, glykoler t.ex. propylenglykol, och om önskvärt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningar för intravenösa injektioner eller infusioner kan in- nehålla som bärare t.ex. sterilt vatten, eller företrädesvis kan de finnas i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen in- onehålla en farmaceutisk godtagbar bärare, t.ex. kakaosmör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxi- etylensorbitanfettsyreester eller lecitin.

Följande exempel belyser men begränsar inte uppfinningen.

Exempel l l-fenyl-3-amino-pyrazole, smp. 90 - 910 C (18 g) omsattes med dietyl-etoximetylenmalonat (29,3 g) i vattenfri etanol (180 ml) vid återflödestemperatur under l5 timmar. Efter kylning indunstades lösningen i vakuum till torrhet: återstoden löstes i isopropyleter (200 ml) och avfärgades med träkol. Kristalli- sering genom spädning med hexan gav dietyl-N-(l-fenyl-pyrazol- 3-yl)-aminometylenmalonat, smp. 81 - 820 C (31 g), som omsat- tes med polyfosforsyra (13 g: 6,1 g av P2O5 och 6,9 g av 'H3P04) och POCI3 (57 g) under omröring vid återflödestempera- tur under 30 minuter. Efter kylning späddesreaktionsblandning- en med isvatten och sedan avfärgades lösningen med träkol: 450 573 22 neutralisering med 35-procentig NaOH gav en fällning eom filt- rerades och tvättades med vatten. Tvättning med hexan gav 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra- etylester, smp. 187 - 1900 C (24,2 9), som hydrolyserades ge- nom uppvärmning med en blandning 1:1 av 37-procentig HCl: ättiksyra (1,2 1) vid âterflödestemperatur under 4 timmar. Ef- ter kylning nafizalisææfies reaktionsblandningen till pH 6 med 35-procentig NaOH och fällningen filtrerades och tvättades med vatten: kristallisering ur isopropylalkohol gav 9,7 g l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra smp. 185 - 1900 C sönderdelning, NMR (DMSO-d6)Å pmm; 6,94 (d) (lH, C-3 proton). 7,59 (s) (5H, fenylprotoner), 8,74 (d) (lH, C-2 proton). 8,81 (s) (C~5 proton).

Genom analogt förfarande framställdes följande etylestrar, och efter hydrolys följande syror: 2-klor-l-fienyl-7-oxo-lfl,7H-pyrazolol1,5-alpyrimídin-6~ karboxylsyra~etylester, smp. l96°C; l-(4-nitro-fenyl)~7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 240 - 250°C; l-(4-fluor-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5~a]pyrímid1n-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 215 - 220°C sönderdelning; l-(3-klor-fenyl)-7-oxo~lH,7H-pyrazolo[1,5-á1pyrimidin-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 200 - 205°C; 1-(4-klor-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a¶pyrimidin-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 181 - l83°C; l-(3-trifluormetyl-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- -6-karboxylsyra-etylester, smp. 181 - l83°C; 3-metyl-l-fenyl-74oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-á]pyrímídin-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 182 - l85°C; 2-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-áIpyrimídin-6- -karboxylsyra-etylester, smp. 160 - l63°C; 3-brom-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidinf6-' -karboxylsyra-etylester, smp. 185 - l87°C; l-(4-metyl-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimídin-6- ~karboxylsyra, smp. 185 - l88°C sönderdelning. 450 575 23 Exemgel 2 Genom förfarandet enligt exempel l och med användande av dietyl-(l-etoxi-alkyliden)-malonater eller dietyl-(l-etoxi- bensylíden)-malonat, framställdes följande estrar, och, efter hydrolys, följande syror: 5-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6- _-karboxylsyra-etylester, smp. 172 - l73°C; 1-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- -6~karboxylsyra-etylester, smp. 175 - 177°C; 5-etyl-l~fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-karboxyl~ syra-etylester, smp. ll9 - l20°C.

