FI74469B - Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74469B FI74469B FI830864A FI830864A FI74469B FI 74469 B FI74469 B FI 74469B FI 830864 A FI830864 A FI 830864A FI 830864 A FI830864 A FI 830864A FI 74469 B FI74469 B FI 74469B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- oxo
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
74469
MENETELMÄ SUBST ITUOITUJEN 1H-PYRATSOLO Ql ,5-a]PYRIMID11 NIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SUBSTI-TUERADE 1H-PYRAZOLO Ql ,5-a]PYRIMIDINER
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien sub s t i tuo i tu j en ΙΗ-py r a t so I o p. , 5-aJ py r i m i d i i n i en valmistamiseksi .
Keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja R -N-N |6 1 P c (I) R 3f N R4 R3 jossa kaavassa R on alempi alkyyli; bentsyyli; pyridyyli; tai fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu jollakin seuraavista substituenteista: halogeeni, alempi alkyyli, tri fluorometyyli, nitro, amino, ja alempi alkanoyyli-amino; kukin ryhmistä R^ ja R^ v°i toinen toisestaan riippumatta olla vety, halogeeni, tai alempi alkyyli; R^ on vety tai alempi alkyyli; /R6 R on a) -N< , jossa kukin ryhmistä R_ ja R_ voi toinen 5 X 6 · 7 toisestaan riippumatta olla vety tai alempi alkyyli tai R ja R voivat yhteisen typpiatorninsa kanssa o 7 muodostaa morfolino-, piperidino-, tai alemmalla alkyylillä substituoidun N-piperatsinyy1irenkaan; b) ryhmä -NH-^ ^ ; c) ryhmä -NH-Rg, jossa Rg on tiatsolyyli; bentsotiat- solyyli; pyrimidyyli; pyridyyli, joka voi olla substituoimaton tai sisältää yhden tai kaksi subs- 2 74469 tituenttia, jotka voidaan valita seuraavista; halogeeni, hydroksi tai alempi alkyyli; tai pyrat-solyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä; ^ <R g ✓
, jossa m on 1, 2 tai 3 ja R
d' 6 7 ja R ^ tarkoittavat alempaa alkyyliä tai voivat yhteisen typpiatominsa kanssa muodostaa piperidi-no-, morfolino- tai N-pyrrolidinyy1irenkaan; tai e) hydroksi tai alempi alkoksi, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu di(a 1empi)alkyy1iamino 1-la; ja jossa R: n ollessa edellä kohdassa e) määritelty ryhmä, on muu kuin alempi alkyyli.
Keksintö sisältää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset isomeerit, esim.
optiset isomeerit ja niiden seokset.
Alkyyli-, alkoksi-, alkoksikarbonyy1i-, a 1 kanoyy1ioksi- ja ’ alkanoyyliaminoryhmät voivat olla haara- tai suoraketjuisia.
Halogeeniatomi voi olla esim. kloori, bromi tai fluori, mielellään kloori tai bromi.
Edullisia keksinnön sisältämiä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on pyridyyli; bentsyyli; tai fenyyli; joka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: kloori, metyyli, amino ja asetyy1iamino; kukin ryhmistä ja R3 voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, kloori tai metyyliryhmä; R^ on vety tai C^-C^-alkyyli; /6 R on a) ryhmä -N< , jossa kukin ryhmistä R ja R voi toi- 5 \ 6 7 nen toisestaan riippumatta olla vety tai C^-C-al- 3 74469 kyyli tai R ja R voivat yhteisen typpiatominsa kanssa muodostaa morfolino-, piperidiini- tai N-piperatsinyylirenkaan , joista N-piperätsinyy-lirengas voi olla substituoimaton tai substituoitu C^-C^-alkyylillä; b) ryhmä ; c) -NHRg, jossa Rg voi olla pyrimidinyy1i , 2-tiatso- lyyli- tai 2-bentsotiatsolyy1iryhmä, tai pyridyy-liryhmä, joka voi olla substituoima ton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti1la, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: kloori, bromi ja metyyli; tai .r6 d) ryhmä -NH-(CH_) -N\ , jossa m, R ja R_ ovat 2 m \ 6 7 R7 edellä määriteltyjä; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja alumiinihydroksidin, kanssa muodostuneet ja orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyy1iamiinin, trietano1iamii-nin, dibentsyyliamiinin, metyy1ibentsyy1iamiinin, d i-(2-etyy1i-heksyy1i)-amiinin, piperidiinin, N-etyy1ipiperidii-nin, N,N-dietyy1iaminoetyy1iamiinin, N-etyylimorfoliinin, β-fenetyy1iamiinin, N-bentsyylϊ-β-fenetyyliamiinin, N-bent-syyli-N,N-dimetyyliamiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien, kanssa muodostuneet suolat sekä epäor-: ; gaanisten happojen, esim. typpi-, kloorivety-, bromivety- ja rikkihapon, kanssa muodostuneet suolat ja orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, omena-, hydroksimeripihka-, fumaari-, metaanisu1 foni- ja e taanisu1 fonihapon, kanssa muodostuneet suolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa 4 74469 a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola R100C\^C0R5
Rl N-IJH (II) jossa R , R2· R3, R4 ja R& ovat edellä määriteltyjä ja R^ on nukleofii1inen ryhmä, joka kykenee helposti poistamaan pyratsolyy1irenkaan typpiatomiin liittyneen protonin; tai b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola 0 ^R11 R1—|-Ύ (III) B2 ^ jossa R^. R2, Rg ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R on vapaa tai esteröity karboksyyliryhmä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen aktiivisen johdannaisen kanssa h2n-r9 (IV) jossa Rg on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R_ on edellä kohdassa c) määri-
D
telty; tai c) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste 5 74469 R1—ιΓ^ (ν) R2 I ^ *4 R3 jossa R , R2> R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja Z on reaktiivinen karboksyy1iryhmä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa NH<^ 6 (VI) R7 tai kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa ^R6 H N-(CH ) -N< (VIII) 2 2 m : joissa R , R , R_ ja m ovat edellä määriteltyjä, jolloin 0/0 saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on vastaa- : : vasti kohdissa a), b) ja d) määritelty, ja haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkoksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi, tai esteröidään kaavan (I) mukainen 5 yhdiste, jossa R_ on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I)
O
mukainen yhdiste, jossa on di(alempi)alkyyliaminolla subs t i-tuoitu alempi alkoksi, tai pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on nitrolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla substituoitu fenyyli, tai asyloidaan kaavan (I) mukainen 6 74469 yhdiste, jossa R ^ on aminolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alemmalla alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereikseen.
Kun R on edellä määritelty nukleofii1inen ryhmä, se voi olla esim. hydroksi, tri-(C -C_)-a1kyy1i-silyy1ioksi tai 1 o C —C —alkoksi, joka voi olla subs ti tuoimaton tai
1 O
r6 substituoitu ryhmällä -NH^ , jossa R_ ja R_ ovat edellä
Nn 6 7 R7 määriteltyjä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan myös esittää tauto-meerisellä kaavalla (Ha) ^00CN^/C0R5 R ^ N-- ( 11 a ) 'ΤΛ'
” 3 H
jossa R , R , R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä.
-L c. o 4 5 10
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden edullisia suoloja ovat esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa esim. käsittelemällä kondensointihapolla, kuten polyfosfori-hapolla (yksin tai fos forioksik 1 oridin läsnäollessa), rikki- 7 74469 hapolla, suolahapolla, metaanisulfonihapolla tai p-tolueeni-sulfonihapolla, lämpötilassa, joka on mielellään alueella noin 50-150°C, ja mahdollisesti liuottimen, kuten dimetyyli-formamidin, dimetyy1iasetamidin, dimetyy1isu1 foksidin, bentseenin, tolueenin, ksyleenin, etyleeniglykolimonometyy-lieetterin tai dikloorietaanin, läsnäollessa, mutta mielellään kuitenkin ilman liuotinta.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi suorittaa kuumentamalla yhdistettä lämpötilassa, joka on alueella noin 150 - noin 350°C, mielellään alueella 200-300°C, inertissä, korkealla kiehuvassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten di fenyylieetterissä, tai ilman liuo tinta.
Kun kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä R on esteröity karboksyy1iryhmä, se voi olla esim. alkoksikarbonyy1iryhmä tai tri-(C-C_)-aikyy1i-silyylioksi-karbonyy1iryhmä.
1 o
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen tai sen suolan ja kaavan (IV) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorit-:taa esim. kuumentamalla polyfosforihapon tai metaanisulfoni-hapon tai p-tolueenisulfonihapon kanssa lämpötilassa, joka on alueella noin 50 - noin 200°C, ilman liuotinta tai iner-tin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyy1iformamidin, dime-tyyliasetamidin, tolueenin tai ksyleenin, läsnäollessa; tai vaihtoehtoisesti kuumentamalla välillä noin 50 - noin 150°C
t ilman happoreagenssia ja tarvittaessa käyttämällä orgaanista liuotinta, kuten tolueenia tai ksyleeniä.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen aktiivinen johdannainen on esim. yhdiste, joka saadaan saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan Ρ01^:η kanssa pyridiinissä lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 50°C välillä. Tällaisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen aktiivisen johdannaisen ja kaavan (III) mukaisen vapaan hapon välinen reaktio suoritetaan samalla väliaineessa kuumentamalla lämpötilaan, joka on 74469 noin 50°C ja palautusjäähdytyslämpöti1 an välillä.
Reaktiivinen karboksiryhmä Z kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä on esim. ryhmä -COZ', jossa Z' on esim. halogeeni, mielellään kloori tai bromi, tai Z on ryhmä -COOCOOR , jossa R12 on esim. C^-Cg-alkyy1i , fenyyli tai bentsyyli. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VI), (VII) tai (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. inertissä orgaanisessa 1iuo11ime ssa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, kloroformissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä 0-120°C, mielellään käyttämällä emästä, kuten trietyy1iamiinia tai pyridiiniä.
Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan tunnettuja menetelmiä käyttämällä muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä -C0R& on C^-Cg-alkoksikarbonyy1i, jossa alkoksi ryhmä on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä -N<T , R7 jossa Rg ja R? ovat edellä määriteltyjä, voidaan muuntaa : kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä käyttämällä apuna tavanomaisia menetelmiä, kuten happohydrolyysillä käyttämällä esim. suolahappoa, : bromivetyhappoa tai jodivetyhappoa vedessä tai etikkahapossa tai dioksaanissa tai näiden seoksessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 150°C välillä; ja sama hydrolyysi voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä 1itiumbromidi 1 la dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on yli 50°C.
Edelleen esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mu-b /R6 kaiseksi yhdisteeksi, jossa -COR_ on ryhmä -CON< tai
5 XR
R R? -CO-NH-^^> tai -C0NH-(CH2)m-N<^ 6, jossa Rg, R? ja m ovat R 7 edellä määriteltyjä, muuntamalla karboksyy1ihappo vastaavaksi halogeenikarbonyy1ijohdannaisek si, mielellään kloori- 9 74469 karbonyylijohdannaiseksi, reaktiolla esim. halutun haPPo-halogenidin, kuten oksalyylikloridin, tionyy1ikloridin, PCl_:n, PCl_:n tai POCl_:n kanssa joko ilman liuottimia tai inertissä oraanisessa 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C, ja sen jälkeen saattamalla näin saatu halogeenikarbonyy1ijohdannainen reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ^tai H N-^ %
R7 W
tai H.N-(CH-) -N<^ , joissa R_, R_ ja m ovat edellä määri- 2 2 m \R^ 6 7 teltyjä, noudattamalla samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä on kuvattu saatettaessa kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (VI), (VII) tai (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -CORc on karboksi- tai
O
C -C -alkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkoksiryhmä voi olla 1 6 /He substituoimaton tai substituoitu ryhmällä -nC » voidaan R7 muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -COR_ on
D
·." ryhmä -CONH-RQ, jossa R on edellä määritelty, suorittamalla reaktio kaavan NH^Rg mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rg on : edellä määritelty, noudattamalla esim. samoja reaktio-olo suhteita kuin edellä on kuvattu suoritettaessa kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa.
Edelleen esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa -COR._ on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) 5 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -CORc on C -C -alkoksikarbo-nyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu ryhmällä -N( 6, jossa R_ ja R_ ovat edellä mää- R 6 7 7 : riteltyjä, noudattamalla tavanomaisia menetelmiä, kuten muuntamalla karboksyylihappo vastaavaksi kloorikarbonyyli-johdannaiseksi käyttämällä esim. yhtä edelläkuvatuista 10 74469 menetelmistä, ja sen jälkeen saattamalla näin saatu kloori-karbonyylijohdannainen reagoimaan kaavan (IX) mukaisen alkoholin kanssa R' -OH (IX) o jossa R' on C,-C -alkyyliryhmä, joka voi olla subs tituoima-5 16 ton tai substituoitu -N^^-ryhmäl lä, jossa R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ilman liuotinta tai käyttämällä liuottimena inerttiä orgaanista liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia, dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on välillä noin 0 - noin 120°C.
Edelleen esimerkiksi nitroryhmä, joka on substituenttina fenyy1iryhmässä R , voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2 ) kloridi 1la väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista liuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaania, tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Edelleen esimerkiksi amino- tai hydroksiryhmä voidaan vastaavasti muuntaa formyy1iamino-, C„-C.-alkanoyyliamino- tai 2 o C -C.-alkanoyylioksiryhmäksi esim. suorittamalla reaktio muurahaishapon kanssa tai vastaavan alkanoyy1ianhydridin kanssa ilman liuotinta tai orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyy1iformamidissa tai tetrahydrofuraanis- > sa, tavallisesti käyttämällä emästä, kuten pyridiiniä tai trietyy1iamiinia, lämpötilassa, joka on välillä 0 - noin 100°C.
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksit- 11 74469 täisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen tai hapon kanssa ja suorittamalla sen jälkeen fraktionaalinen kiteytys.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste tai sen suola R2-N-Il I-nh2 R2 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan
L· ci O
kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa
Rio0(^ j (XI) /\ R13 R4 jossa R , R_ ja R-- ovat edellä määriteltyjä ja R on *. * 4 5 1U 1 o reaktiivinen ryhmä, joka voi mielellään olla hydroksi, amino, C -C_-alkoksi tai tri-(C,-C )a1kyy1i-silyy1ioksi .
: 16 16 ; Edullisia kaavan (X) mukaisen yhdisteen suoloja ovat esim.
• · I
epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, forforihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet.
Kaavan (X) ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reaktio voidaan : suorittaa esim. kuumentamalla 1iuottimessa, kuten dioksaa- nissa, tolueenissa, ksyleenissä, asetoni tri i Iissä, C^-C^-al-kyy1ialkoholissa, etikkahapossa, dimetyyliformamidissa tai " difenyylieetterissä, tai ilman liuotinta lämpötilassa, joka on välillä noin 50- noin 200°C. Kun R^^ on hydroksi, on kaavan (X) mukaisen yhdisteen ja kaavan (XI) mukaisen yhdis- ia 74469 teen välinen reaktio edullista suorittaa kondensointihapon, kuten polyfos forihapon, me taanisu1 fonihapon, p-to1ueenisu 1-fonihapon tai etikkahapon, läsnäollessa käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu edellä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden syklisoinnin yhteydessä.
Näissä erityisolosuhteissa kaavan (X) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (XI) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa yhdisteeseen (I) asti tarvitsematta välillä eristää kaavan (II) mukaista välituotetta.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on C -C -alkyyli, 1 I o ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka eivät kuulu tämän keksinnön kattamaan alaan, kuten edellä on mainittu.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa syklisoi-malla kaavan (XII) mukainen yhdiste
Riooc\^^-ru (XII)
Rx-N-j^H
R3 jossa R^, R2, R3, R^, R10 ja R^ ovat edellä määriteltyjä, ) käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu kaavan (II) mukaisten yhdisteiden syklisoinnin yhteydessä.
