NO166323B

NO166323B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazolalkylpurinderivater.

Info

Publication number: NO166323B
Application number: NO874216A
Authority: NO
Inventors: Dezso Korbonits; Emil Minker; Zoltan Vargai; Gergely Heja; Gabor Kovacs; Agnes Gottsegen; Sandor Antus; Sandor Virag; Andrea Bolekovszky; Jeno Marton; Katalin Marmarosi; Lorand Debreczeni; Laszlo Tardos; Peter Koermoeczy
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1991-03-25
Also published as: HU197574B; PL268147A1; DD262658A5; ES2061465T3; CS732787A3; LV10868B; CY1843A; JPS63107980A; GEP19960657B; AU7946287A; UA5572A1; BG60403B2; EP0264081B1; FI874456A0; FI874456A; JPH0546348B2; GEP19970842B; SU1635901A3; US4840949A; DE3788701D1

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive oxadiazolylalkylpurinderivater og farma-søytisk akseptable salter derav.

De nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er spesielt anvendbare som hostestillende midler ved behandlingen av sykdommer i åndedrettsorganene.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles

det nye oxadiazolylalkylderivater med den generelle formel I og farmasøytisk akseptable salter derav

hvor

A er C-j^-alkylen, og

R<1> er C1_6-alkyl, hydroxy-C1_4-alkyl, halogen-C^-alkyl, C2 5-carboxyalkyl, C5_6-cycloalkyl, fenyl, hydroxyfenyl, carboxyfenyl, benzyl eller dimethoxybenzyl, eller gruppen

7 ~k 2

-(CH7) -NR R hvor n er et helt tall fra 1 til 2 og R

og R^ uavhengig av hverandre er C^^-alkyl eller sammen med det tilgrensende nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperidin-, piperazin- eller morfolingruppe,

Saltene av forbindelsene med den generelle formel I kan være salter dannet med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre) eller organiske syrer, f.eks. carboxyl- eller sulfonsyrer (f.eks. eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, melkesyre, sitronsyre, ascorbinsyre, benzosyre, hydroxybenzoylbenzosyre, nikotinsyre, methansulfonsyre eller toluensulfonsyre). Saltene er syreaddisjonssalter. Forbindelsene med den generelle formel I danner også salter med baser (f.eks. alkali- og jordalkalimetallbaser, slik som natrium, kalium, calcium og magnesium). Saltene kan også være komplekssalter (f.eks. salter dannet med ethylen-diamin).

Organiske stoffer som opptrer i naturen og derivater derav har lenge vært brukt ved behandlingen av sykdommer i åndedrettsorganene som hostestillende middel. For dette formål brukes særlig forbindelser av morfintype, idet den mest velkjente hostestillende representant blant disse er codein. Forbindelsene virker på sentralnervesystemet på en ikke-spesifikk måte og har flere uønskede bivirkninger.

En særlig farlig bivirkning av codein er den åndedretts-blokkerende aktivitet. I løpet av de siste tiår har det vært gjort forsøk på å fremstille hostestillende midler som i terapeutiske doser enten ikke gir den nevnte bivirkning i det hele tatt eller bare i svært liten utstrekning.

Som hostestillende midler av den ovenfor nevnte nye type kan det nevnes visse organiske forbindelser som omfatter en 1,2,4-oxadiazolring (f.eks. "oxolamin" og "Prenoxdiazin").

Nylig er gruppen av hostestillende midler som omfatter en 1,2,4-oxadiazolring, blitt utvidet av en ny forbindelse-gruppe hvor 1,2,4-oxadiazolringen er bundet til nitrogenatomet i purindelen av theofyllin over en alkylkjede. I tillegg til den hostestillende virkning utviser forbindelsene betydelig åndedrettsforbedrende og broncholytisk virkning,

og har en gunstig toksisitet (ungarsk patentskrift nr. 186.607).

Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye purinderivater substituert med en 1,2,4-oxadiazolring som har sterkere terapeutisk nyttige egenskaper

enn de hittil kjente forbindelser.

Formålet ovenfor oppnås ved å tilveiebringe nye 1,2,4-oxadiazolderivater med den generelle formel I. Det er på en overraskende måte funnet at de nye forbindelsene med den generelle formel I utviser en fremragende sterk hostestillende virkning.

Etter å ha undersøkt forholdet mellom kjemisk struk-tur og terapeutisk aktivitet har vi kommet frem til den uventede konklusjon at i forbindelsene med den generelle formel I forsterker purinringen den hostestillende virkning av 1,2,4-oxadiazolresten i en større utstrekning enn de analoge derivatene som er substituert i 1-stilling av en methylgruppé.

Forbindelsene med den generelle formel I adskiller seg fra theofyllinoxadiazolene som er beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 186.607, bare ved fraværet av methylgruppen på nitrogenatomet i 1-stilling i purinringen, idet methylgruppen er til stede i de tidligere kjente forbindelser.

Den nye virkningen er enda mer overraskende på bak-grunn av at den biologiske aktivitet av theofyllin er høyere enn aktiviteten av theobromin.

1,2,4-oxadiazolringen spiller en fundamental rolle

i den fremragende høye hostestillende aktivitet, slik som vist ved sammenligningsforsøk utført med forbindelser med den generelle formel III.

Forbindelser med den generelle formel II

omfatter den samme purinring som forbindelsene med den gener-

elle formel I, men inneholder ingen lukket 1,2,4-oxadiazolring. Forbindelsene med den generelle formel II utviser praktisk talt ingen hostestillende virkning.

Den hostestillende virkning av forbindelsene med den generelle formel I er så sterk at den ikke bare er sterkere enn hos de ovenfor nevnte hostestillende midler av oxadiazol-type, men også flere ganger overgår virkningen av codein.

Den ytterligere terapeutiske fordel ved forbindelsene med den generelle formel I ligger i den gunstige toksisitet.

Videre er det verdt å legge merke til at forbindelsene med den generelle formel I ikke utviser noen ånde-drettsblokkerende virkning og dessuten utviser en gunstig bronchopulmonal aktivitet i henhold til tester utført på rotter og kaniner, i motsetning til de hostestillende midler av morfintype.

De ovenfor nevnte fakta understøttes av tabell I

hvor ID,-0-verdiene i mg/kg for 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion (den enkleste representant for forbindelsene med den generelle formel I), to kjente hostestillende midler av 1,2,4-oxadiazoltype, codein og dextromethorfan (referanseforbind-eiser av morfintype) ved lindring av hoste forårsaket av en 15% sitronsyre-spray, fremgår. Testforbindelsene tilsettes peroralt en time før bestemmelsen av hostestillende aktivitet. Som testdyr ble det brukt marsvin. (Metode: Arzneimittel Forschung 1966, 617-621). Testforbindelse nr. 5 er 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim (et utgangsmateriale med den generelle formel II).

Det fremgår av tabell I at den absolutte styrke av den hostestillende virkning av forbindelse nr. 1 er signi-fikant høyere enn av referanseforbindelsene nr. 2-4 og 6. Virkningen av xanthinylamidoxim-derivatet nr. 5 er praktisk talt neglisjerbar.

Den orale, hostestillende virkning av forbindelse nr. 1 er svært langvarig, slik det fremgår av dataene i tabell I/A.

Den akutte toksisitet for forbindelse nr. 1 i tabell I og for sammenligningsforbindelsene nr. 2 og 4 angitt i tabell I/B.

Testdyr: rotter, intraperitoneal administrering.