Exemgel 3 Genom förfarande enligt exemplen l och 2, utgående från lämp- liga l-pyrídyl-3-amino-pyrazoler, framställdes följande estrar och efter hydrolys följande syror: l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidín-6-karboxyl- syra-etylester, smp. 138 - l39°C; l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidín-6-karboxyl- syra-etylester, smp. 203 - 207°C; 5-metyl~l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin~6- -karboxylsyra-etylester, smp. 103 - l04°C.

Bxemgel 4 1-bensyl-3-amino-pyrazol, smp. 57 - 590 C (4 9) Omsattes med dietyl-etoximetylenmalonat (6 g) i vattenfri etanol (40 ml) vid återflödestemperatur under 3 timmar. Efter kylning in- dunstades lösningen i vakuum till torrhet. Kristallisering som erhölls genom spädning med hexan gav dietyl-N-(l-bensyl- pyrazol-3-yl)-aminometylenmalonat, smp. 60 - 620 C (7,5 Q), 450 57% 24 som omsattes med polyfosforsyra (3,2 g: 1,5 g av P205 och 1,7 g av H3PO4) och POCl3 (l3,5 9) under omrörning vid 1200 C un- der 30 minuter. Efter kylning späddes reaktionsblandningen med isvatten: neutralisering med 35-procentig NaOH gav en fällning som filtrerades och tvättadcs med vatten. Kristallisering ur metanol gav 6 g l-bensyl-7~oxo~lH,7H-pyrazolofl,5-aJpyrimidin- 6-karboxylsyra-etylester, smp. l72 ~ l73° C, som hydrolysera- des genom uppvärmning med en blandning l:l av 37-procentig HCl: ättiksyra (300 ml) vid âterflödestemperatur under 4 tim- mar. Efter kylning mafigaligäggæs reaktionsblandningen till pH 6 med 35-procentig NaOH och fällningen filtrerades och tvätt tades med vatten: kristallisering ur isopropylalkohol gav 9,7 g l-bensyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6- karboxylsyra, smp. 198 - 1,99° c.

Exemgel 5 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra (3 g) omsattes med tionylklorid (2,8 g) i dioxan (70 ml) vid återflödestemperatur under l timma, därefter indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Den råa 6-klorokarbonyl- l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[1,5-áïpyrimidin uppslammades i dioxan (60 ml) och omsattes under omröring vid rumstemperatur under 30 minuter med metylamin (3,75 g). Fällningen filtrera- des och tvättades med vatten till neutral reaktion: kristalli- sering ur isopropylalkohol gav 1,7 g l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyra- zolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-metyl-karboxamid, smp. 244 - 2460 C, um (cDc13) é ppm 2,92 (a) (an, -cH3), 6,73 (a) (m, c-s proton), 7,37 - 7,75 (m) (5H, fenylprotoner), 7,91 (d) (lH, C-2 proton), 8,70 (bs) (lH, -§gCH3), 9,10 (s) (lH, C~5 proton).

Genom analogt förfarande med användning av ammoniak eller lämpliga aminer framställdes följande föreningar: l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-karboxamid, smp. 265 - 2700 C sönderdelning; 450 575 25 l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-ety1- karboxamid, smp. 225 - 2300 C sönderdelning; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo(1,5-a]pyrimidin-6-N,N-dietyl- karboxamid, smp. 146 - 147° c; 1-fe 1-7- - _ _ _ _ . _ k ny _ oxo lH,7H pyrazoåo[1,5 a]pyrimidin-6-N-1sopr0pyl_ afb°Xam1df Smp- 220 - 225 c sönderdelninq; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-feny1- karboxamid, smp. 245 - 2470 C; 1-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolofl,5-alpyrimidin-6-N-(3- pyridyl)-karboxamid, smp. 207 - 2100 C.

Exemgel 6 l-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra (1,2 g) omsattes med tionylklorid (0,8 ml) i dioxan (30 ml) vid återflödestemperatur under 3 timmar, sedan indunstades blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden löstes i dioxan (30 ml) och omsattes med 2-(dietylamino)-etanol (1,2 g) vid rumstemperatur under 24 timmar. Efter spädning med vatten och alkalisering med Na2CO3 extraherades fällningen med etyl- acetat: indunstning till torrhet och kristallisering ur klo- roform-etanol gav 0,7 g 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[1,5-a1- pyrimidin-6-karboxylsyra-2-(dietylamino)-etylester, smp. 127 - 13ó° c.

Genom analogt förfarande framställdes följande förening; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra, 2-(dimetylamino)-etylester, smp. 153 - 1540 C.

Exemgel 7 g 6-k1orokarbonyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (2,7 g) omsattes med N-(2-amino-etyl)-piperidin (2,5 g) i dioxan (55 ml) vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter in- dunstning i vakuum till torrhet löstes reaktionsprodukten i . ._,....J., _. .-.'..,_ Kloroform och renades sedan över en SiOz-kolonn med användning av CHCl3: CH3OH = 85:15 som eluent. Kristallisering ur CH2Cl2- 450 573 26 isopropyleter gav 2,1 g lvfenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-piperidino-etyl)-karboxamid, smp. 136 - 13s° c.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 1-fenyl-7+oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-(2-morfolino- etyl)-karboxamid, smp. 179 - 1800 C; l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-[É-(pyrro- liain-1-yl)-etyll-karboxamid, smp. 145 - 14a° c; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-[É-(N,N- dietylamino)-etyi]-karboxamid, smp. 135 - 1370 C, Exemgel 8 6-klorokarbonyl-l-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin (2,7 g), framställd enligt exempel 5, omsattes med piperidin (l,65 g) i dioxan (45 ml) vid rumstemperatur under 30 minuter.

Efter indunstning i vakuum till torrhet, löstes reaktionspro- dukten i kloroform och renades sedan över en Si02-kolonn med användning av k1oroform:metanol = 95:5 som eluent.

Kristallisering ur CH2Cl2-isopropyleter gav 2,35 g l-fenyl-6- piperidinokarbonyl-IH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-7-on, smp. leo - 1e1° c.

Genom ananlogt förfarande framställdes följande föreningar: 6-(4-metyl-piperazin-l-yl)karbonyl-1-fenyl-1H,7H-pyrazolo- [l,5-alpyrimidin-7-on, smp. 185 - 1860 C; 6~morfolinokarbonyl-l-fenyl-1H,7H-pyrazo1o[1,5-a]pyrimidin- 7-on, smp, 150 - 152° c. 450 575 27 Exemgel 9 1-fenyl¥7-oxo-1H,7H-pyrazolo:1,5-a]pyrimidin*6-karboxylsyra (5,1 g) omsattes med 2-amino-tiazol (4 9) i polyfosforsyra _ (90 g; 47,7 g av HšPO4 och 42,3 g av PZOÉ) under omröring vid 1200 C under 20 timmar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 35-procentig NaOH, filtrerades fäll- ningen och tvättades med vatten: kristallisering ur CHCl - ”metanol gav 4,5 g 1-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,54aÄpyrimidin- 6-N-(2-tiazolyl)-karboxamid, smp. 245 - 2470 C sönderdelning, NMR (cnc13) é ppm: 6,72 (a) (ln, c-s proton), 6,84 (a) (m, C-5 tiazolylproton), 7,4 - 7,7 (m) (6H, fenylprotoner och C-4 tiazolylproton), 7,98 (d) (1H, C-2 proton), 9,45 (s) (lH, C-5 proton), >11 (ba) (ln, -coun-). ' Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: l-fenylr7-oxo-1H,7H-pyrazolotl,5-a]pyrimidin-6-N-(2--' pyridyl)-karboxamid, smp. 207 - 2100 C sönderdelning; 5-metyl-l-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- I (2-pyridyl)-karboxamid, smp. 184 - 1870 C.

Exemgel 10 5-mety1-l-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[l,5~a]pyrimidin-6- karboxylsyra- etylester (17 g) omsattes med 2-amino-pyridin (10,8 9) i polyfosforsyra (270 g) under omröring vid 1200 C undef 2 timmar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 35-procentig Na0H, filtrerades fällningen och tvättades med vatten: kristallisering ur CH2C12-metanol gav 14 g 5-mety1-1-feny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 6-N-(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 186 - 1870 C, NMR (CDCl3)<§ ppm: 2,88 (s) (3H, -CH3), 6,62 (d) (lH, C~3 proton), 6,99 (m) (1H, C-5 pyridylproton), 7,38 - 7,50 (m) (5H, fenylprotoner), 7,70 (ddd) (1H, C-4 pyridylproton), 7,82 (d) (lH, C-2 proton), 8,26 (dd) (lH, C-3 pyridylproton), 8,34 (d) (lH, Cf2 pyridyl- prqtøn), >1o,5 (bs) (la, -coufl-).g - 450 573 28 Genom analogt förfarande framställdes följande förenipgar: l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- karboxamid, smp. 207 - 21o° c; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(5-klor- 2-pyridyl)-karbøxamid, smp. 2600 C sönderdelning; l-fenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-(5-metyl- 2-pyridyl)-karboxamid, smp. 268 - 2700 C; l-fenyl-7-oxø-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-6-N-(4-metyl- 2-pyridyl)-karboxamid, smp. 210 - 2l5° C sönderdelninqš l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(6-metyl- 2-pyridyl)-karboxamid, smp. 235 - 2400 C sönderdelning; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(6 _ -hydroxi- 2-pyridyl)-karboxamid, smp. 28 0 - 2900 C sönderdelning; l-fenyl~7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(3-mety1_ 2-pyridyl)-karboxamia, smp. 252 - 2s4° c; l-fenyl-7-pxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benso- tiazolyl)-karboxamid, smp. 245 - 2500 C; _ 1-fenyl-7-oxo-ln.VH-pyrazolo[lf5"flJPYfimidi“'6'N'(1'fe“yl' w O I 3-pyrazolyl)~karboxam1d, smp. 248 - 252 C, ul-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2- pyrimidinyl)~karboxamid, smp. 200 - 2050 C sönderdelning; l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-6-N-(3,5-di- klor-2-pyridyl)-karbøxamid, smp. 305 - 3100 C sönderdelning; 1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(4-pyridyl)- karboxamid, smp. 270 - 2750 C sönderdelning; 2-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid, smp. 225 - 2300 C sönderdelning; l-(4-metyl-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid, smp. 209 - 2130 C sönderdelning; l-(4-klor-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5- ]pyrimidin-6-N- (2+pyridy1)-karboxamid, smp. 254 - 257° c; 1-(4-fluor-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazoló[l,5-Å]pyrimidin- 6-N-(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 202 - 2100 C sönderdelning; ,. _ 4So 573 29 l-(4-nitro4fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-ejpyrimidin-6-N- (z-pyriayn-karboxamid, smp. 305 - 31o° c; 1-(3-kl0r~f6nyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5_N_ (z-pyriayn-karboxamid, smp. 284 - 2ß6° c; l-(3-trifluormctyl-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- ß-N-(Iz-pyridyl)-karb0xam1d, smp. 246 - 2s1° c; 3-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolø[Ä,5-¿]pyrimidin~6-N- (2-pyr1dy1)-karb0xam1d, smp. 274 - 277° c; 2-klor-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid,_smp. 275 - 2780 C; 1-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]- pyrimiain-e-N-(z-pyriayn-karboxamid, smp. 252 - 255° c; 5“etYl“1'feflYl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[Ä,5-qXpyrimidin_6_N_ (2-pyridyl)-karboxamid; smp 160-l70°C (sönderdelningk Exemgel ll 1-bensyl~7-oxo~lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyrafl- etylester (3,5 g) omsattes med 2-amino-pyridin (5,2 g) i poly- fosforsyra (87 g) under omröring vid 1200 C under 5 timmar.

Efter kylning, spädning med isvatten och ma1tralisering med 35-procentig NaOH, filtreradesfällningen och tvättades med Kvattenz kristallisering ur dimetylformamid gav 1,5 g l-bensyl- 7-oxo-lH,7H-pyrazolo[ï,5-Q]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-karbox- amia, smp. 337 - 34o° c.

Exemgel 12 ¿ 1-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazoløfl,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyrae etylester (3,4 g) omsattes med 2-amino-pyridin (2,9 g) i polyfosforsyra (51 g) under omröring vid 1100 C under 3 tim- mar. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 35-procentig NaOH filtrerades fällningen och tvättades med vatten: kristallisering ur CH2Cl2/etanol gav 2,6 g 1- metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5~e]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- karboxamia, smp. 222 - 22s° c, NMR (cnc13-cF3cooD) á ppm; 450 573 30 4,71 (s) (3H, CH3), 6,97 (d) (lH, C-3 proton), 7,80 (m) (ZH, C~4 och C-5 pyridylprotoner), 8,50 (m) (3H, C-2 proton; C-3 och C-6 pyridylprotoner), 9,ll (s) (lH, C-5 proton).

Genom analogt förfarande framställes följande föreningar: l,5-dimetyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-(2- pyridyl)-karboxamid, smp. 212 - 2140 C; l-metyl-v-oxo-in, m-pyrazolo [1, s-a] pyrimiain-ß-N- (s-klor- z-pyriaynu-karbøxamia, smp. 270 - 273° c sönaeraeining; 1-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(6- metyl-z-pyriayl)-karb0xamid, smp. 225 - 227° c; 1,5-dimetyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[Ä,5-a1pyrimidin-6~N- (5-klor-2-pyridyl)-karboxamid, smp. 256 - 2590 C; 1,5-dimetyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5Éaflpyrimidin-6-N-(6- metyl-2-pyridyl)-karboxamid, smp. 220 - 2210 C.

Exemgel 13 Genom förfarande enligt exemplen ll och 12 med användning av lämpliga heterocykliska aminer framställdes följande före- ningar: i-metyi-v-oxo-la , va-pyrazolo [1 , s-a] pyrimiain-e-N- (2- tiazolyl)-karboxamid, smp. 265 - 2680 C sönderdelning; l-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benso- tiazolyl)-karboxamid, smp. 293 - 2980 C sönderdelning); 1 , s-aimetyi-v-oxo-ln , vn-pyrazoio [1 , s-a] pyrimidin-s-N- ( 2- tiazolyl)-karboxamid, smp. 243 - 2450 C.

Exemgel 14 2-amino-pyridin (4,86 g), löst i vattenfri pyridin (10 ml) om- sattes med PCl3 (l,24 g) vid 55° C under 30 minuter; efter kylning vid 200 C tillsattes l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazol~ El,5-a]pyrimidin-6-karboxylsyra (4 g) och blandningen hölls 31 vid återflödestemperatur under 30 minuter. Efter kylning, spädning med isvatten och neutralisering med 37-procentig NaOH filtrerades fällningen, tvättades med vatten och renades över en S102-kolonn med användning av etylacetat: metanol 98:2 som eluent. Kristallisering ur metanol gav 2 g l-fenyl- 7-oxo-lH,7H~pyrazolofl,5-alpyrimidin-6-N-(2-pyridyl)~karbox- amia, smp.c2o7 - 21o° c sönaeraelning, NMR (cnc13) á ppm= 6,74 (d) (lH, C-3 proton), 7,04 (m) (lH, C-5 pykidylproton), 7,3 - 7,9 (m) (6H, C-4 pyridylproton och fenylprotoner). 7,94 (d) (lH, C-2 proton), 8,2 - 8,45 (m) (2H, C-3 och C-6 pyridylprotoner), 9,25 (s) (lH, C-5 proton), 11,2 (bs) (lH, coNg-).

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 3-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karbøxamia, smp. 274 - 277° c øch 5-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyriayl)-karboxamia, smp. 184 - 1s7° c.

Exemgel 15 Genom förfarande enligt exemplen 3, '9 och 10 framställdes följande föreningar: l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H~pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid, smp. 202 - 2040 C; l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N- (2-tiazolyl)~karboxamid, smp. 218 - 2200 C; l-(2-pyridyl)~7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a1pyrimidin-6-N- (6-metyl-2-pyriayl)-karboxamia, smp. ziz - z14° c; l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H~pyrazolo[l,5-Å]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid, smp. 291 - 2930 C sönderdelning; 5-metyl-l-(2-pyridyl)-7~oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin- 6*N-(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 183 ~ 1870 C sönderdelning; 5-metyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin- H, _6-N-(2-tiazolyl)-karboxamid; smp. 235-240°C sönderdelning; 450 5753 32 1-(2-pyriayl)-7-oxo-1H,7H-pyraz01c[1,s-a]pyrimiain-s-N-(5- klor-2-pyridyl)-karboxamid, smp. 292 - 2940 C sönderdelning.

Exemgel 16 l-(4-nitro-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin~6-N- H (2-pyridyl)-karboxamid (4,1 g), framställd enligt exempel 10, omsattes med SnCl2-2 H20 (25 g) i 37-procentig HCl (15 ml) och ättiksyra (45 ml) under omröring vid 600 C under 3 timf mar. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med vatten och uppslammades sedan under omröring i 2,5-procentig vattenlösning av NaHCO3: produkten filtrerades, tvättades med vatten till neutral reaktion och krístalliserades sedan ur CHCl3-metanol och gav 2,9 g l-(4-amino-fenyl)-7-oxo~lH,7H- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 235 - 24s° c under sönderdeining.

Exemgel ll 1-(4-amino-fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyriayl)-karboxamid (2 9), framställd enligt exempel 16, Om- sattes med ättiksyraanhydríd (2 ml) i dimetylformamid (30 ml) i närvaro av pyridin (2 ml) vid l20° C under l timma. Efter kylning filtrerades fällningen och tvättades med metanol och gav 1,7 g l-(4-acetylamino~fenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazoåo[lf5“ä]” pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-karboxamid, smp. 327 - 332 C.

Exemgel 18 Genom förfarande enligt exempel 10 framställdes följande föreningar: i _l-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin~6-N-(3- pyrazolyl)-karboxamid, smp. 300 - 3050 C sönderdelníng; Cl-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin~6-N-(3- pyrazolyl)-karboxamid, smp. 296 - 2980 C sönderdelning; 1-metyl-7-oxo~lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(5-bromr 2-pyridyl)-karboxamid, smp. 255 - 260° C sönderdelning; 1: 'n 45Û 573 33 l-metyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2- pyrimiainyn-karboxamid, smp. 240 - 24s° c.

Exemgel 19 Tabletter, vardera vägande 100 mg och innehållande 50 mg ak- tiv substans, tillverkas enligt följande: Komgosition (för 10.000 tabletter) 5-metyl-1-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-(2- pyridyl)-karboxamid 500 g laktos 710 g majsstärkelse 237,5 g talk 35,5 g magnesiumstearat 15 g 5-metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N-(2- pyridyl)-karboxamid, laktos och hälften av majsstärkelsen blandas; blandningen siktas genom en sikt med 0,5 mm siktöpp- ning. Majsstärkelse (18 g) uppslammas i varmt vatten (180 ml).

Det bildade klistret användes för granulering av pulvret. Gra- nulatet torkas, pulvriseras på en sikt med 1,4 mm siktöpp- ning, och sedan tillsättes den återstående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat. Efter omsorgsfull blandning fram- ställes tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Claims (6)

450 573 ïfi 'PATENTKRAV
1. l. Förening med den allmänna formeln (I) 1 CCR- Rl-Nu-N - 2 R // \\ \\N 2 Rs k ä n n e t e c k n a d av att (I) D m, Rl är a) en pyridylgrupp, osubstituerad eller substituerad med en Cl-C6-alkylgrUPP; b) en fenylring, osubstituerad eller sub- stituerad med en eller flera substituenter valda bland halo- gen, trihalogen-Cl- 4-alkyl, Cl-C6-alkyl, Cl:C6-alkoxi, hydr- oxi, formyloxi, C2-C6-alkanoyloxi, nitro, amino, formylamino och C2-CG-alkanoylamino; c) bensyl; eller d) Cl-C6-alkyl; vardera av R2 och R3 oberoende är en väte- eller en halogen- atom eller Cl-C6-alkyl; R4 är väte, Cl-C6-alkyl eller fenyl; R är a') -N"R6, vari vardera av R och R oberoende är väte 5 \-R7 6 7 eller Cl-C6-alkyl, eller R6 och R7, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfolino-, piperidino-, N-pyrrolidinyl- eller N-piperazinylring, alla ringarna är osubstituerade eller substituerade med Cl-C6- alkyl; R b') en -Nflííïär 8-grupp, vari R8 är väte, CI-C4-alkyl, Cl-C4- alkoxi eller halogen; c') en -NH-R9-grupp, vari R9 är en omättad heterocyklisk ring vald bland pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, pyrazolyl och bensotiazolyl vilken ring är osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, hydroxi och fenyl; d') -NH-(CH2)m-N<:R6 , vari m är l, 2 eller 3 och R6 och R7 - R 7 450 575 35 är som ovan definieras, eller e') hydroxi eller Cl-C6-alkoxi osubstituerad eller substitue- rad med -Nïiâö , vari R6 och R7 är som ovan definierats; och 7 vari R5 inte är som ovan definierats under e') när Rl är Cl-C6~alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav,
2. 2. Förening enligt formel (I) enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d av att: Rl är pyridyl; bensyl; Cl-C6-alkyl; eller fenyl osubetituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland klor, metyl, amino och acetylamino; vardera av R2 och R3 oberoende betecknar väte, klor eller en metylgrupp; R4 är väte, Cl-C2~alkyl eller fenyl; R5 är a“) -N(:â:6, vari vardera av R'6 och R'7 är oberoende 7 . väte eller Cl~C4-alkyl; eller R'6 och R'7, tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfo- _lino-, piperídino- eller N-piperazinylring, vari N-piperazinyl- ringen är osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl; Rs bn) -NH4 c") -NHR9, vari R9 är en pyridyl-, pyrimidinyl-, 2-tiazolyl- eller 2-bensotiazolylgrupp, vari alla grupperna är osubstitue- rade eller substituerade med en eller två substituenter val- da bland klor, brom, metyl och metoxi; eller d"§ -NHf(CH2)m-Nïiâzâ, vari m, R'6 och R'7 är som ovan defi- nierats; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
3. 3. Förening enligt formeln (I), enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d av att: 450 573 ae Rl är pyridyl; bensyl; eller fenyl osubstituerad eller substi- tuerad med en eller två substituenter valda bland klor, metyl, amino och acetylamino; vardera av R2 och R3 oberoende betecknar väte, klor eller en metylgrupp; R4 är väte, Cl-C2-alkyl eller fenyl; Il R5 är a") -N1§â“6, vari vardera av R"6 och R“7 är oberoende 7 väte eller Cl- 3-alkyl, eller R"6 och R"7 tagna tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfo- lino-, en piperidino- eller en N-piperazinylring, vari N- piperazinylringen är osubstituerad eller substituerad med Cl-C4-alkyl; R b“) -NH 8 , vari R är väte, metyl, metoxi eller klor; 8 c“) -NHR9, vari R9 är en pyridyl-, pyrimidinyl-, 2-tiazolyl- eller 2-bensotiazolylgrupp vari alla grupperna är osubstitue- rade eller substituerade med en eller två substituenter valda bland klor, brom, metyl och metoxi; eller I d") -NH-(CH2)mjN<:âL6 , vari m, R"6 och R“7 är som ovan defi- 7 nierats; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.
4. 4. Förening k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av: l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- karboxamid; eller 5~metyl-l-fenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-karboxamid, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. 45n 573 57
5. 5. Förfarande för framställning av en förening enligt formel (I), enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t av att förfarandet omfattar: a) cyklisering av en förening enligt formel (II) R COR- 1°°C\ / ° R ““N_*_NH 1 (H) R/KKIN/ “u Rs Orzrzc; vari R1, R2, R3, R4 och R5 är som definierats i patentkrav l och Rlø är en nukleofil grupp i stånd att lätt avlägsna den proton som är bunden till kväveatomen i pyrazolylringen, el- ler ett salt därav; eller b) omsättning av en förening enligt formeln (III) (lll) vari Rl, R2, R3 och R4 är som definierats i patentkrav l och Rll är en fri eller förestrad karboxigruPP: eller ett salt därav, med en förening enligt formeln (IV) H N~R 2 9 (IV) vari 450 575 58 R9 är som definierats i patentkrav 1, eller ett aktivt deri- vat därav, varvid erhålles föreningar enligt formel (I) vari R5 är som definierats i patentkrav 1 under c'); eller c) omsättning av en förening enligt formel (V) R -w-NÄ (v) vari Rl, R2, R3 och R4 är som definierats i patentkrav l och Z är en reaktiv karboxigruPP, med en förening enligt formel (VI /Rß NH (VI) eller enligt formel (VII) HN ' (vu) IQ eller enligt formel (VIII) R 6 HZN-(CH2)m-Nïíí (VIII) R 7 vari s R6, R7, R8 och m är som definierats i patentkrav l, varvid 7 erhålles föreningar enligt formel (I) vari R5 är som definie- _ rats i patentkrav l under a'), b') och d') respektive, ochg 450 575 39 om önskvärt, omvandla en förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, om- vandla en förening enligt formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och/eller, om önskvärt, erhålla en fri förening enligt formel (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt uppdela en blandning av isomerer i de enskilda iso- mererna .
6. 6. analgetisk aktivitet vilken innehåller en lämplig bärare och/eller spädningsmedel, Farmaceutisk komposition med anti~inflammatorisk och k ä n n e t e c k n a d av att den som verksam beståndsdel har en förening enligt den allmänna formeln (I) U) vilken utmärkes av att Rl är a) en pyridylgruPP, Osubstituerad eller substituerad med en Cl-C6-alkylgrupp; b) en fenylring, osubstituerad eller sub- stituerad med en eller flera substituenter valda bland halo- gen, trihalogen-Cl-C4-alkyl, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, hydr- oxi, formyloxi, C2-C6-alkanoyloxi, nitro, amino, formylamino och C2-C6-alkanoylamino; c) bensyl; eller d) Cl-C6-alkyl; vardera av R2 och R3 oberoende är en väte- eller en halogen- atom eller Cl-C6-alkyl; R är väte, Cl-C6-alkyl eller fenyl; 4 R5 är a') -N<:â6, vari vardera av R6 och R7 oberoende är väte eller Cl-C6-alkyl, eller R6 och R7, tagna tillsammans med den i kväveatom till vilken de är bundna, bildar en morfolino-, piperidino-, N-pyrrolidinyl- eller N-piperazinylring, alla ringarna är osubstituerade eller substituerade med Cl-C6- alkyl; 450 573 Ho b') en -NH R8-grupp, vari R8 är väte, CI- 4-alkyl, Cl- 4- alkoxi eller halogen; c') en -NH-R9-grupp, vari R9 är en omättad heterocyklisk ring vald bland pyridyl, pyrimidínyl, tiazolyl, pyrazolyl och bensotiazolyl vilken ring är osubstituerad eller substituerad med en eller två substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, hydroxi och fenyl; d') -NH~(CH2)m-N<::6 , vari m är 1, 2 eller 3 och R6 och R7 7 är som ovan definieras, eller e') hydroxi eller Cl-C6-alkoxi osubstituerad eller substitue- rad med -NZ:â6 , vari R6 och R7 är som ovan definierats; och 7 vari R5 inte är som ovan definierats under e') när Rl är Cl-CG-alkyl; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. _....._... - .__,. _..._.._.__..___._....._