Vaihtoehtoisesti esimerkiksi kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on vapaa karboksiryhmä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on esteröity karboksiryhmä tai tri-(C -Cg)-alkyy1isilyy1ioksi-karbonyyliryhmä, käsittelemällä esim. mineraa1ihapo1la, kuten HC1, HBr tai HI, vedessä tai etikkahapossa tai diok-saanissa tai näiden seoksessa lämpötilassa, joka on huoneen- 13 74469 lämpötilan ja noin 120°C välillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Z' on halogeeni, mielellään kloori tai bromi, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi-ryhmä, reagoimaan sopivan happohalogenidin, kuten oksalyyli-kloridin, S0C1 , PCI , P0C1 tai PBr , kanssa esim. liuotti-
C O «3 O
messa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa tai dik1oorietaanissa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 120°C välillä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä -COOCOOR^, jossa R on edellä määritelty, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on vapaa karboksiryhmä, reagoimaan kaavan YCOOR^ kanssa, jossa R12 on edellä määritelty ja Y on halogeeniatomi, mielellään kloori tai bromi, 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai kloroformissa, emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyli-amiinin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on välillä 0-50°C.
• Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.
*1 saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste, joka on määritelty " edellä, reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen kanssa
Rio°\^yRii j * (XIII)
R _ R
13 4 jossa R4, Riq' RH R13 ovat edellä määriteltyjä, käyttä- :.· mällä samoja koeolosuhteita, jotka selostettiin edellä kaavan (X) ja kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reaktiossa.
14 74469
Kaavojen (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) ja (XIII) ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja joissakin tapauksissa ne ovat kaupallisia tuotteita.
Ennestään tunnetaan eräitä farmakologiaan liittyviä keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kaltaisia yhdisteitä. US-patenttijulkaisussa 4 129 738 on esitetty 5-fenyy-1 ipyratsolojl , 5-a^] pyrimidiini-7-( 1H )-one ja , joista valmistetaan 6-fenyyli-2H-pyratsolo [3,4-bJpyrimidiiniin perustuvia tulehduksia hoitavia aineita. Kyseiset yhdisteet (vrt. kaava (IV) patentin palstalla 3) ovat siis tulehduksia vastaan käytettävien aineiden (vrt. kaava (I) patentin palstalla 1) valmistuksen välituotteita. Keksinnön mukaan on yllättäen havaittu, että ko. tunnettuja yhdisteitä rakenteellisesti muistuttavilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on jo itsessään tulehduksia ehkäisevä vaikutus (selostettu jäljempänä). Tunnetuilla yhdisteillä ei patentissa esitetä olevan tällaista vaikutusta huolimatta siitä, että ne esiintyvät prosessissa, joka nimenomaan tähtää tulehdusten hoitoon soveltuvan tuotteen aikaansaamiseen.
DE-hakemusjulkaisussa 22 36 987 sekä sitä vastaavassa US-patent t i j u lka i sus sa 3 907 799 on esitetty pyratsolo Q. , 5-a]| py-rimidiinijohdannaisia , jotka ovat k santhiinioksidaasin inhibiittoreita . Kuitenkin näiden yhdisteiden subs tituentit poikkeavat selvästi keksinnön mukaisten yhdisteiden substi-tuenteista eikä niille ole esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöaluetta, jota on selostettu jäljempänä.
DE-hakemusjulkaisu 22 57 547 sekä sitä vastaava US-patentti-julkaisu 4 093 617 koskevat pyratsolo,5-a]pyrimidiiniä , joka inhiboi fosfodiesteraasia. Ko. yhdisteiden käyttöala on selvästi keksinnön päämääristä poikkeava, sillä niitä voidaan käyttää hoidettaessa häiriötiloja, joihin voidaan vaikuttaa antamalla epinefriiniä tai norepinefriiniä, minkä lisäksi joillakin niistä on rauhoittava vaikutus. Sitä ib 74469 paitsi ko. tunnetut yhdisteet ovat 1-substituoituja 7-okso-1H-johdannais ia, eli ne ovat myös kemiallisesti keksinnön mukaisista yhdisteistä selvästi poikkeavia.
DE-hakemusjulkaisu 26 48 770, joka koskee penisi11iinijoh-dannaisia, esittää välituotteina eräitä kondensoituja bisyk-lisiä renkaita, joissa on substituenttina vapaa karboksyyli-ryhmä. Eräänä tällaisena kondensoituna renkaana on mainittu pyratsolo Ql ,5-a]pyrimidiiniryhmä, mutta tällaisten välituotteiden mahdollisesta farmakologisesta vaikutuksesta ei julkaisussa ole minkäänlaista mainintaa. Sitä paitsi ko. yhdisteet on suljettu patenttivaatimuksissa esillä olevan keksinnön piirin ulkopuolelle.
Eurooppa-patentissa 25819 on esitetty pyratsolo p.,5-aJpyrimidi inijohdannaisia, jotka sekä substituenttiensa että farmakologisen vaikutuksensa suhteen eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä. Esitettyjen tunnettujen yhdisteiden eroavuutena on erityisesti se, että 1-asemassa ei ole subs-tituenttia, että 7-asemassa ei ole oksoryhmää vaan sen sijaan heterosyklinen rengas, että 6-aseman substituentti on erilainen ja että yhdisteillä on aivan toinen käyttöala kuin keksinnön mukaisilla yhdisteillä; tunnetut yhdisteet ovat ; rauhoittavia aineita, kun taas keksinnön mukaisilla yhdis teillä on tulehduksia ehkäisevä sekä analgeettinen vaikutus.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa 41-14424 on esitetty karboksyy 1 i happoes tere i tä , jotka eivät sis’älly patenttivaatimuksen määrittelemiin esillä olevan keksinnön puitteisiin. Julkaisun esittämillä aineilla on tulehduksia ehkäisevä ja kuumetta alentava vaikutus.
Kuten edellä on mainittu, on tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä anti-inflammatorinen vaikutus, joka voidaan osoittaa sillä, että ne suun kautta annettuina inhiboivat A) ödeeman muodostumista rotan takakäpälään, kun on injektoitu käpälän pohjaan karrageeniniä noudattamalla menetelmiä ie 744 69 C.A. Winter et al.f J. Pharmac. Exp. Therap. 19863, 141, 369 ja P. Lence, Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136, 237, ja B) käänteisen passiivisen arthus-reaktion (Reversed Passive Arthus Reaction, RPAR) rotan käpälässä, joka indusoidaan antigeenin ja vasta-aineen välisellä vuorovaikutuksella, joka johtaa saostuvan immuunikompleksin muodostumiseen, ja sen jälkeen komplementti kiinnitetään ja polymorfonukleaari-set leukosyytit kerätään fokaalipisteeseen (D.K. Gemmell, J. Cottney and A.J. Lewis: Agents and Actions 9/1, s. 107, 1979 ) .
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös analgeettivaikutus. Analgeettivaikutus todettiin esim. fenyy1ikinonikokeella hiirillä käyttämällä Siegmundin menetelmää (Siegmund et ai., Proc . Soc . Exper. Biol. Med., 9E>, 729 (1957)).
Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa hoidettaessa kipuja ja tulehdussairauksia, kuten nivelreumaa ja osteoartroosia.
Seuraavassa taulukossa 1 ilmoitetaan esimerkin vuoksi eräiden tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden approksimatiiviset ED -arvot karrageeninillä indusoidussa anti-inflammato-2 5 risen aktiivisuuden määrityskokeessa rotilla suun kautta annettuna: - 1 17 74469
Taulukko 1
Yhdiste Anti-inflammatorinen aktiivi suus karrageenini1lä indusoi- __dussa ödeemassa_ 1-fenyyli-7-okso-lH,lH-py-ratsolo[l»5-l^pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyyli)-karbok- ED. =16 mg/kg
c. D
syylihappoamidi 5-metyyli-l-fenyyli-7-okso- lH,7H-pyratsoloQ.,5-a^]pyri- midiini-6-N-(2-pyridyyli)- ED_ = 9,8 mg/kg
2 D
karboksyylihappoamidi
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R, on C -C,-alkyyli ja 1 15 R_ on hydroksi tai C,-C_-alkoksi, ovat ennestään tunnettuja b 1 o yhdisteitä, joita on kuvattu esim. julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa 14424/66 ja belgialaisessa patenttijulkaisussa 847698. Ne ovat kuitenkin suljettu pois . vaatimusten suojapiiristä siinä esitetyn rajoituslauselman mukai sesti.
Farmakologinen vertailu on osoittanut, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia anti-inflammatorisina aineina kuin edellämainitut ennestään tunnetut yhdisteet.
Esimerkiksi, kun testattiin tämän keksinnön mukainen yhdiste l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a]-pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksihappoamidi (sisäinen koodi FCE 23081) ennestään tunnetun yhdisteen 1-metyy1i-7-okso-lH,7H-pyrat-sol o Q , 5-a|] pyri mi d i i n i-6-karboksyy 1 ihapon etyyliesteri (sisäinen koodi SR 5444/50) suhteen karrageenini- ja RPAR-kokeilla, joita on selostettu edellä, saatiin seuraavat tulokset: a) kun tehtiin karrageenini11 a indusoitu ödeemakoe rotilla antamalla suun kautta 100 mg/kg ruumiinpainoa suuruinen annos koeyhdistettä, havaittiin, että yhdisteen FCE 23081 is 74469 anti-inflammatorinen aktiivisuus oli noin kolmekymmentä kertaa suurempi kuin yhdisteen SR 5444/50 vastaava aktiivisuus; ja b) kun tehtiin RPAR-koe rotilla antamalla suun kautta 100 mg/kg ruumiinpainoa suuruinen annos koeyhdistettä, havaittiin, että yhdiste SR 5444/50 oli täysin inaktiivinen, kun taas yhdisteen FCE 23081 havaittiin inhiboivan RPAR-reak-tiota voimakkaasti.
Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty edellämainitulla rotilla suoritetulla ödeemakokee11a saadut anti-inflammatoriset aktiivisuudet joukolle keksinnön mukaisia yhdisteitä. Aktiivisuudet on annettu suhdelukuna, jossa tunnetun yhdisteen SR 5444/50 aktiivisuudeksi on laskettu 1.
Taulukko 2
Yhdiste Vaikutussuhde _ (SR 5444/50=1) FCE 22383 11.1 FCE 23227 7,1 FCE 21863 6.2 FCE 22662 3.6 FCE 21783 3.1 FCE 23081 30.0 FCE 22614 2.7 FCE 21859 2.5 FCE 22666 2.5 FCE 23151 2.0 FCE 22791 1.9 FCE 22672 1.8 FCE 22689 1.8 : FCE 22367 1.7 FCE 23260 1.7 FCE 22386 1.6 : FCE 22383 = 5-metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo- 19 ~ .
74469 p,5-aJ pyrimidi ini-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksi-amidi; FCE 22227 = 1-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a] pyrimidii-ni-6-N-(6-metyyli2-pyridyyli)-karboksiamidi; FCE 21863 = l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-aJpyrimidii-ni-6-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidi; FCE 22662 = l-(4-kloro-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo- p,5-a]pyrimidiini-6-N-{2-pyridyy1i)-karboksi-amidi; FCE 21783 = 1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-aJpyrimidii-ni-6-karboksyylihappo; FCE 23081 = l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a3pyrimidii-ni-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksiamidi; FCE 22614 = 1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a^pyrimidii-ni-6-N-(5-kloro-2-pyridyy1i)-karboksiamidi; FCE 21859 = 1-fenyy1i-7-okso-1H,7H-pyratso1op,5-aJpyrimidii-ni-6-N-metyyli-karboksiamidi; FCE 22666 = 3-metyyli-1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo- p,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksi-amidi; FCE 23151 = 5-etyy1i-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolopf5-a3-;· pyrimidiini-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksiamidi; FCE 22791 = 1-(4-amino-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo- p,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksi-amidi; FCE 22672 = 2-kloro-l-f enyyl i-7-okso-lH , 7H-pyratsolo p , 5-aJ -; pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksiamidi; FCE 22689 = 1 -fenyy 1 i-7-okso- 1H , 7H-pyratso l’o p , 5-aJ pyr i m i di i -ni-6-N-(2-piperidino-etyyli)-karboksiamidi; FCE 22367 = l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a3pyrimidii-ni-6-N-{2-tiatsolyyli)-karboksiamidi; FCE 23260 = 1-(3-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-aQpy-rimidiini-6-N-( 2-pyridyyli )-karboksiamidi ; FCE 22386 = l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a]pyrimidii-ni-6-N-(2-bentsotiatsolyyli)-karboksiamidi.
:: Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkea 20 7 4 4 6 9 terapeuttinen indeksi, niitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteiden l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]]pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karbok-syylihappoamidi, 1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo [l ,5-aJ pyra midiin i-6-karboksyy 1 i happo ja 5-metyyli-1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolop.,5-a_]pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)karboksyy- lihappoamidi approksimatiivinen akuutti toksisuus (LD_,-) oli
bU
yli 800 mg/kg per os, kun koe tehtiin hiirillä, joille annettiin yksi suuruudeltaan kasvava annos kullekin ja mitattiin kuudentena päivänä käsittelystä lukien. Vastaavanlaisia toksisuusarvoja on havaittu muillakin tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa monissa eri annosmuodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai kaivopäällysteisinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina; rektaalisesti peräpuikkojen muodossa; parenteraalisesti esim. intramuskulaarisesti tai intravenoosina injektioina tai infuusioina.
Annoksen suuruus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta, mutta esim. suun kautta aikuiselle ihmiselle annettava annos voi olla suuruudeltaan noin 20 - noin 200 mg per annos 1-5 kertaa vuorokaudessa annettuna.
Keksintö kattaa myös farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine) .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi suun kautta annettavat muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä tai 2i 744 6 9 perunatärkkelystä; liukuaineita, kuten piidioksis ia, stea-riinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai poly-etyleeniglykoleja; sideaineita, kuten tärkkelyksiä, arabiku-meja, metyyliselluloosaa, karboksimetyy1ise11u1oosaa tai polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaat-tia; poreiluseoksia; väriaineitä; makeutusaineita; kostutus-aineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, 1auryy1isu 1 faat-teja; ja yleensäkin myrkkyvaikutukse t torn ia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoitus-, rakeistus-, tabletointi-, sokeripääl lystys- tai ka1vopäällystysmenete1-millä. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioi ta.
Siirapit voivat sisältää kantaja-ainetta, esim. sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin kanssa ja/tai mannitolia ja/tai sorbitolia; ja erityisesti diabeetikoille annettavaksi tarkoitettu siirappi voi sisältää kantaja-aineena vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi, tai jotka metaboloituvat glukoosiksi vain vähäisessä määrin, kuten sorbitolia.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyy-1iselluloosaa, karboksimetyy1ise1luloosaa tai polyvinyyli-alkoholia.
Intramuskulaarisina injektioina annettaviksi tarkoitetut suspensiot tai liuokset voivat yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyy1ioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia. Intravenooseina injektioina annettavaksi tarkoitetut liuokset tai infuusiot voivat 22 74469 sisältää kantaja-aineena esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, veteen tehtyjen isotonisten suolaliuosten muodossa.
Peräpuikot voivat sisältää vaikuttavan yhdisteen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten kaa-kaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaani-rasvahappoesteripinta-aktiivista ainetta tai lesitiiniä.
Seuraavilla esimerkeillä halutaan valaista, mutta ei rajoittaa tätä keksintöä.
Esimerkki 1 l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQl,5-a]pyri midiini-6-karbok-syy1ihappo 1-fenyy1i-3-amino-pyratsoliini, sp. 90-01°C (18 g) annettiin reagoida dietyy1ietoksimetyleenimalonaatin (29,3 g) kanssa vedettömässä etanolissa (180 ml) pa1autusjäähdytys 1ämpöti-lassa 15 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös liuotettiin isopropyylieetteriin (200 ml) ja väri poistettiin hiilellä. Kun kiteytettiin heksaanilla laimentamalla, saatiin N-(1-fenyy1i-pyratsolo-3-yy1i)-aminometyy1imalonaa11i , sp. 81-82°C (31 g), joka saatettiin reagoimaan polyfos forihapon (13 g: 6,1 g P_0_ ja 6,9 g HgPO^) ja P0Cl3:n (57 g) kanssa sekoittamalla palau-tusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja sen jälkeen liuoksesta poistettiin väri hiilellä, ja kun neutraloitiin 35-prosent-tisella natriumhydroksidi1la, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun pestiin heksaanilla, saatiin 1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a3pyrimidiini-6-karbok-syylihapon etyyliesteri, sp. 187-190°C (24,2 g), joka hydrolysoitiin kuumentamalla 37¾ suolahapon ja etikkahapon 1:1 seoksessa (1,2 1) palautusjäähdytyslämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, neutraloitiin (pH 6) 35-prosent- 23 7 4 4 6 9
tisella natriumhydroksidi1la ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, ja kun kiteytettiin isopropyy1ialkoho1ista, saatiin 9,7 g 1-f enyy 1 i-7-okso-lH , 7H-py ratso lo Q , 5-a]] py r im i-diini-6-karboksyylihappoa, sp. 185-190°C, haj., NMR
(DMSO-dg) S PPm! 6,94 (d) (1H, C-3 protoni), 7,59 (s) (5H, fenyyliprotonit), 8,74 (d) (1H, C-2 protoni), 8,81 (s) (C-5 protoni).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat etyy1 iesterit ja hydrolysoinnin jälkeen seuraavat hapot: 2- kloori-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloCl,5-a3pyrimidiini- 6-karboksyy1ihapon etyy1iesteri, sp. 196°C; l-(nitro-fenyyli-7)-okso-lH,7H-pyratsolo Ql ,5-a^ pyrimidiini-6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 240-250°C; 1-(4-fluori — fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a3pyrimidii-ni-6-karboksyy1ihapon etyyliesteri , sp. 215-220°C haj.; l-(3-kloori-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo(j.,5-a']pyrimidii-ni-6-karboksyy1ihapon etyyliesteri, sp. 200-205°C; l-(4-kloori-f enyy1i)-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l,5-aJpyrimidii-ni-6-karboksyy1ihapon etyyliesteri, sp. 181-183°C; 1- (3-trifluorimetyyli-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo Q. ,5-a3- pyrimidiini-6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 181-183°C; 3- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolofl,5-a3pyrimidiini- : 6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 182-185°C; 2- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-aJpyrimidiini- 6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 160-163°C; 3- bromi-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo Ql ,5-aJ pyrimidiini-6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 185-187°C; 1- ( 4-metyy 1 i-f enyy 1 i )-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l,5-a]pyrimidii-ni-6-karboksyy1ihappo, sp. 185-188°C haj..
Etenemällä edellä esitetyn mukaisesti, mutta käyttämällä dietyy1i-(l-etoksi-alkylideeni)-malonaatteja tai dietyyli-(1-etoksi-bentsy1ideeni)-malonaattia, saatin seuraavat esterit: 74469 5- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]]pyrimidiini- 6- karboksyy1ihapon etyy1iesteri, sp. 172-173°C; l-(4-fluori-fenyyli)-5-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a^]-pyrimidi ini-6-karboksyylihapon e tyyl i es teri , sp. 175-177°C,· 5- etyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini- 6- karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 119-120°C.
Seuraavat esterit valmistettiin noudattamalla edellä esitetyn mukaisia menetelmiä ja lähetämllä sopivista 1-pyridyy-li-3-amino-pyratsoleista.
l-(2-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo£i,5-a]]pyrimidiini-6-karboksyylihapon etyyliesteri, sp. 138-139°C; l-(3-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a]pyrimidiini-6-karboksyy1ihapon etyyliesteri, sp. 203-207°C; 5-metyyli-l-(2-pyridyy1i)-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyri-midiini-6-karboksyy1ihapon etyyliesteri, sp. 103-104°C.
Esimerkki 2 1-ben tsyy 1 i-7-okso-1 H,7H-pyratsoloJ^l,5-a3pyrimidiini-6-kar-boksyy1ihappo l-bentsyyli-3-amino-pyratsoli, sp. 57-59°C (4 g) saatettiin reagoimaan dietyylietoksimetyleenimalonaatin (6 g) kanssa vedettömässä etanolissa (40 ml) palautusjäähdytyslämpöti1ässä 3 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen liuos haihdutettiin vakuumissa kuiviin. Kun kiteytettiin heksaanilla laimentamalla, saatiin dietyy1i-N-(1-bentsyy1i-pyratsolo-3-yy1i)-aminometyleenimalonaatti, sp. 60-62°C (7,5 g), joka saatettiin reagoimaan polyfosforihapon (3,2 g; 1,5 g P 0_ ja 1,7 g 2 5 H3P04) ja P0C13 (13,5 g) kanssa sekoittamalla 30 minuuttia 120°C:ssa. Kun reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35-prosenttisella natriumhydrok-sidilla, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun kitetytettiin metanolista, saatiin 6 g 1-bentsyyli- 7- okso-lH,7H-pyratsolo(^l, 5-a^pyrimidiini-ö-karboksyyl ihapon 25 7 4 4 6 9 etyyliesteriä, sp. 172-173°C, joka hydrolysoitiin kuumentamalla 37-prosenttisen suolahapon ja etikkahapon (1:1) seoksessa (300 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 4 tuntia. Kun reaktioseos neutraloitiin (pH 6) 35-prosenttisella natrium-hydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin isopropyylialkoholista, saatiin 9,7 g 1-bent-syyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop.,5-a]pyrimidiini-6-karboksyyli-happoa, sp. 198-199°C.
Esimerkki 3 l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo0L,5-a]] pyrimidiini-6-N-metyy-li-karboksihapon amidi l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-aJpyrimidiini-6-karbok-syylihappo (3 g) saatettiin reagoimaan tionyy1ikloridin (2,8 g) kanssa dioksaanissa 870 ml) palautusjäähdytyslämpö-tilassa 1 tunnin ajan, ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Epäpuhdas 6-kloorikarbonyyli-l-fenyyli- 7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini suspendoitiin dioksaaniin (60 ml) ja saatettiin sekoituksen alaisena huoneenlämpötilassa sekoittaen reagoimaan 30 minuutin ajan metyyliamiinin (3,75 g) kanssa. Sakka suodatettiin ja pes-: tiin vedellä neutraaliksi, ja kun kiteytettiin isopropyyli- alkoholista, saatiin 1,7 g 1-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo- Q., 5-aJ pyrimidiini-6-N-metyyli-karboksihapon amidia, sp.
244-2460C, NMR (CDC13) £ppm: 2,92 (d) (3H, -CH3), 6,73 (d) (1H, C-3 protoni), 7,37-7,75 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,91
(d) (1H, C-2 protoni), 8,70 (bs) (1H, -NHCH ), 9,10 (s) (1H, I
O I
C-5 protoni).
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet käyttämällä ammoniakkia tai sopivia amiineja: l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini-6-karbok-syylihappoamidi, sp. 265-270°C haj.; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo|j.,5-a3 pyrimidiini-6-N-etyy- 26 744 69 1ikarboksyyIihappoamidi, sp. 225-230°C haj , ; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop.,5-aJpyrimidiini-6-N,N-di-etyyli-karboksyylihappoamidi, sp. 145-147°C; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[jL,5-aJpyrimidiini-6-N-iso-propyyli-karboksyylihappoamidi, sp. 220-225°C haj.; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a]pyrimidiini-6-N-fenyy-1i-karboksyylihappoamidi, sp. 245-247°C; 1 — f enyy 1 i-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a3pyrimidiini-6-N-(3-py-ridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 207-210°C.
Esimerkki 4 l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-aJpyrimidiini-6-karbok-syylihapon 2-(dietyyiiamino)-etyyliesteri 1-fenyyl i-7-okso-lH ,7H-pyratsolop.,5-aJpyrimidiini-6-karbok-syylihappo (1,2 g) saatettiin reagoimaan tionyylikloridin (0,8 ml) kanssa dioksaanissa (30 ml) palautusjäähdytyslämpö-tilassa 3 tunnin ajan, ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dioksaaniin (30 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(dietyy1iamino)-etanolin (1,2 g) kanssa huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja tehtiin alkaliseksi Na^CO^illa ja sakka uutettiin etyyliasetaatilla, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin kloroformi-etanoliseoksesta, jolloin saatiin 0,7 g 1-fenyy-li-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a]pyrimidiini-6-karboksyylihapon 2-(dietyy1iamino)-etyyliesteriä, sp. 127-130°C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini-6-karbok-syylihapon 2-(dimetyy1iamino)-etyy1 iesteri, sp. 153-154°C.
Esimerkki 5 l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo Q,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-pi- * peridino-etyyli)-karboksyylihappoamidi i 27 744 69 6-kloorikarbonyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-aJpy-rimidiini (2,7 g) saatettiin reagoimaan N-( 2-amino-etyy1i)-piperidiinin (2,5 g) kanssa dioksaanissa (55 ml) huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, reaktiotuote liuotettiin kloroformiin ja sen jälkeen puhdistettiin Si02~py1väässä käyttämällä eluent-tina CHC1 :CH OH (85:15). Kun kiteytettiin CH Cl -isopropyy- J ύ b & lieetteriseoksesta, saatiin 2,1 g 1-fenyy1i-7-okso-1H,7H-pyratsolo£l , 5-a]pyrimidiini-6-N-(2-piperidino-etyyli )-karbok-syylihappoamidia, sp. 136-138°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-6-N-(2-morfolino-etyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 179-180°C; 1-f enyyl i-7-okso-lH , 7H-pyratsoloQL,5-a]pyrimidiini-6-N-£(pyr-rolidiini-l-yyli)- etyyli"]- karboksyylihappoamidi, sp.
145-148°C; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l,5-aJpyrimidiini-6-N-[j2-(N,N-dietyyliamino)-etyyli]-karboksyylihappoamidi, sp.
135-137°C.
Esimerkki 6 : l-fenyyli-6-piperidinokarbonyyli-lH,7H-pyratsolo£l,5-a]pyri- midi ini-7-oni 6-kloorikarbonyyli-l-f enyy 1 i-7-okso - 1H ,7H-pyratsolo[T.,5-a]py-rimidiini (2,7 g), joka oli valmistettu esimerkin 3 mukaisesti, saatettiin, reagoimaan piperidiinin (1,65 g) kanssa dioksaanissa (45 ml) huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, reaktiotuote liuotettiin kloroformiin ja sen jälkeen puhdistettiin Si02~pylvääs-sä käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoliseos ta (95:5).
Kun kiteytettiin CH2Cl2-isopropyylieetteriseoksesta, saatiin 28 7 4 4 6 9 2,35 g l-fenyyli-6-piperidinokarbonyyli-iH,7H-pyratso- loQ,5-a]]pyrimidiini-7-onia, sp. 160-161°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 6-(4-metyyli-piperatsi ini-l-yyli)karbonyyli-l-fenyyli-lH,7 H -pyratsolo [l ,5-a^pyrimidiini-7-oni, sp. 185-186°C; 6-morfolinokarbonyyli-l-fenyyli-lH,7H-pyratsoloQ,5-aJ pyrimi-diini-7-oni, sp. 150-152°C.
Esimerkki 7 l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a]]pyrimidiini-6-N-(2-t i a t s o lyy li )-kar'ooksyylihappoamidi l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l,5-a]pyrimidiini-6-karbok-syylihappo (5,1 g) saatettiin reagoimaan 2-amino-tiatsolin (4 g) kanssa polyfosforihapossa (90 g: 47,7 g H^PO^ ja 42,3 g P 0e) sekoittamalla 20 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos 2 5 jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35-prosen11ise 11 a natriumhydroksidi1la , sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CHC L -metano 1iseokses ta, jolloin saatiin 4,5 g 1-fenyy1i-7-okso-1H,7H-pyratso1o- ]_1,5-aJ pyrimidiini-6-N-( 2-tiatsolyyli )-karboksyylihappoami-dia, sp. 245-247°C haj., NMR (CDC1 ) £ ppm: 6,72 (d) (1H, C-3 protoni), 6,84 (d) (1H, C-5 tiatsolyy1iprotoni), 7,4-7,7 (m) (6H, fenyy1iprotonit ja C-4 tiatsolyy1iprotoni ) , 7,98 (d) (1H, C-2 protoni), 9,45 (s) (1H, C-5 protoni), >11 (bs ) (1H, -C0NH-).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQl,5-a"]pyrimidiini-6-N-(2-py-ridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi , sp. 207-210°C haj.; 5- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQl,5-a3pyrimidiini- 6- N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 184-187°C.
29 7 4 4 6 9
Esimerkki 8 5- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini- 6- N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi 5- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini- 6- karboksyyiihapon etyyliesteri (17 g) saatettiin reagoimaan 2-amino-pyridiinin (10,8 g) kanssa polyfosforihapossa (270 g) sekoittamalla 2 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdy tetiin, laimennettiin jäävedellä ja nautraloitiin 35-pro-senttisella natriumhydroksidi11a, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin Ch^C^-me tano 1 i seoksesta , jolloin saatiin 14 g 5-metyy1i-1-fenyy1i-7-okso-1 H ,7H-pyrat-solo Q» 5-a3 pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappo-amidia, sp. 186-187°C, NMR (CDC1 ) % ppm: 2,88 (s) (3H, -CH^), 6,62 (d) (1H, C-3 protoni), 6,99 (m) (1H, C-5 pyri- dyy1irpotoni) , 7,38-7,50 (m) ( 5H , fenyy1ipro tonit) , 7,70 (ddd) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 7,82 (d) (1H, C-2 protoni), 8,26 (dd) (1H, C-3 pyridyy1iprotoni), 8,34 (d) (1H, C-6 . . pyridyyliprotoni, ^ 10,5 (bs) (1H, -C0NH-).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-py-ridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 207-210°C; 1-f enyy 1 i-7-okso-lH ,7H-pyratsoloQl,5-aJpyrimidiini-6-N-(5-kloori-2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 260°C haj.;
1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo £l,5-a^ pyrimidi ini-6-N-(5-me -tyy1i-2--pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 268-270°C; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-aJpyrimidiini-6-N-(4-me-tyyli-2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 210-215°C
haj . ;
1-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini-6-N-(6-me-tyyli-2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 235-240°C
haj.; 1-f enyy li-7-okso-lH, 7H-pyratsolo(j.,5-aJpyrimidiini-6-N-(6- 30 7 4 4 6 9 hydroksi-2-pyridyyli )-karboksyy1ihappoamidi, sp. 280-29O°C haj . ; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini-6-N-(3-me-tyy1i-2-pyridyy1i)-karboksyylihappoamidi, sp. 252-254°C; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo Q.,5- aj pyrimidiini-6-N-(2-bentsotiatsolyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 245-250°C; 1-fenyy1i-7-okso-IH,7H-pyratsolo Q.,5-aJ pyrimidiini-6-N-(1 - f e -nyy1i-3pyratsolyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 248-252°C; l-fenyyli-7-okso-lH, 7H-pyra tsolo £^l,5-a^]pyrimidiini-6-N-(2-py-rimidinyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 200-205°C haj.; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a]pyrimidiini-6-N-(3,5-dikloori-2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 305-310°C haj . ; 1- fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo £l,5-a]pyrimidiini-6-N-(4-py-ridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 270-275°C haj.; 2- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini-
6-N-(2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 225-230°C haj.; l-(4-metyyli-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidii-ni-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp . 209-213°C
haj . ;
l-(4-kloori-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a]pyrimidii-ni-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 254-257°C; l-(4-fluori-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a]]pyrimidii-ni-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 202-210°C
haj . ; l-(4-nitro-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo["lI5-aJpyrimidiLni- 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 305-310°C; 1—(3-kloori-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo'Q .5-aJ pyrimidi i-ni-6-N-(2-pyridyyli}-karboksyylihappoamidi, sp. 284-286°C; 1- (3-trifluorimetyyli-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]- pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp.
246-251°C; 3- rnetyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 274-277°C; 2- kloori-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQl,5-a"3pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 275-278°C; l-(4-fluori-fenyyli)-5-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo- 3i 74469 [l,5-a]]pyrimidiini-6-N-( 2-pyridyyli )-karboksyylihappoamidi, sp. 252-255 0 C; 5- etyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-ajpyrimidiini- 6- N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 160-170°C haj.;
l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a]pyrimidiini-6-N-(3-py-ratsolyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 300-305°C haj.; l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l,5-a3pyrimidiini-6-N-(3-py-ratsolyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 296-298°C haj.; l-metyyli-7-okso-lH , 7H-pyratsolo[^l,5-a^]pyrimidiini-6-N-(5-bromi-2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 255-260°C
haj . ; l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a]]pyrimidiini-6-N-(2-py-rimidinyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 240-245°C.
Esimerkki 9 1- bentsyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a^]pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi : l-bentsyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQl,5-aJpyrimidiini-6-kar- boksyylihapon etyyliesteri (3,5 g) saatettiin reagoimaan 2- aminopyridiinin (5,2 g) kanssa polyfosforihapossa (87 g) sekoittamalla 5 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35-prosenttisella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyliformamidissa, jolloin saatiin 1,5 g l-bentsyyli-7-okso-lH, 7H-pyratsolo [Jl, 5-a3 pyrimidi ini- i 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidia, sp. 337-340°C. Esimerkki 10 1-metyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo Q,5-ajpyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli )-karboksyylihappoamidi l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop.,5-aJpyrimidiini-6-karbok- syylihapon etyyliesteri (3,4 g) saatettiin reagoimaan 2-ami- no-pyridiinin (2,9 g) kanssa polyfosforihapossa (51 g) 32 744 69 sekoittamalla 3 tuntia 110°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35-prosenttisella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CH^Cl^-etanoliseoksesta, jolloin saatiin
2,6 g l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-sTlpyrimidiini-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi a, sp. 222-226°C, NMR
(CDC13-CH3C00D) £ ppm: 4,71 (s) (3H, CH ), 6,97 (d) (1H, C-3 protoni), 7,80 (m) (2H, C-4 ja C-5 pyridyy1iprotönit), 8,50 (m) (3H, C-2 protoni; C-3 ja C-6 pyridyyliprotonit), 9,11 (s) (1H, C-5 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 1.5- dimetyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolop.,5-a]pyrimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 212-214°C; l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[jL,5-aJpyrimidiini-6-N- ( 5-kloori-2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 270-273°C haj . ; l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo 0L,5-aJpyrimidi ini-6-N-(6-me-: tyyli-2-pyridyy1i)-karboksyylihappoamidi, sp. 225-227°C; . 1,5-dimetyy 1 i-7-okso-lH , 7H-pyratsolop.,5-aJpyrimidiini-6-N- (5-kloori-2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 256-259°C; 1.5- dimetyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini-6-N- (6-metyy1i-2-pyridyy1i)-karboksyylihappoamidi, sp.
220-221°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavasti käyttämällä i sopivia heterosyk 1isiä amiineja:
l-metyyli-7-okso-lH, 7H-pyratsolo£l,5-a]]pyrimidiini-6-N-(2-tiatsolyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 265-268°C haj.; l-metyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloCl,5-a‘]pyrimidiini-6-N-(2-bentsotiatsolyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 293-298°C
haj . ; 1.5- dimetyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a}pyrimidiini-6-N-(2-tiatsolyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 243-245°C.
Esimerkki 11 33 7 4 4 6 9 1- fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo ,5-aJ pyrimidi ini-6-N-(2-py-ridyyli)-karboksyylihappoamidi 2- amino-pyridiini (4,86 g) liuotettiin vedettömään pyridii- niin (10 ml) ja saatettiin reagoimaan PCI :n (1,24 g) kanssa • 3 55°C:ssa 30 minuutin ajan, saatu seos jäähdytettiin 20°C:een, lisättiin 1-fenyy1i-7-okso-1H,7H-pyratsolo [l,5-a^-pyrimidiini-6-karboksyylihappoa (4 g) ja saatua seosta palautettiin 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 37-prosenttisella natriumhydroksidilla ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja puhdistettiin SiO^-pylväässä käyttämällä eluenttina etyy1iasetaat-ti-metanoliseosta (98:2). Kun kiteytettiin metanolista, saatiin 2 g 1-fenyy1i-7-okso-lH,7H-pyratsolo Ql ,5-aQpyrimi-diini-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyylihappoamidia, sp.
207-210°C haj.; NMR (CDC13) <£ ppm: 6,74 (d) (1H, C-3 proto-f- ni), 7,04 (m) (1H, C-5 pyridyy1iprotoni), 7,3-7,9 (m) (6H, C—4 pyridyyliprotoni ja fenyy1iprotonit), 7,94 (d) (1H, C-2 protoni), 8,2-8,45 (m) (2H, C-3 ja C-6 pyridyy1iprotonit), 9,25 (s) (1H, C-5 protoni), 11,2 (bs) (1H, CONH-).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsolo£l»5-a]pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 274-277°C; ja 5- metyyli-l-fenyyli-7-okso-lH,7H-pyratsoloCl,5-aJpyrimidiini- 6- N-(2-pyridyyli)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 184-187°C.
Esimerkki 12
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 7 ja 8 mukai-: s e s t i 1-(2-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo £l,5-aJpyrimidiini-6-N- (2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 271-275°C; 3“ 7 44 69 1-( 2-pyridyyli )-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-tiatsolyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 218-220°C; 1-(2-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l, 5-aJ pyrimidiini-6-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp.
212-214°C; l-(3-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[[l,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-pyridyy1i)-karboksyy1ihappoamidi, sp. 291-293°C haj . ; 5-me tyyli-1-( 2-pyridyyli )-7-okso-lHf7H-pyratsolo £l,5-ajpyri-midiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp.
183-18 7 ° C haj.; 5- metyyli-1-(2-pyridyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo Q , 5-aJ pyri- midiini-6-N-(2-tiatsolyyli )-karboksyy1ihappoamidi, sp.
235-240 °C haj. ; 1- ( 2-pyridyyli )-7-okso-lH,7H-pyratsolo[l,5-a^]pyrimidiini-6-N-(5-kloori-2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi, sp. 292-294°C haj . .
Esimerkki 13 l-(4-amino-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo[lt5-aJpyrimidiini- 6- N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi l-(4-nitro-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsoloQ,5-a3pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi (4,1 g), joka oli valmistettu esimerkin 8 mukaisesti, saatettiin reagoimaan SnCl2.2H20:n (25 g) kanssa 37-prosenttisen suolahapon (15 ml) ja etikkahapon (45 ml) kanssa sekoittamalla 3 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, sakka’ suodatettiin ja pestiin vedellä ja sen jälkeen suspendoitiin sekoittamalla 2,5-prosenttiseen natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja tuote suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen kiteytettiin CHCl3-metanoliseoksesta, jolloin saatiin 2,9 g l-(4-amino-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo-[l, 5-a] pyr imidi ini-6-N-( 2-pyridyyli )-karboksyy 1 ihappoaniidia , sp. 235-245°C haj . .
35 7 4 4 6 9
Esimerkki 14 1-( 4-asetyyliamino-fenyyli ) -7-okso-lH , 7H-pyratsolo Ql, 5-aJ py-rimidiini-6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi l-(4-amino-fenyyli)-7-okso-lH,7H-pyratsolo p.,5-aJ pyrimidiini- 6-N-(2-pyridyyli)-karboksyylihappoamidi (2 g), joka oli valmistettu esimerkin 10 mukaisesti, saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (2 ml) kanssa dimetyyliformamidissa (30 ml) pyridiinin läsnäollessa (2 ml) 120°C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 1,7 g l-(4-asetyyliamino-fenyy-li)-7-okso-lH,7H-pyratsolop,5-a3pyrimidiini-6-N-(2-pyridyy-1i)-karboksyy1ihappoamidia, sp. 327-332°C.
36 744 69
PATENTTIVAATIMUS
Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen lH-pyratsolo £l,5-aJpyrimidii-nien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
1 X/C0RS
R -N-11 if® U (I) r/ 3] N R4 R3 jossa kaavassa R on alempi alkyyli; bentsyyli; pyridyyli; tai fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu jollakin seuraavista substituenteista: halogeeni, alempi alkyyli, trifluorimetyyli , nitro, amino, ja alempi alkanoyyli-am i no; kukin ryhmistä R^ ja Rg voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, halogeeni, tai alempi alkyyli; R^ on vety tai alempi alkyyli; /· R on a) , jossa kukin ryhmistä Rg ja R7 voi toinen
Xr7 toisestaan riippumatta olla vety tai alempi alkyyli tai R_ ja R voivat yhteisen typpiatominsa kanssa 6 7 muodostaa morfolino-, piperidino-, tai alemmalla alkyylillä substituoidun N-piperätsinyy1irenkaan; b) ryhmä -NH-^ ^ ; c) ryhmä -NH-Rg, jossa Rg on tiatsolyyli; bentsotiat- solyyli; pyrimidyyli; pyridyyli, joka voi olla substituoimaton tai sisältää yhden tai kaksi subs-tituenttia, jotka voidaan valita seuraavista; halogeeni, hydroksi tai alempi alkyyli; tai pyrat- 37 74469 solyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä; d) ryhmä -NH-(CH^) -N^ . jossa m on 1, 2 tai 3 ja Rg
X
ja R7 tarkoittavat alempaa alkyyliä tai voivat yhteisen typpiatominsa kanssa muodostaa piperidi-no-, morfolino- tai N-pyrro1idinyy1irenkaan; tai e) hydroksi tai alempi alkoksi, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu di(alempi)alkyyliaminol-la; ja jossa R_:n ollessa edellä kohdassa e) määritelty ryhmä, R 5 1 on muu kuin alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola B10OC ^c°R5
Ri-r~r !
jossa R,, R_, R_, R. ja R_ ovat edellä määriteltyjä ja R
12 3 4ο 10 on nuk1eofii1inen ryhmä, joka kykenee helposti poistamaan pyratsolyylirenkaan typpiatomiin liittyneen protonin; tai b) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola jossa R , R , R_ ja R ovat edellä määriteltyjä ja R on
1 fc v 4 XX
vapaa tai esteröity karboksyyliryhmä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen aktiivisen johdannaisen kanssa 38 7 4 4 6 9 H2N-Rg (IV) jossa Rg on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on edellä kohdassa c) määri-
D
telty; tai c) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste R-r—ry 2 k JL 1 (v) R4 R3 jossa R , R2» R^ ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja Z on reaktiivinen karboksyyli-ryhmä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa /Rfi NH<T ° (VI) R7 tai kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa H2N-(CH2)m-N<^ ° (VIII) R7 joissa Rg, R^, Rg ja m ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on vastaa-vasti kohdissa a), b) ja d) määritelty ja haluttaessa hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alempi aikoksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhidste, jossa on hydroksi, tai esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, 39 74469 jossa R on hydroksi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on di(alempi)alkyyliaminolla substituoitu alempi alkoksi, tai pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on nitrolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla substituoitu fenyyli, tai asyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on aminolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alemmalla alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereikseen.
t
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8207637 | 1982-03-16 | ||
| GB8207637 | 1982-03-16 | ||
| GB8303089 | 1983-02-04 | ||
| GB838303089A GB8303089D0 (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Substituted 1h-pyrazolo 1,5-a pyrimidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830864A0 FI830864A0 (fi) | 1983-03-15 |
| FI830864L FI830864L (fi) | 1983-09-17 |
| FI74469B true FI74469B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74469C FI74469C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=26282260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830864A FI74469C (fi) | 1982-03-16 | 1983-03-15 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482555A (fi) |
| AU (1) | AU557300B2 (fi) |
| CA (1) | CA1192546A (fi) |
| CH (1) | CH654306A5 (fi) |
| DE (1) | DE3309432A1 (fi) |
| DK (1) | DK120783A (fi) |
| FI (1) | FI74469C (fi) |
| FR (1) | FR2523582B1 (fi) |
| IL (1) | IL68133A (fi) |
| IT (1) | IT1194555B (fi) |
| NL (1) | NL8300934A (fi) |
| SE (1) | SE450573B (fi) |
| SU (1) | SU1366060A3 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| EP1615697A2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| EP1782859A3 (en) * | 2003-04-11 | 2009-09-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical use of substituted pyrazolo [1,5- a]pyrimidines |
| US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
| EA200801492A1 (ru) * | 2005-11-01 | 2008-10-30 | Транстек Фарма | Фармацевтическое применение замещенных амидов |
| KR20080076916A (ko) * | 2005-11-01 | 2008-08-20 | 트랜스테크 파르마, 인크. | 치환된 아미드의 약학적 사용 |
| WO2007107550A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome |
| CA2648074A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| US20090306048A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-12-10 | John Paul Kilburn | Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides |
| WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
| JP2010519240A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド |
| JP5243455B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2013-07-24 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 新規化合物 |
| WO2008101885A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
| EP2129652A2 (en) * | 2007-02-23 | 2009-12-09 | High Point Pharmaceuticals, LLC | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
| WO2008110196A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| US20100056600A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-03-04 | Soren Ebdrup | 11beta-hsd1 active compounds |
| US20100137377A1 (en) * | 2007-04-11 | 2010-06-03 | Soren Ebdrup Et Al | Novel compounds |
| ES2393230T3 (es) * | 2007-04-24 | 2012-12-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Uso farmacéutico de amidas sustituidas |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| BE786611A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-01-22 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio |
| US3925385A (en) * | 1972-04-20 | 1975-12-09 | Icn Pharmaceuticals | 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines |
| BE792533A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
| US4093617A (en) * | 1974-11-12 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 3,5,7-Trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US4048184A (en) * | 1976-11-15 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines |
| US4281000A (en) * | 1979-07-09 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents |
-
1983
- 1983-03-09 AU AU12304/83A patent/AU557300B2/en not_active Ceased
- 1983-03-10 US US06/474,205 patent/US4482555A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-11 CH CH1325/83A patent/CH654306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 IT IT20024/83A patent/IT1194555B/it active
- 1983-03-15 NL NL8300934A patent/NL8300934A/xx active Search and Examination
- 1983-03-15 FI FI830864A patent/FI74469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 SU SU833565748A patent/SU1366060A3/ru active
- 1983-03-15 IL IL68133A patent/IL68133A/xx unknown
- 1983-03-15 FR FR8304253A patent/FR2523582B1/fr not_active Expired
- 1983-03-15 DK DK120783A patent/DK120783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-15 CA CA000423644A patent/CA1192546A/en not_active Expired
- 1983-03-15 SE SE8301412A patent/SE450573B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 DE DE19833309432 patent/DE3309432A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1366060A3 (ru) | 1988-01-07 |
| IL68133A0 (en) | 1983-06-15 |
| FR2523582A1 (fr) | 1983-09-23 |
| IT8320024A0 (it) | 1983-03-11 |
| DK120783D0 (da) | 1983-03-15 |
| DE3309432A1 (de) | 1983-09-22 |
| US4482555A (en) | 1984-11-13 |
| AU557300B2 (en) | 1986-12-18 |
| AU1230483A (en) | 1983-09-22 |
| FI830864A0 (fi) | 1983-03-15 |
| SE8301412L (sv) | 1983-09-17 |
| NL8300934A (nl) | 1983-10-17 |
| FR2523582B1 (fr) | 1985-12-06 |
| IL68133A (en) | 1985-12-31 |
| CH654306A5 (de) | 1986-02-14 |
| DK120783A (da) | 1983-09-17 |
| FI74469C (fi) | 1988-02-08 |
| SE450573B (sv) | 1987-07-06 |
| SE8301412D0 (sv) | 1983-03-15 |
| CA1192546A (en) | 1985-08-27 |
| IT1194555B (it) | 1988-09-22 |
| FI830864L (fi) | 1983-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74469B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| DE60033316T2 (de) | Tricyclische proteinkinasehemmer | |
| KR20140023341A (ko) | 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물 | |
| LU85871A1 (en) | 1,4-DIHYDRO-4-OXONAPHTYRIDINE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ANTIBACTERIAL AGENTS CONTAINING THEM | |
| US4522944A (en) | Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use | |
| US3563981A (en) | Alkylidene aromatic-aminomethylene-malonates and their preparation | |
| MXPA05011103A (es) | Compuestos de quinazolina. | |
| NO162721B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater. | |
| NO840068L (no) | Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner | |
| CZ119399A3 (cs) | Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení | |
| IE880264L (en) | Cinnoline derivatives-pharmaceutical compositions | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| NO854964L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. | |
| NL8202706A (nl) | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| US4400382A (en) | Thiazoloquinoxalin-1,4-diones for treating allergy | |
| JPH0853450A (ja) | ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用 | |
| HU195207B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations comprising such active substance | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| GB2116971A (en) | 1H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| US4507300A (en) | Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy | |
| US3853864A (en) | 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid alkyl esters | |
| JPS58167590A (ja) | 置換された１Ｈ−ピラゾロ〔１．５−ａ〕ピリミジンおよびその製法 | |
| FI74467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| EP0039920A2 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |