NO854964L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Info

Publication number
NO854964L
NO854964L NO854964A NO854964A NO854964L NO 854964 L NO854964 L NO 854964L NO 854964 A NO854964 A NO 854964A NO 854964 A NO854964 A NO 854964A NO 854964 L NO854964 L NO 854964L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
naphth
residues
methoxy
imidazo
Prior art date
Application number
NO854964A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Heider
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Jacques Van Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO854964L publication Critical patent/NO854964L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

I DE-Al-3•225.386 beskrives imidazo[4,5-b]pyridiner, som i 2-stilling er substituert med en eventuelt i 3-stilling substituert naft-2-ylrest. Disse er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en positiv inotrop virkning.
Det er nu funnet at de nye imidazoderivater med den
. generelle formel
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som i ethvert tilfelle adskiller seg fra de kjente imidazoderivater ved restene A, B, C og/eller D, oppviser overlegne farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper, såsom en kardio-toni.sk virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
I den ovenstående generelle formel I betyr
én av restene B eller C eller også, når minst én av de øvrige rester A, B, C eller D betyr et nitrogenatom, en imino-, hydroksymetin-, alkoksymetin-, halogenmetin- eller karbonylgruppe, A et nitrogenatom eller en iminogruppe,
en annen av restene A, B, C eller D et nitrogenatom, en metin-eller iminogruppe, og
de øvrige av restene A, B, C eller D, som kan være like eller forskjellige, metin-, hydroksymetin-, alkoksymetin-, halogenmetin- eller karbonylgrupper, og
R-^en eventuelt med et halogenatom, en hydroksy-, alkoksy-eller alkylmerkaptogruppe substituert naftylgruppe, hvor alkyldelen i. hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av de i. 2-stilling i imidazolringen passende substituerte imidazo-[4 , 5-c]pyridazin-6-oner, imi dazo [4 , 5-d] pyri.dazin-4-oner, imidazo [4 ,5-c] pyridiner, imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner, imidazo-[4,5-b]pyridin-5-oner, imidazo[4-5-c]pyridin-7-oner, 5-alkoksy- imidazo[4,5-b]pyridiner, puriner, purin-2-oner, 5-hydroksy-imidazo[4,5-b]pyridiner, 2-alkoksy-puriner , 2-klor-puriner, 2- brom-puriner, purin-6-oner, purin-2,6-dioner, 6-alkoksy-puriner, 6-klor-puriner, 6-brom-puriner, 5-klor-imidazo-[4,5-b]pyridiner og 5-brom-imidazo[4,5-b]pyridiner.
Blant de ved definisjonen av restene A til D innledningsvis nevnte halogenatomer, kommer særlig i betrakning et klor-eller brom-atom,
blant de innledningsvis nevnte alkoksygrupper kommer særlig en metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe i betraktning, og
for kommer særlig i betraktning en naft-l-yl-, naft-2-yl-, 3- hydroksy-naft-2-yl-, 3-metoksy-naft-2-yl-, 3-etoksy-naft-2-yl-, 3-n-propoksy-naft-2-yl-, 3-isopropoksy-naft-2-yl-, 3-fluor-naft-2-yl-, 3-klor-naft-2-yl-, 3-brom-naft-2-yl-, 3-jod-naft-2-yl-, 3-metyltio-naft-2-yl-, 3-n-propyltio-naft-2-yl-, 6-hydroksy-naft-2-yl-, 6-metoksy-naft-2-yl-, 7-klor-naft-2-yl-, 6-brom-naft-2-yl- eller 6-metyltio-naft-2-yl-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de passende substituerte imidazo[4,5-c]pyridiner, imidazo[4,5-b]pyridin-5-oner, 5-metoksy-imidazo[4,5-b]pyridiner, imidazo[4,5-c]pyridin-4-oner, puriner, purin-2-oner, 2-metoksy-puriner, purin-2,6-dioner, 5-klor-imidazo[4,5-b]pyridiner, 2-klor-puriner og imidazo[4,5-d]pyridazin-4-oner med den ovenstående generelle formel I, hvor R-^betyr en i 3-stilling eventuelt med et kloratom, en hydroksy-, metoksy-, n-propoksy-eller metyltiogruppe substituert naft-2-yl-gruppe, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:
a) ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A til D er som innledningsvis angitt,
én av restene X eller Y betyr et hydrogenatom, og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor
R^' har de for R-^innledningsvis angitte betydninger eller er en med en hydroksygruppe substituert naftylgruppe hvor hydroksygruppen er beskyttet med en beskyttelsesrest,
Zl°9Z2'som kan være Uke eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkyl-grupper substituerte hydroksy- eller markapto-grupper, eller Zl°^Z2ketyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert iminogruppe , en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i. et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom etanol, isopropanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykol-monometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin, pyridin eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks. i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller metojodid, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjons-blandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfuryl-klorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalium-etylat eller kalium-tert.-butylat. Ringslutningen kan imidler-tid også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjons-middel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene A, B, C eller D betyr en karbonylgruppe: Avspaltning av en rest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor R, er som innledningsvis angitt, og
minst én av restene A', B", C' eller D' betyr en halogenmetingruppe eller en med en beskyttelsesgruppe beskyttet hydroksymetingruppe såsom en metoksymetin-, etoksymetin- eller benzoyloksymetingruppe, og de øvrige av restene A', B', C eller D<1>
har de for A, B, C og D innledningsvis angitte betydninger.
Avspaltningen av en beskyttelsesrest foretas alt efter
den anvendte rest enten ved hjelp av hydrolyse eller ved hjelp av hydrogenolyse, eventuelt i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -78 og 250°C.
For eksempel foretas eterspaltningen i nærvær av en syre såsom hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, bortribromid, aluminiumtriklorid eller pyridin-hydroklorid, hensiktsmessig i. et egnet oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, iseddik eller vann, eller i en blanding derav, ved temperaturer mellom -7 8
og 2 50°C. Herunder gjennomføres eterspaltningen i nærvær av en protonsyre såsom saltsyre, idet denne samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 50 og 175°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100
og 150°C, eller med en Lewis-syre, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel såsom metylenklorid, ved temperaturer mellom -7 8 og 20°C.
For eksempel skjer halogenutskiftningen i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniakk eller natri.umkarbonat, i et vandig oppløsningsmiddel, f. eks. i vann, vann/tetrahydrofuran eller vann/dioksan ved temperaturer mellom 50 og 100°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
For eksempel skjer esterspaltningen i nærvær av en base såsom vandig ammoniakk, natri.umkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/metanol, vann/etanol, vann/tetrahydrofuran eller vann/di.oksan, ved temperaturer mellom 50 og 100°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
For eksempel skjer den hydrogenolytiske avspaltning av
en anvendt beskyttelsesgruppe såsom en benzylgruppe, med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull, i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, etanol/vann, iseddik, eddiksyre-etylester, dioksan eller dimetylformamid, fortrinnsvis f.eks. ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 5 bar.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt overføres til sine fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulfonsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til IV er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved metoder som er kjent fra litteraturen.
Således oppnår man f.eks. de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acylering av en passende o-diaminoforbindelse, og forbindelsene med den generelle formel IV ved acylering av en passende o-diaminoforbindelse og påfølgende ringslutning med et passende naftyl-syrederivat (se EP-A-0.022.495).
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres 1H tautomerer og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter overlegne farmakologiske egenskaper, særlig antitrombotiske og kardiovaskulære egenskaper såsom en kardiotonisk virkning og/eller en virkning på blodtrykket.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-(naf t-2-yl)-lH-imidazo [4 ,5-d] pyridazi.n-4-on,
B = 2-(3-klor-naft-2-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-5-on,
C = 2-metoksy-8-(naft-2-yl)-purin og
D = 2-klor-8-(3-n-propoksy-naft-2-yl)-purin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:
Bestemmelse av den positivt inotrope virkning på
despinaliserte marsvin
Undersøkelsen ble foretatt på despinaliserte marsvin. Dyrene fikk puste med 50% C>2 + 50% N2. Det arterielle blodtrykk ble målt i høyre arteria carotis med en Bell and Howell trykk-omvandler (4-327-1). For å bestemme den positivt inotrope virkning ble trykket i venstre hjertekammer (LV) målt med et katetertippmanometer (Millar PR-249). Ved hjelp av en diffe-rensiator ble LV-dp/dtmaks bestemt. Prøveforbindelsene ble injisert i en vena jugularis. Som oppløsningsmiddel tjente 0,9% NaCl+polydiol 200 (1:1).
Hver forbindelse ble prøvet på 3 marsvin. Dosene var 0,1 - 3 mg/kg i.v. Den følgende tabell inneholder middel-verdiene ved 1 mg/kg i.v.
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således kunne ved undersøkelsen av forbindelsene A til D opp til en dose på 3 mg/kg i.v. ingen hjertetoksiske virkninger eller kretsløpsskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjertesvikt av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets sammentrekningskraft og delvis letter tømningen av hjertet ved senkning av blodtrykket.
For slike formål kan de nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i vanlige farmasøytiske anvendelsesformer såsom tabletter, dragéer, pulvere, stikkpiller, suspensjoner, ampuller eller dråper. Enkeltdosen utgjør her 1-4 x daglig 0,1 - 15 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 3-10 mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere:
Eksempel 1
2-( naft- 2- yl)- 5H- imidazo[ 4, 5- d] pyridazin- 4- on
2,5 g 4,5-diamino-2H-pyridazin-3-on utgnis med 3,4 g naftalen-2-karboksylsyre og røres inn i 100 g polyfosforsyre. Man oppvarmer i 3 timer til 120-130°C, heller blandingen derefter i ca. 500 ml isvann og gjør den svakt alkalisk med vandig ammoniakk. Det utfelte bunnfall avsuges, oppløses i etanol og filtreres over aktivt kull. Efter avdampning av etanolen omkrystalliseres residuet 2 ganger fra litt dimetylformamid.
Utbytte: 1,2 g (23% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 2
2-( naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- 4- on
a) 3-( 3- metoksy- naft- 2- karbamido)- 4- amino- pyridin- 2- on
0,64 g naftalen-2-karboksylsyre oppløses i 10 ml dimetylformamid og tilsettes 0,65 g N,N'-karbonyldiimidazol. Man omrører i 45 minutter ved romtemperatur og tilsetter 0,6 g 3,4-diamino-pyridin-2-on. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og derefter avdestilleres oppløsningsmidlet. Residuet utgnis med vann, avsuges og vaskes med vann. Det oppnådde produkt tørkes i luft.
Utbytte: 0,89 g (86% av det teoretiske),
smeltepunkt: 255-258°C.
b) 3-( naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- 4- on
Fremstilt fra 0,85 g 3-(3-metoksy-naft-2-karbamido)-4-amino-pyridin-2-on og polyfosforsyre analogt med eksempel 1. Utbytte: 0,2 g (18% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 310°C,
Eksempel 3
5- metoksy- 2-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
2,1 g 2,3-di.amino-6-metoksy-pyri.din utgnis med 2,0 g 3-metoksynaftalen-2-karboksylsyre og innrøres i 50 ml fosforoksyklorid. Man oppvarmer blandingen i 2 timer til tilbake-løpstemperatur og setter det hele derefter til ca. 300 g isvann. Bunnfallet avsuges, omrøres i ca. 100 ml 5 %ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning i 10 minutter og tørkes ved 70°C i. et tørkeskap med luftsirkulasjon efter avsugning. Rensningen foretas med kolonnekromatografi (elueringsmiddel: metylenklori.d/0-2% etanol) .
Utbytte: 1,65 g (54% av det teoretiske),
smeltepunkt: 204-205°C,
Eksempel 4
2-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4 , 5- b] pyridin- 5- on
0,6 g 5-metoksy-2-(3-metoksy-naft-2-yl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin oppvarmes sammen med 50 ml konsentrert saltsyre i 35 timer i. et trykk-kar til 130°C. Efter avkjøling foretas inndampning, residuet oppløses i ca. 50 ml 2N natronlut og filtreres over aktivt kull. Bunnfallet som oppnås ved surgjøring med saltsyre, avsuges, vaskes med vann og tørkes i tørkeskap med luftsirkulasjon ved 70°C.
Utbytte: 0,55 g (94,5% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 5
2- metoksy- 8-( naft- 2- yl)- purin
a) 2- metoksy- 4- ami. no- 5- ( naf t- 2- karbami. do) - pyrimidin Fremstilt fra 3,4 g naftalen-2-karboksylsyre og 3,3 g
N,N'-karbonyldiimidazol, oppløst i. 75 ml dimetylf ormamid, og 2,8 g 2-metoksy-4,5-diamino-pyrimidin ved 100°C analogt med eksempel 2a.
Utbytte: 2,3 g (39% av det teoretiske),
smeltepunkt: 195-198°C.
b) 2- metoksy- 8-( naft- 2- yl)- purin
2,3 g 2 metoksy-4-amino-5-(naft-2-karbamido)-pyrimidin
kokes i 50 ml 20%ig natronlut og 50 ml etanol i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Efter fjernelse av etanolen surgjør man med konsentrert saltsyre og avsuger bunnfallet, som tørkes ved 70°C i tørkeskap med luftsirkulasjon.
Utbytte: 1,2 g (56% av det teoretiske),
smeltepunkt: 282-284°C,
Eksempel 6
8-( naft- 2- yl)- purin- 2- on
Fremstilt fra 1,0 g 2-metoksy-8-(naft-2-yl)-purin analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,35 g (37% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 7
2- ( 3- metoksy- naft- 2- yl) - 5H- imidazo [ 4 , 5- d] pyri. dazin- 4- on
Fremstilt fra 1,3 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre og 0,8 g 4,5-diamino-2H-pyridazi.n-3-on i 500 g polyfosforsyre analogt med eksempel 1.
Utbytte: 0,4 g (21% av det teoretiske),
smeltepunkt: >300°C,
Eksempel 8
8-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin
Fremstilt fra 2,0 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre og 1,5 g 4,5-diamino-pyrimi.din-hydroklorid i 30 g polyfosforsyre analogt med eksempel 1.
Utbytte: 0,6 g (22% av det teoretiske),
smeltepunkt: 209-210°C,
Eksempel 9
2-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin
Fremstilt fra 2,0 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre og 1,1 g 3,4-diamino-pyridin i 30 g polyfosforsyre analogt med eksempel 1.
Utbytte: 1,1 g (40% av det teoretiske),
smeltepunkt:.203-204°C,
Eksempel 10
2-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- 4- on
a) 3-( 3- metoksy- naft- 2- karbamido)- pyridin- 2- on
Fremstilt fra 2,0 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre.
med 1,8 g N,N<1->karbonyldiimidazol i 20 ml dimetylformamid og 1,6 g 3,4-diamino-pyridin-2-on analogt med eksempel 2a. Utbytte: 1,6 g (52% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 250°C,
b) 2-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- 4- on Fremstilt fra 1,4'g 3-(3-metoksy-naft-2-karbamido)- -
pyridin-2-on og 5 g polyfosforsyre analogt med eksempel 1. Utbytte: 0,09 g (6% av det teoretiske),
smeltepunkt: 226-229°C,
Eksempel 11
5- metoksy- 2- ( naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin.
Fremstilt fra 3,2 g 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin og 2,6 g naftalen-2-karboksylsyre i 100 ml fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 2,15 g (52% av det teoretiske),
smeltepunkt: 117-119°C,
Eksempel 12
2-( naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 5- on
Fremstilt fra 1,0 g 5-metoksy-2-(naft-2-yl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin og konsentrert saltsyre analogt med eksempel 4. Utbytte: 0,48 g (50% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 13
5- metoksy- 2-( 3- metylmerkapto- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b]-pyridin
Fremstilt fra 2,1 g 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin og 2,2 g 3-metylmerkapto-naftalen-2-karboksylsyre i fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 1,95 g (61% av det teoretiske),
smeltepunkt: 236-238°C,
Eksempel 14
2-( 3- metylmerkapto- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 5- on
Fremstilt fra 1,5 g 5-metoksy-2-(3-metylmerkapto-naft-2-yl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 50 ml konsentrert saltsyre analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,45 g (32% av det teoretiske),
smeltepunkt: 192-194°C,
Eksempel 15
5- metoksy- 2-( 3- klor- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstilt fra 2,1 g 3,4-diamino-6-metoksy-pyridin og 2,1 g 3-klor-naftalen-2-karboksylsyre i 50 ml fosforoksy klorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 1,5 g (50% av det teoretiske),
smeltepunkt: fra 94°C amorf,
Eksempel 16
2- ( 3- klor- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin- 5- on
Fremstilt fra 0,75 g 5-metoksy-2-(3-klor-naft-2-yl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin og 50 ml konsentrert saltsyre analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,49 g (68% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 350°C,
Eksempel 17
5- metoksy- 2-( 3- propoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin
Fremstilt fra 3,2 g 2,3-diamino-6-metoksy-pyridin og 3-propoksy-naftalen-2-karboksylsyre i 75 ml fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 1,7 g (34% av det teoretiske),
smeltepunkt: 178-181°C,
Eksempel 18
2-( 3- hydroksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b]- pyridin- 5- on
Fremstilt fra 1,5 g 5-metoksy-2-(3-propoksy-naft-2-yl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin og 75 ml konsentrert saltsyre analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,4 g (32% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 19
2- metoksy- 8-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin- monohydrat
a) 2- metoksy- 4- amino- 5-( 3- metoksy- naftalen- 2- karbamido) pyrimidin
Fremstilt fra 4,0 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre med 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazol i 50 ml dimetylformamid og 2,8 g 2-metoksy-4,5-diamino-pyrimidin ved 100°C analogt med eksempel 2a.
Utbytte: 4,8 g (74% av det teoretiske),
smeltepunkt: 228-230°C.
b) 2- metoksy- 8-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin- dihydrat Fremstilt fra 4,7 g 2-metoksy-4-amino-5-(3-metoksy-naft-2-karbamido)-pyrimidin i 50 ml 20%ig natronlut og 50 ml etanol analogt med eksempel 5b.
Utbytte: 1,1 g (25% av det teoretiske),
smeltepunkt: 181-183°C,
Eksempel 20
8- ( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin- 2- on- monohydrat
Fremstilt fra 0,85 g 2-metoksy-8-(3-metoksy-naft-2-yl)-purin-dihydrat og 17 ml konsentrert saltsyre analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,27 g (33% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 21
8-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin- 2, 6- dion
a) 2, 6- dihydroksy- 4- amino- 5-( 3- metoksy- naft- 2- karbamido)-pyrimidin
Fremstilt fra 4,0 g 3-metoksy-naftalen-2-karboksylsyre med 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazol i 50 ml dimetylformamid og 2,8 g 2 ,6-dihydroksy-4 , 5-diamino-pyrimi.din analogt med eksempel 2a.
Utbytte: 2,3 g (35% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C.
b) 8-( 3- metoksy- naft- 2- yl)- purin- 2, 6- dion
Fremstilt fra 1,3 g 2,6-dihydroksy-4-amino-5-(3-metoksy-naf talen-2-karbamido) -pyridimin analogt med eksempel 5b. Utbytte: 0,62 g (51% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 22
8-( naft- 2- yl)- purin- 2, 6- dion
a) 4- amino- 5-( naft- 2- karbamido)- pyrimidinyl- 2, 6- dion Fremstilt fra 5,2 g naftalen-2-karboksylsyre med 5,6 g
N,N'-karbonyldiimidazol i 100 ml dimetylformamid og 4,2 g 2,6-dihydroksy-4,5-diamino-pyrimidin analogt med eksempel 2a. Utbytte: 1,7 g (20% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C.
b) 8-( naft- 2- yl)- purin- 2, 6- dion
Fremstilt fra 2,7 g 2,6-dihydroksy-4-amino-5-(naftalen-2-karbamido)pyrimidin analogt med eksempel 5b.
Utbytte: 1,7 g (68% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 2 3
2- metoksy- 8-( 3- klor- naft- 2- yl)- purin
a) 2- metoksy- 4- ami. no- 5- ( 3- klor- naft- 2- karbamido) - pyrimidin Fremstilt fra 4,2 g 3-klor-naftalen-2-karboksylsyre med
3,6 g N,N'-karbonyldiimidazol i. 50 ml dimetylf ormamid og 2,8 g 2-metoksy-4,5-diamino-pyrimidin ved 100°C analogt med eksempel 2a.
Utbytte: 3,3 g (50% av det teoretiske),
smeltepunkt: 246-248°C,
b) 2- metoksy- 8-( 3- klor- naft- 2- yl)- purin
Fremstilt fra 3,3 g 2-metoksy-4-amino-5-(3-klor-naft-2-karbamido)-pyrimidin i 50 ml 20%ig natronlut og 50 ml etanol analogt med eksempel 5b.
Utbytte: 1,2 g (39% av det teoretiske),
smeltepunkt: 236-238°C.
Eksempel 24
8-( 3- klor- naft- 2- yl)- purin- 2- on
Fremstilt fra 1,0 g 2-metoksy-8-(3-klor-naft-2-yl)-purin analogt med eksempel 4.
Utbytte: 0,34 g (36% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 25
2- klor- 8- ( 3- n- propoksy- naft- 2- yl)- purin
Fremstilt fra 2,3 g 3-n-propoksy-naftyl-2-karboksylsyre med 2,2 g 2-klor-4,5-diamino-pyrimidi.n-dihydroklori.d i 50 ml fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 1,4 g (41% av det teoretiske),
smeltepunkt: 201-203°C,
Eksempel 26
5- klor- 2-( 3- n- propoksy- naft- 2- yl)- lH- imidazo[ 4, 5- b] pyridin
Fremstilt fra 2,7 g 2,3 diamino-6-klor-pyridi.n-hydroklorid med 3,5 g 3-n-propoksy-naftyl-2-karboksylsyre i 75 ml fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 3,0 g (59% av det teoretiske), smeltepunkt: 187-189°C,
Eksempel 27
2- klor- 8-( 3- metylmerkapto- nafty1- 2)- purin
Fremstilt fra 2,2 g2-klor-4,5-diamino-pyrimidin-dihydro-klorid med 2,2 g 3-metylmerkapto-naftyl-2-karboksylsyre i 50 ml fosforoksyklorid analogt med eksempel 3.
Utbytte: 2,0 g (61% av det teoretiske),
smeltepunkt: 211-213°C,
Eksempel 28
8- ( 3- metylmerkapto- naft- 2- yl)- purin- 2- on
1,8 g 2-klor-8-(3-metylmerkapto —naft-2-yl)-purin kokes med 180 ml 4 n kalilut i 36 timer under tilbakeløpskjøling. Man filtrerer den ennu varme oppløsning over aktivt kull, surgjør med konsentrert saltsyre og avsuger fra utfelt bunnfall efter avkjøling. Rensningen foretas ved omkrystallisering fra 500 ml dimetylformamid.
Utbytte: 0,65 g (38% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 29
2-( 3- metylmerkapto- naft- 2- yl)- purin- 4, 6- dion
Fremstilt fra 1,0 g 5-(3-metylmerkapto-naft-2-karbamido)-6-amino-pyrimidin-2,4-dion og 6 g kaliumhydroksyd i 30 ml pentanol analogt med eksempel 5.
Utbytte: 0,15 g (16% av det teoretiske),
smeltepunkt: > 300°C,
Eksempel 30
2- ( 3- n- propoksy- naft- 2- yl)- purin- 6- on- dihydrat
Fremstilt fra 1,6 g 5-(3-n-propoksy-naft-2-karbamido)-6-amino-pyrimidin-2-on og 25 ml 2N natronlut i 25 ml etanol analogt med eksempel 5.
Utbytte: 0,54 g (36% av det teoretiske), smeltepunkt: 272-274°C,

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater med den generelle formel
hvor én av restene B eller C eller også, når minst én av de øvrige rester A, B, C eller D representerer et nitrogenatom, en imino-, hydroksymetin-, alkoksymetin-, halogenmetin- eller karbonylgruppe, A betyr et nitrogenatom eller en iminogruppe, en annen av restene A, B, C eller D betyr et nitrogenatom, en metin- eller iminogruppe, og de øvrige av restene A, B, C eller D, som kan være like eller forskjellige, betyr metin-, hydroksymetin-, alkoksymetin-, halogenmetin- eller karbonylgrupper, og R-^ betyr en eventuelt med et halogenatom, en hydroksy-, alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe substituert naftylgruppe, hvor alkyldelen i hvert tilfelle kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A til D er som ovenfor angitt, én av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
hvor R^<1> harde for R^ ovenfor angitte betydninger eller betyr en med en hydroksygruppe substituert naftylgruppe som i hydroksygruppen er beskyttet med en beskyttelsesrest, og Z 2, som kan være like eller forskjellige , betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkyl-grupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller Zl°^ Z2 ketyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor minst én av restene A, B, C eller D betyr en karbonylgruppe, avspaltes en rest fra en forbindelse med den generelle formel
hvor R.^ er som ovenfor angitt, og minst én av restene A', B', C eller D' betyr en halogenmetingruppe eller en med en beskyttelsesgruppe beskyttet hydroksymetingruppe såsom en metoksymetin-, etoksymetin- eller benzoyloksymetingruppe, og de øvrige av restene A <1> , B <1> , C eller D <1> har de for A, B, C eller D ovenfor angitte betydninger, og eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt syreaddisjonssalt med en fysiologisk forlikelig, uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-metoksy-8-(naft-2-yl)-purin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(3-klor-naft-2-yl)-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin-5-on.
NO854964A 1984-12-12 1985-12-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. NO854964L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843445299 DE3445299A1 (de) 1984-12-12 1984-12-12 Neue imidazoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854964L true NO854964L (no) 1986-06-13

Family

ID=6252577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854964A NO854964L (no) 1984-12-12 1985-12-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0184738A3 (no)
JP (1) JPS61145183A (no)
DE (1) DE3445299A1 (no)
DK (1) DK572785A (no)
ES (1) ES8705441A1 (no)
FI (1) FI854863A (no)
NO (1) NO854964L (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW270118B (no) * 1993-02-26 1996-02-11 Schering Corp
US5646156A (en) * 1994-04-25 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism
JP2009007273A (ja) * 2007-06-27 2009-01-15 Ajinomoto Co Inc ジアミノピリミジン化合物の製造方法
JP6695879B2 (ja) * 2014-12-11 2020-05-20 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な四環式誘導体
US10196398B2 (en) * 2014-12-29 2019-02-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active tetracyclic derivatives with sulfur containing substituents
CN107428751B (zh) * 2015-03-12 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性四环衍生物
WO2017146220A1 (ja) * 2016-02-26 2017-08-31 日本農薬株式会社 縮合複素環が結合したキノリン化合物、ｎ‐オキシド又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2017174414A1 (de) * 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
EP0072926B1 (de) * 1981-08-19 1986-09-24 MERCK PATENT GmbH 2-Aryl-imidazopyridine
ES517193A0 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
ZA832938B (en) * 1982-05-03 1984-12-24 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3225386A1 (de) * 1982-07-07 1984-01-12 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte naphthyl-imidazo (4,5-b) pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
FI854863A0 (fi) 1985-12-10
EP0184738A2 (de) 1986-06-18
DK572785D0 (da) 1985-12-11
FI854863A (fi) 1986-06-13
DE3445299A1 (de) 1986-06-19
ES8705441A1 (es) 1987-05-01
EP0184738A3 (de) 1988-11-17
ES549804A0 (es) 1987-05-01
DK572785A (da) 1986-06-13
JPS61145183A (ja) 1986-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210238183A1 (en) Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
US7750016B2 (en) Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
KR20140023341A (ko) 항신생물제로서의3- 및 4환성 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물
MXPA05001332A (es) 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de cinasa del map p-38.
TW321648B (no)
NZ233047A (en) Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
DK145344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
EP1315727A2 (en) 7-oxo pyridopyrimidines
AU2002212147A1 (en) 7-OXO pyridopyrimidines
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
NO855197L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
NO166323B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazolalkylpurinderivater.
Suzuki et al. New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones
CS220343B2 (en) Method of producing new imidazoquinazoline derivatives
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
NO845170L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
Smodiŝ et al. Amino acids in the synthesis of heterocyclic systems. The synthesis of 4‐oxo‐4H‐pyrido [1, 2‐a] pyridines and 4‐oxo‐4H‐pyrido [1, 2‐a] pyrimidines