Forbindelse nr. 1 utviser ikke bare ved oral, men også ved intravenøs administrering, en fremragende sterk hostestillende virkning. Forbindelsen reduserer på dose-avhengig måte (administrering: 0,5 - 8,0 mg/kg intravenøst) hostingen forårsaket av mekanisk stimulering av trachea bifurcatio hos kaniner som var bedøvet med nembutal. Etter 2 minutter med intravenøs administrering var ED^^-verdien 2,24 (1,85-2,72) mg/kg beregnet i henhold til Lichfield-Wilcoxon. Sammenligningsforbindelsene nr. 4 og 6 har den samme eller noe lavere hostestillende virkning. Når man tar i betraktning også i.o.-toksisitetsdataene, er den terapeutiske indeks for testforbindelse nr. 1 ti ganger mer gunstig enn den terapeutiske indeks for sammenligning sfor-bindelsene nr. 4 og 6. En annen forbindelse med den generelle formel I utviser lignende sterk hostestillende virkning som forbindelse nr. li tabell I.

Utsorteringsevalueringer ble utført ved å bruke intramuskulær administrering av testforbindelsene på mus. Hoste ble indusert ved inhalering av en 15% sitronsyrespray. Dosen av hver forbindelse som kunne forlenge tiden frem til den første hoste tre ganger hos 50% av dyrene, ble betegnet ID,-0 (inhiberingsdose 50) . Hver dose ble administrert til 10 dyr. Grunntiden ble fastsatt til 24 timer før forsøkene. Matematisk evaluering ble utført i henhold til Litchfield-Wilcoxon under anvendelse av en datamaskin. Som hostestillende sammenligningsforbindelser ble det anvendt kodein-hydroklorid samt 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-7-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl-lH-purin-2,6-dion (CH-170), hvor den sistnevnte forbindelse er beskrevet i US patentskrift nr. 4.565.817. Toksisitetsevalueringer ble også utført ved hjelp av intraperitoneal (i.p.) administrering.

Resultatene av de ovenfor nevnte tester er angitt

i tabell II. Dataene i tabell H viser at selv om de to sammenligningsforbindelsene har hostestillende virkning, har forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, en overraskende bedre hostestillende effekt.

Særlig sammenligningen mellom forbindelsen fremstilt ifølge eksempel lc og forbindelsen CH-170 fra US patentskrift nr. 4.565.817 viser at erstatningen av methylgruppen i 1-stillingen med et hydrogenatom resulterer i en ny forbindelse med mer enn 5 ganger økning i hostestillende virkning i forhold til den tidligere kjente forbindelse.

Det skal understrekes at en helt motsatt effekt

(aktivitetsreduksjon i tilfellet med theobrominserien)

kunne forventes på grunnlag av den farmakologiske litteratur ettersom det er kjent at theobromin og derivater derav har

en svakere biologisk effekt enn theofyllin og derivatene derav. De biologiske data for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, viser en overraskende om-støting av det som kunne forventes, dvs. at man skulle for-vente større aktivitet for theofyllinderivatene ifølge US patentskrift nr. 4.565.817.

Det er også blitt utført ytterligere tester på forbindelsen fremstilt ifølge eksempel lc. Resultatene av disse testene er vist i tabellene II/B og II/C. Igjen ble forbindelsen CH-170 valgt fra US patentskrift nr. 4.565.817 som representativ for teknikkens stand. I hvert tilfelle er ED..Q i.v. for den nye forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, hhv. ca. 33 og 24 ganger lavere enn den er for den tidligere kjente forbindelse i de respektive tilfellene med kaniner og katter.

Basert på de ovenfor angitte data kan det kon-kluderes med at de nye forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er overraskende og betydelig mer effektive hostestillende midler enn de tilsvarende tidligere kjente forbindelser beskrevet i US patentskrift nr. 4.565.817, og at de samtidig er betydelig mindre toksiske enn de tidligere kjente forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel I og de farmasøytisk akseptable saltene derav fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at

a) et amidoxim med den generelle formel II

hvor A er som angitt ovenfor, omsettes med en carboxylsyre

med den generelle formel III

4 1 hvor R har den samme betydning som R eller er en gruppe som er egnet for dannelse av gruppen R , eller et reaktivt derivat derav, hvoretter den således erholdte forbindelse med den generelle formel IV

hvor A og R 4 er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved dehydratisering etter, eller uten, isolering og, om ønsket, omdannes gruppen R 4 til gruppen R 1, eller

b) et oxadiazolderivat med den generelle formel V

hvor A og R 4 er som angitt ovenfor og X er halogen eller en sulfonsyreestergruppe, omsettes i nærvær av en basisk katalysator med 3-methyl-xanthin med formel VI

eller natrium- eller kaliumsaltet derav, og, om ønsket,

4 1

omdannes gruppen R til gruppen R , eller

c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A er -(CH2)2~ og R1 er som angitt ovenfor, omsettes et olefin med den generelle formel VII hvor R 4 er som angitt ovenfor, med 3-methyl-xanthin med formel VI i nærvær av en basisk katalysator, og, om ønsket, omdannes gruppen R<4> til gruppen R1, og, om ønsket, omdannes en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Fremgangsmåte a) kan fortrinnsvis utføres ved å omsette et amidoxim med den generelle formel II med en ester av den generelle formel VIII

hvor R 4 er som angitt ovenfor og R 5 er alkyl, fortrinnsvis methyl eller ethyl, i nærvær av en base (fortrinnsvis et

alkali- eller jordalkalimetallhydroxyd, -carbonat eller alkoholat, særlig natriummethylat eller natriumethylat) i et polart eller ikke-polart, organisk oppløsningsmiddel og/eller fortynningsmiddel under oppvarming, fortrinnsvis ved kokepunktet for oppløsningsmidlet og/eller fortynnings-midlet. Som oppløsningsmiddel og/eller fortynningsmiddel kan fortrinnsvis C1_4-alkoholer, N-alkyl-syreamider (f.eks. dimethylformamid), aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, klorbenzen, fortrinnsvis toluen eller xylen) anvendes. Dersom det brukes ikke-polare oppløsningsmidler, kan vannet og alkoholen som dannes, fortrinnsvis fjernes ved azeotrop destillasjon.

I henhold til en ytterligere foretrukket form for utførelse av fremgangsmåte a) oppvarmes et amidoxim med den generelle formel II med en syre med den generelle formel III

og/eller et anhydrid derav i nærvær av et organisk oppløs-ningsmiddel. Som organisk oppløsningsmiddel kan det fortrinnsvis brukes aromatiske hydrocarboner. Særlig foretrukket er det å utføre fremgangsmåten ved å anvende syren og/eller syreanhydridet som oppløsningsmiddel, hvorved forbindelsene virker samtidig som acylerings- og ringslutnings-middel, og som reagerende medium. Acylering og ringslutning kan utføres ved 50-150°C, særlig ved 90-110°C.

Reaksjonstiden ved fremgangsmåte a) varierer mellom 30 minutter og 24 timer avhengig av reaktantene og oppløs-ningsmidlet som anvendes, og reaksjonstemperaturen.

Ifølge fremgangsmåte a) kan acylering utføres fortrinnsvis ved å anvende et anhydrid med den generelle formel (R <4>CO)_0 eller et syrehalogenid med den generelle formel R 4 COX, hvor R 4 er som angitt ovenfor og X er halogen, fortrinnsvis et syreklorid, i nærvær av et organisk oppløs-ningsmiddel og/eller fortynningsmiddel (f.eks. aceton, pyridin, benzen, dimethylformamid eller, når anhydrider anvendes som acyleringsmiddel, et overskudd av syreanhydridet, fortrinnsvis diklormethan, kloroform etc). Dersom det anvendes syrehalogenider, utføres acylering fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Det er foretrukket å anvende uorganiske syrebindingsmidler (f.eks. alkalimetall-eller jordalkalimetallcarbonater, slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat, eller hydrogencarbon-ater, f.eks. natriumhydrogencarbonat), men organiske syrebindende midler (f.eks. tertiære aminer, slik som pyridin eller triethylamin) kan også anvendes. Dersom det anvendes acyleringsmidler hvor R 4 er en basisk gruppe, kan forbindelsen med den generelle formel IV

også tjene som syrebindingsmiddel.

Ifølge fremgangsmåte a) dannes oxadiazolringen i et polart, organisk oppløsningsmiddel og/eller vann som oppløsningsmiddel og/eller fortynningsmiddel, eller i et ikke-polart oppløsningsmiddel og/eller fortynningsmiddel, eller i fravær av oppløsningsmiddel ved pyrolyse.

Ringslutning av forbindelsen med den generelle formel IV utføres fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6-8. pH-verdien reguleres fortrinnsvis ved hjelp av uorganiske eller organiske baser (fortrinnsvis natriumcarbonat eller triethylamin). Det er særlig foretrukket å anvende en Britton-Robinson-buffer. Ringslutning av vannoppløselige forbindelser med den generelle formel IV kan fortrinnsvis utføres i vann ved pH 7.

Ifølge fremgangsmåte b) omsettes en forbindelse med den generelle formel V

hvor A er som angitt ovenfor og X er halogen, eller en sulfonsyreestergruppe, med 3-methyl-xanthin med formel VI i et organisk oppløsningsmiddel og/eller fortynningsmiddel (fortrinnsvis dimethylformamid eller en alkohol, fortrinnsvis n-butanol) i nærvær av en uorganisk base (f.eks. et alkali-hydroxyd, fortrinnsvis natriumhydroxyd, eller kaliumhydroxyd, eller et alkalicarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat) eller en organisk base (f.eks. pyridin, triethylamin eller piperidin). Man kan også gå frem ved å omsette forbindelsen med den generelle formel V med natrium-eller kaliumsaltet av 3-methyl-xanthinet med formel VI. Reaksjonene ovenfor kan utføres i oppløsning eller suspensjon, fortrinnsvis under oppvarming. I de således erholdte forbindelser med den generelle formel Ia kan R 4 -gruppen, om ønsket, omdannes til en R 1-gruppe. Ifølge fremgangsmåte c) fremstilles forbindelser med den generelle formel Ib (dvs. forbindelser med den generelle formel I hvor A er -(CH2)2") / ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VII

hvor R 4 er som angitt ovenfor, med 3-methyl-xanthin 1 nærvær av en basisk katalysator, fortrinnsvis et kvaternært ammoniumhydroxyd, særlig "Triton"-B i et organisk oppløs-ningsmiddel og/eller fortynningsmiddel under oppvarming.

I den således erholdte forbindelse med den generelle

formel Ia kan, om ønsket, R 4 -gruppen omdannes til R 1-gruppen.

3-methyl-xanthin-7-yl-alkan-carboxylsyreamidoximene med den generelle formel II som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåte a) , kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter ved å omsette det tilsvarende 3-methyl-xanthin-7-yl-carbonitril med hydroxylamin under oppvarming i methanol eller ethanol, eller i vandig methanol eller ethanol.

Oxadiazolene med den generelle formel V som anvendes som utgangsmateriale i fremgangsmåte b), kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter ved å omsette det tilsvarende 3-(u>-hydroxyalkyl)-1, 2 , 4-oxadiazol med thionylklorid, tosylklorid eller mesylklorid (J. Chem. Res. (M) 1979, 801).

Utgangsolefinene med den generelle formel VII som anvendes i fremgangsmåte c), kan også fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter (J. Chem. Res. (M) 1979, 801).

Forbindelser med den generelle formel Ia og IV,

1 4

hvor R eller R er halogen-Cj^-alkyl, kan fremstilles fra amidoximene med den generelle formel II ved å omsette de samme med de tilsvarende halogenalkancarboxylsyreklorider

på en i og for seg kjent måte (ungarsk patentskrift nr. 186.607).

Forbindelser med den generelle formel I hvor R"<*>" er aminoalkyl, kan fremstilles ikke bare ved hjelp av fremgangsmåte a), men også ved å underkaste den tilsvarende for-

4

bindelse med den generelle formel Ia og IV, hvor R er halogenalkyl, substitusjonsreaksjon, eller hhv. substitusjonsreaksjon og ringslutning, med det tilsvarende amin på

en i og for seg kjent måte (ungarsk patentskrift nr. 186.607).

Ytterligere detaljer vedrørende foreliggende oppfinnelse er å finne i eksemplene nedenunder.

Eksempel 1

a) 35,0 g (0,25 mol) 3-methyl-xanthin (Chem. Ber. 83,

209 (1950)) ble oppløst i 81,4 ml (0,25 mol) av en 10% natrium-hydroxydoppløsning under omrysting. Utkrystallisering fant sted etter noen minutter. Vann ble fradestillert under

vakuum, og spor av vann ble fjernet ved azeotrop destillasjon med toluen. Resten ble oppslemmet i 35 ml dimethylformamid, hvoretter en oppløsning av 18,9 g (0,25 mol) kloracetonitril i 80 ml dimethylformamid ble tilsatt dråpevis ved 100°C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i en ytterligere time, filtrert i varm tilstand, og utfellingen (natriumklorid) ble vasket med varmt dimethylformamid, hvoretter de kombinerte oppløsninger ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble behandlet med 100 ml aceton, krystallene ble filtrert under sug og grundig vasket med aceton. Det således erholdte 7-cyano-methyl-3-methyl-xanthin (sm.p.: 285-287°C) kan anvendes i ytterligere reaksjoner.

b) Til en oppløsning av 3,2 g hydroxylamin-hydroklorid og 36 ml vann ble 2,5 g natriumhydrogencarbonat tilsatt i

porsjoner. Til den således erholdte oppløsning ble 10,0 g 7-cyanomethyl-3-methyl-xanthin og 30 ml ethanol tilsatt, blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling ble det utfelte 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim filtrert ved hjelp av sug og vasket med litt kaldt vann. Utbytte 11,0 g, 86%, sm.p.: over 320°C.

<1>H-NMR (DMSO-dg): 3,35 (s, 3H, 3-Me); 4,85 (s, 2H, NCH2~), 8,03 (s, 1H, 8-H); 9,79 (s, 1H, N-OH); 11,21 (bs, 1H, 1-NH).

c) En blanding av en natriumethylatoppløsning fremstilt fra 6,76 g metallisk natrium og 290 ml vannfri ethanol, 35 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim og 43 g ethylacetat ble oppvarmet til koking under omrøring i 4 timer. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, filtratet inndampet under vakuum og resten oppløst i 200 ml vann. pH i oppløsningen ble regulert til 7 ved tilsetning av 10% saltsyre, utfellingen ble sugefiltrert og utkrystallisert to ganger fra vann. Derved ble det erholdt 18 g 3,7-dihydro- 3-methyl-7-((5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, smp. 262-264°C.

"■"H-NMR (DMSO-d6): 2,57 (s, 3H, 5-Me) ; 3,37 (s, 3H, 3-Me) , 5,66 (s, 2H, -CH2); 8,18 (s, 1H, 6-H); 11,19 (bs, 1H, 1-NH).

Eksempel 2

En blanding av 3,76 g (20 millimol) 3-methyl-xanthin-natrium, 100 ml dimethylformamid og 2,60 g (19,6 millimol) 3-klormethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol ble omrørt ved 100°C i en og en halv time. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, og til filtratet ble 50 ml methanol tilsatt. Derved ble det erholdt 3,65 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, sm.p.: 262-264°C. Utbytte: 69%.

Eksempel 3

a) En oppløsning av 3,7 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim og 45 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved 140°C

i 1 time. Den avkjølte oppløsning ble fortynnet med vann til et ti ganger større volum og omrørt i 30 minutter. Det utfelte 0-acetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim ble sugefiltrert og vasket med noe methanol. Utbytte 3,6 g, sm.p.: over 220°C.

<1>H-NMR (DDMS0-d6): 2,01 (s, 3H, OAc), 3,34 (s, 3H, 3Me),

4,97 (s, 2H, NCH2~), 6,70 (bs, 2H, NH2), 8,07 (s, 1H, 6-H), 11,24 (bs, 1H, 1-NH).

b) 2 g 0-acetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim ble omrørt i en blanding av 160 ml Britton-Robinson-buffer

(pH 7) og 200 ml dimethylformamid ved 95°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, og resten ble utkrystallisert fra vann. Derved ble det erholdt 1,2 2 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl )-lH-purin-2,6-dion. Sm.p.: 262-264°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim i 40,0 ml vannfritt aceton ble acylert med en oppløsning av 1,13 g kloracetylklorid og 5,0 ml aceton i nærvær av 0,86 g natriumhydrogencarbonat. Det ble derved erholdt 2,1 g 0-kloracetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim. Produktet ble varmet opp ved 105°C og 133 Pa inntil konstant vekt i 40 minutter. Resten ble utkrystallisert fra methanol. Derved ble det erholdt 1,6 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-({5-klormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl )-lH-purin-2,6-dion. Sm.p.: 240-241°C.

Eksempel 5

a) En blanding av 1,5 g 3-((3-methyl-xanthin-7-yl)-methyl)-5-klormethyl-l,2,4-oxadiazol, 10 ml diethylamin og

10 ml toluen ble varmet opp på et vannbad under omrøring i 8 timer i en lukket kolbe utstyrt med magnetrører. Blandingen ble inndampet, vasket med vann, oppløst i 5 ml varm ethanol og klaret med aktivkull. Hydrokloridsaltet ble dannet ved å tilsette ethanol inneholdende hydrogenklorid. Etter utkrystallisering fra vann ble det erholdt 1,4 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion-hydroklorid. Sm.p.: 220°C (b) . b) 1,41 g 0-kloracetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim fremstilt ifølge eksempel 7, ble oppløst i 15 ml toluen, hvoretter 1,5 ml diethylamin ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til koking i 8 timer og inndampet. Resten ble vasket med vann, og hydrokloridsaltet ble dannet i ethanol. Etter utkrystallisering fra vann ble det erholdt 1,2 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion-hydroklorid. Sm.p.: 220°C (b).

c) En blanding av 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim, 3,0 g diethylaminoacetylklorid og 20 ml

pyridin ble omrørt ved en temperatur som ikke overskred 20°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble varmet opp på et vannbad

i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble vasket med vann, og hydrokloridsaltet ble dannet i ethanol. Etter utkrystallisering fra vann ble det erholdt 2,1 g 3-((3-methyl-xanthin-7-yl)-methyl)-5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid. Sm.p.: 220°C (b).

d) En blanding av 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim, 200 ml toluen, 1,36 g natriumethylat og 3,46 g

ethyl-(3-diethylaminopropionat ble oppvarmet til koking under omrøring i en kolbe utstyrt med en vannseparator i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under vakuum, pH ble

regulert til 7, utfellingen ble vasket med vann, tørket, og hydrokloridsaltet ble dannet i ethanol. Derved ble det erholdt 2,0 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-( (5-diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl) -lH-purin-2,6-dion-hydroklorid. Sm.p.: over 220°C.

Eksempel 6

En oppløsning av 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim i 25 ml ethanol ble blandet med en oppløsning av 0,46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol og 3,02 g ethyl-cyclohexancarboxylat. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til koking under omrøring i 10 timer og deretter inndampet. Resten ble blandet med vann, og pH ble regulert til 7. Utfellingen ble krystallisert fra vandig ethanol. Derved ble det erholdt 2,51 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, sm.p.: 245-248°C.

Eksempel 7

238 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim ble omsatt med 3,28 g ethylfenylacetat og natriumethylat i ethanol på en analog måte med eksemplet ovenfor. Derved ble det erholdt 2,7 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, sm.p.: 188-190°C.

Eksempel 8

En blanding av 2,52 g 3-(3-methyl-xanthin-7-yl)-propionsyre-amidoxim, 4,0 ml ethylacetat og en oppløsning av 0,46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol ble varmet opp til koking under omrøring i 5 timer. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet inndampet. Resten ble behandlet med 20 ml vann, pH ble regulert til 7, og det utfelte produkt ble utkrystallisert fra vann. Derved ble det erholdt 1,7 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion, sm.p.: 258-260°C.

Eksempel 9

En blanding av 2,52 g 3-(3-methyl-xanthin-7-yl)-propionsyre-amidoxim, 25 ml toluen, 1,12 g pulverformig kaliumhydroxyd og 3,70 g ethyl-p-piperidinopropionat ble varmet opp til koking under omrøring under en vannseparator i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble behandlet med vann, pH regulert til 7, det utfelte produkt vasket med vann og omdannet til hydrokloridsaltet i ethanol. Derved ble det erholdt 2,6 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(2-(5-(2-piperidinoethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl)-1H-purin-2,6-dion-hydroklorid. Sm.p.: over 254°C.

Eksempel 10

En blanding av 2,66 g 4-(3-methyl-xanthin-7-yl)-smørsyre-amidoxim, 4,0 ml ethylacetat og en oppløsning av 0,46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol ble varmet opp til koking i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 3. Derved ble det erholdt 1,8 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion. Sm.p.: 250-251°C.

Eksempler 11- 30

Forbindelsene som er spesifisert i tabell III, ble fremstilt på en analog måte med eksemplene 1-10. I tabell III er eksempelnummer, definisjonen av symbolene A og R"'', henvis-ning til fremgangsmåten og smeltepunkt angitt.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor A er C1_4 alkylen, og R1 er C1_6-alkyl, hydroxy-C1_4-alkyl, halogen-C^^-alkyl, C2_5-carboxyalkyl, C5_6-cycloalkyl, fenyl, hydroxyfenyl, carboxyfenyl, benzyl eller dimethoxybenzyl, eller gruppen -(CH2)n-NR<2>R<3> hvor n er et helt tall fra 1 til 2 og R<2 >og R^ uavhengig av hverandre er C^_4~alkyl eller sammen med det tilgrensende nitrogenatom som de er bundet til, danner en piperidin-, piperazin- eller morfolingruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) et amidoxim med den generelle formel II hvor A er som angitt ovenfor, omsettes med en carboxylsyre med den generelle formel III hvor R<4> har den samme betydning som R<1> eller er en gruppe som er egnet for dannelse av gruppen R''", eller et reaktivt derivat derav, hvoretter den således erholdte forbindelse med den generelle formel IV hvor A og R 4 er som angitt ovenfor, underkastes ringslutning ved dehydratisering etter, eller uten, isolering og, om ønsket, omdannes gruppen R<4> til gruppen R<1>, eller b) et oxadiazolderivat med den generelle formel V hvor A og R<4> er som angitt ovenfor og X er halogen eller en sulfonsyreestergruppe, omsettes i nærvær av en basisk katalysator med 3-methyl-xanthin med formel VI eller natrium- eller kaliumsaltet derav, og, om ønsket, 4 1 omdannes gruppen R til gruppen R , eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A er -(CH2)2- og R1 er som angitt ovenfor, omsettes et olefin med den generelle formel VII hvor R 4 er som angitt ovenfor, med 3-methyl-xanthin med formel VI i nærvær av en basisk katalysator, og, om ønsket, 4 1 omdannes gruppen R til gruppen R , og, om ønsket, omdannes en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av følgende forbindelser: 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-3-methyl-7-((5-(propan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-3-methyl-7-(2—(5-(2-diethylaminoethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindeIser.