PL151206B1 - Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions - Google Patents

Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
PL151206B1
PL151206B1 PL1987280763A PL28076387A PL151206B1 PL 151206 B1 PL151206 B1 PL 151206B1 PL 1987280763 A PL1987280763 A PL 1987280763A PL 28076387 A PL28076387 A PL 28076387A PL 151206 B1 PL151206 B1 PL 151206B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
methyl
alkyl
formula
general formula
Prior art date
Application number
PL1987280763A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL151206B1 publication Critical patent/PL151206B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 151 206
s Patent dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: 87 10 09 /P. 280763/ Pierwszeństwo: 86 10 09 Węgry rcZYTELNIAl l Urzędu Potentowego J Int. Cl.5 C07D 473/06
URZĄD PATENTOWY RP Zgłoszenie ogłoszono: 68 09 01 Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Terme*kek Gyara RT., Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH OKSADIAZOLILO-ALKILOPURYNY
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny.
Nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwkaszlowe do leczenia chorób organów oddechowych.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę C^^-alkilenową, R1 oznacza grupę _^-alkilową, hydroksyalkilową, chlorowcoalkilową, karboksyalkilową, Cc <-cykloalkilową lub aminoalkilową o ogólnym 2 3 2 o wzorze -/CHg/n-NR R , w którym n oznacza liczbę 1-3; każde R i R oznacza atom wodoru lub grupę C^^-alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień piperydynowy albo morfolinowy albo R^ oznacza także grupę fenylową, hydroksyfenylową, karboksyfenylową, benzylową lub dime toksybenzylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Określenie grupa alkilowa oznacza grupy o łańcuchu prostym i rozgałęzionym. Grupą benzylową jest korzystnie grupa 3>4-dimetoksybe nzylowa.
Sole związków o ogólnym wzorze 1 mogą byó solami utworzonymi z kwasami nieorganicznymi, np. solnym, siarkowym, fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak octowy, winowy, maleinowy, mlekowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, hydroksybenzoilobenzoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy lub toluenosulfonowy itp. Wymienione sole są solami addycyjnymi z kwasami. Związki o ogólnym wzorze 1 tworzą również sole z zasadami, np. zasadami z metalami alkalicznymi lub zasadami z metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń, magnez itp. Sole mogą być także solami komplekso wymi, np. solami utworzonymi z etylenodiaminami.
Substancje organiczne występujące w przyrodzie i ich pochodne, jako środki przeciwkaszlowe są stosowane ze względu na długi okres leczenia organów oddechowych. W tym celu szczególnie użyteczne są związki typu morfiny, przy czym najbardziej znanym przedstawicie
151 206
151 206 lem tego typu środków przeć iw kaszlowych jest kodeina. Wymienione związki działają na centralny układ nerwowy w niespecyficzny sposób i wykazują wiele niepożądanych działań ubocznych. Szczególnie niebezpieczne działanie uboczne kodeiny polega na działaniu blokującym oddychanie. W ostatnim dziesięcioleciu podjęto próby opracowania środków przeciw kaszlowych, które w dawkach farmaceutycznych nie wykazują działań ubocznych w ogóle lub w bardzo małym zakresie.
Jako środki przeciwkaszlowe określone powyżej, nowego typu organiczne związki obejmujące pierścień 1,2,4-oksadiazolowy można wymienić np. oksolaminę i prenoksdiazynę.
Ostatnio, grupa środków przeciwkaazlowych obejmujących pierścień 1,2,4-oksadiazolowy została wzbogacona nowymi związkami, w których pierścień 1,2,4-oksadiazolowy jest przyłączony do atomu azotu w położeniu 7 teofiliny wchodzącej w skład puryn poprzez łańcuch alkilowy. Obok działania prze oiwkaszlowe go wymienione -związki wpływają na znaczną poprawę oddychania i działanie na oskrzela oraz wykazują korzystną toksyczność /węgierski opis patentowy nr 186 607/.
Celem wynalazku jest opracowanie nowych pochodnych puryny podstawionych pierścieniem 1,2,4-oksadiazolilowym, które wykazują mocniejsze użyteczne działanie terapeutyczne niż inne znane związki.
Powyższy cel osiągnięto przez opracowanie sposobu wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1. Nieoczekiwanie stwierdzono, że wymienione nowe związki o ogólnym wzorze 1 wykazują znakomite, silne działanie przeoiwkaszlowe.
Podczas badania relacji między budową chemiczną, a działaniem terapeutycznym stwierdzono nieoczekiwanie, że w związkach o ogólnym wzorze 1 pierścień purynowy umożliwia działanie przeciwkaszlowe reszty 1,2,4-oksadiazolu w większym zakresie, niż w przypadku analogicznych pochodnych podstawionych w położeniu 1 grupą metylową. Związki o ogólnym wzorze 1 różnią się od teofilin oksadiazoli przedstawionych w węgierskim opisie patentowym nr 186 607 tylko tym, że nie zawierają grupy metylowej przy atomie azotu w położeniu 1 pierścienia purynowego, natomiast wymieniona grupa metylowa jest obecna w znanych związkach. Nowe działanie jest tak duże, że bardziej nieoczekiwane niż aktywność biologiczna teofiliny jest wyższa od działania teobrominy. Pierścień 1,2,4-oksadiazolu odgrywa fundamentalną rolę w doskonałym wysokim działaniu przeciwkaszlowym jaką wykazują badania porównawcze ze związkami posiadającymi w tym położeniu grupę amidoksymową.
Związki te obejmują ten sam pierścień purynowy jak związki o ogólnym wzorze 1 lecz nie zawierają pierścienia 1,2,4-oksadiazolu. Wymienione związki o ogólnym wzorze 2 praktycznie nie wykazują działania przeciwkaszlowego. Działanie przeciwkaszlowe związków o ogólnym wzorze 1 jest tak mocne, że jest ono wyższe nie tylko od wyżej wymienionych środków przeciwkaszlowych typu oksadiazolu, lecz również wielokrotnie przewyższające działanie kodeiny. Dodatkowa zaleta terapeutyczna związków o ogólnym wzorze 1 polega na korzystnej toksyczności. Ponadto, należy zauważyć, że zgodnie z badaniami prowadzonymi na szczurach i królikach w przeciwieństwie do środków przeciwkaazlowych typu morfiny związki o wzorze 1 nie wykazują działania blokującego oddychanie, natomiast wykazują korzystne działanie płucno-oskrzelowe·
Powyższe dane są zobrazowane w tablicy 1, w której podano wartości ID^q w mg/kg 3,7-diwodoro-3-metylo-7-Z /5-metylo-1,2,4-oksad iazol-3-ylo/-metylo7-1H-puryno-2, 6-dionu /najprostszego reprezentatywnego związku o wzorze 1/, dwóch znanych środków przeciwkaszlowych typu 1,2,4-oksadiazolu, kodeiny oraz dekstrometorfanu /związki typu morfiny/ w łagodzeniu kaszlu wywołanego rozpyleniem 15% kwasu cytrynowego. Badane związki podawano doustnie jedną godzinę przed określeniem działania przeciwkaszlowego. Badaniom poddawano świnki morskie /sposób z Arzneimittel Forschung 1966, 617-621/. Badanym związkiem nr 5 jest 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksym. Z tablicy 1 wynika, że absolutnie mocne działanie przeciwkaszlowe związku nr 1 jest znacznie wyższe niż związków porównawczych nr 2-4 i 6. Działanie pochodnej ksantynyloamidoksymu nr 5 jest praktycznie bez znaczenia.
151 206
Tablica 1
Łagodzenie kaszlu wywołanego rozpyleniem 15% kwasu cytrynowego u świnek morskich przy doustnym podawaniu badanych związków
Związek nr Nazwa chemiczna Działanie przeciwkaszlowe mierzone 1h po podaniu doustnym dawki ΙΏ^θ mg/kg
1 3,7-dihydro-3-metylo-/7-/5-metylo-1,2,4-oksadiazo1-3-ylo/-metyło/-1H-puryno-2,6-dion Θ.5
2 /porównawczy/ 3,7-d ihydro-1,3-d imetylo-7-/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo/-1H-puryno-2,6-dion 111,2
- - - - 3 /porównawczy/ 3-/2,2-difenyloetan-1-ylo/-5-/-2-piperydyno-etan-1-ylo/-1,2,4-oksadiazol.HCl /pre noksd iazyn.HCl/ 60,5
4 /porównawczy/ /Kodeina.HCl/ 65,7
5 2-/3-me tyloksa ntyn-7-ylo/-ace tamid oksym nieaktywny w dawce 50 mg/kg doustnie
6 /porównawczy/ Dekstronetorfan 29,0
Działanie przeciwkaszlowe związku nr 1 podawanego doustnie jest długotrwałe, jak podają dane w tablicy 1A.
Tablica 1A
Działanie przeciwkaszlowe podawanego doustnie 3,7-d ihydro-3-me tylo-7-/ /5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metyl o/-1H-puryno-2,6-dionu świnkom morskim, u których wywołano kaszel przez rozpylenie 15% kwasu cytrynowego
Czas leczenia /h/ ΙΡ^θ mg/kg
0,5 7,5
1,0 9,5
2,0 14,4
4,0 13,8
8,0 32,6
Związek nr 1 wykazuje nie tylko przy doustnym lecz również przy dożylnym podawaniu doskonałe silne działanie przeciwkaszlowe. Wymieniony związek w dawce dożylnej 0,5-8,0 mg/kg zmniejsza kaszel wywołany przez mechaniczną stymulację rozwidlenia tchawicy królików narkotyzowanych nembutalem. Po 2 min. po dożylnym podaniu wartości wynosi 2,24 /1,85-2,72/ mg/kg /obliczona metodą Lichfield-Wilcoxon'a/. Znane związki nr 4 i nr 6 wykazują takie same lub nieco niższe działania. Biorąc pod uwagę również dane toksyczności indeks terapeutyczności związku nr 1 jest dziesięciokrotnie wyższy niż znanych związków nr 4 i nr 6. Inne związki o ogólnym wzorze 1 wykazują podobnie mocne przeciwkaszlowe działanie jak związek nr 1 z tablicy 1.
Ostrą toksyczność związku nr 1 z tablicy 1 oraz znanych związków nr 2 i 4 przedstawiono w tablicy 1B. Badania przeprowadzono na szczurach, a związki podawano dootrzewnowo.
151 206
Tablica 1B
Związek nr Toksyczność u szczurów przy podawaniu j
/według tablicy 1/ dootrzewnowym LD^g mg/kg j
1 700,0 !
2 /porównawczy/ 529,7
4 /porównawczy/ 72,4
W zgłoszeniu działanie łagodzące kaszel badano na świnkaoh morskioh przy podaniu doustnym. Próby skryningowe prowadzono w prosty sposób tzn. przy podaniu śródmlęśnlowym myszom. Kaszel wywoływano rozpyleniem 15% kwasu cytrynowego /dawka hamująca 50/ to znaczy dawka, która może u 50% badanyoh zwierząt przedłużyć czas ukazania się pierwszego kaszlu trzykrotnie. 10 zwierząt stosuje się do każdej dawki. Podstawowy okres czasu mierzono 24 godziny przed eksperymentem. Matematyozne określenie prowadzono przy pomooy komputera Lichtfield-Cilooion*a· Jako kontrolne proszki w łagodzeniu kaszlu stosowano dwa znane środki przeciwkaszlowe - chlorowodorek kodeiny i 3,7-diwodoro-1,3-dimetylo-7-/ /5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo7-1 H-puryn-2,6-dion /CH 170/. Ten ostatni posiada strukturę puryny i pierścień oksadiazolu 1 jest najbardziej zbliżony budową do badanych związków.
Toksyczność badano na niszach, a związki podawano dootrzewnowo.
Wyniki prób przedstawiono w tablicy 1C, w której podano również temperatury topnienia nowych związków. Z tablicy widać, że dwa związki porćwnawoze wykazują podobny efekt przeciwkaszlowy, a większość nowych związków wykazuje znacznie silniejsze działanie. Porównując wyniki z próby nowych związków puryny z przykładu 3 /A = CH2, R = CH^/ i odpowiednio chemicznie zbliżony związek CH-170 otrzyma się zupełnie nieoczekiwany wynik. Wymiana grupy metylowej przy wzorze N-1 pierścienia puryny przez atom wodoru zmienia działania przeciwkaszlowe więcej niż pięciokrotnie.
Jak już wspomnieliśmy ten wyższy wynik jest nieoczekiwany również dlatego, że teofilina i jej pochodne /która posiada podstawnik metylowy przy atomie N-1 pierścienia purynowe go/ posiada znacznie silniejsze działanie biologiczne niż teobromina i jej pochodne /która nie jest podstawiona przy atomie N-1 pierścienia puryny/.
Tablica 1C Związek o wzorze 1
Γ - ’ Związek nr A R1 tt /°c/ Działanie prze c iwkaszlowe badane na myszach IDcn /i.m./ 50mg/kg Toksyczność u myszy ^50 λ·ρ·ζ mgAg
1 2 . 3 4 5 6
3 ch2 CH3 262-264 12,9 700,0
7 ch2 ch2ci 240-241 29,3 250,0
8 CH2 /C2H5/2NCH2 HCl 220 /b/ 13,1 457,2
9 ch2 wzór 3 245-248 20,3 480,0
10 ch2 PhCH2 188-190 31,2 583,1
11 /CH2/2 ch3 258-260 18,5 687,0
12 /CH2/2 wzór 1a HCl 254 /b/ 18,4 461,0
13 /ch2/3 ch3 250-251 26,5 680,5
151 206 5
Tablica 1C - c.d.
1 2 . 4 5 6
14 ch2 CH3CH2 248-250 17,7 654,0
15 ch2 ch3/ch2/3 238 13,8 624,0
16 ch2 ch3/ch2/3 232-234 15,4 617,0
17 ch2 CH3/OT2Z4 230-232 19,0 589,0
18 ch2 /CH3/2CH 235 24,0 555,0
19 ch2 H /CH2/2 241-243 31,2 693,0
20 ch2 WEÓr 4. HCl 220 /b/ 21,7 448,0
21 ch2 wzór 5. HCl 225 /b/ 23,5 460,0
22 ch2 wzór 6 190 71,2 514,0
23 ch2 /CH2/3 COOH 200 /b/ 31,0 467,0
24 ch2 wzór 7 235-237 49,0 250,0
25 ch2 wzór 8 250 34,1 307,0
26 ch2 wzór 9 254 /b/ 29,5 300,0
27 /ch2/2 /C2H5/2 NCH2HC1 222 /b/ 19,0 601,0
29 /CH2/2 /C2H5/2N/CH2/2HO1 228 /b/ 13,1 624,0
30 /CH2/3 /c2h5/2n/ch2/2hci 234 /b/ 15,7 640,0
31 /CH2/3 wzór 10. HCl 232 /b/ 19,3 514,0
32 /ch2/4 ch3 251-253 25,7 670,0
33 /ch2/4 /c2h5/2n/ch2/2hci 217 /b/ 18,4 571,0
34 /CH2 Z4 wzór 10. HCl 210 /b/ 22,2 540,0
kodeina HCl porównawczy 71,7 72,4
CH-170 — porównawczy 71,7 529,7
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku polega na tym, że pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze 2, w którym A i mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z 3-metyloksantyną w obecności zasady - lub jej solą metalu alkalicznego w organicznym rozpuszczalniku i następnie produkt końcowym wyodrębnia się w postaci zasady lub soli.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z 3-metyloksantyną lub jej solą metalu alkalicznego w organicznym rozpuszczalniku i/lub rozcieńczalniku /korzystnie dimetyloformamidzie lub alkoholu, zwłaszcza n-butanolu/ w obecności nieorganicznej zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub potasu lub węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan sodu lub potasu albo zasady organicznej, np. pirydyny, trietyloaminy lub piperydyny. Związek o wzorze 2 można również poddać reakcji z solą sodową lub potasową 3-metyloksantyny.
Powyższe reakcje można prowadzić w roztworze lub zawiesinie, korzystnie podczas ogrzewania.
Związki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowią składniki czynne środków farmaceutycznych w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami obojętnymi. Składnik czyn ny preparuje się w znane postacie np. syropy, tabletki, pigułki, powleczone pigułki, drażetki, kapsułki, czopki, preparaty iniekcyjne itp. Środki farmaceutyczne zawierające β
151 206 związki wytworzone sposobem według wynalazku obejmują znane, ogólnie stosowane rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, nośniki, zaróbki itp. Wymienione środki farmaceutyczne wytwarza się znanymi metodami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym.
Zawartość składnika czynnego w środkach farmaceutycznych zawierających związki wytworzone sposobem według wynalazku wynosi 0,1-10055 korzystnie 1-30$. Dzienna dawka wynosi ogólnie 2-2000 mg w zależności od sposobu podawania, wieku i ciężaru Wagowego pacjenta itp · ·
Dalsze szczegóły niniejszego wynalazku znajdują się w poniższych przykładach nie ograniczających zakresu wynalazku.
Przykład I· Mieszaninę 3,76 g /20 milimoli/ 3-metoksyksantyny sodu, 100 ml dimetyloformamidu i 2,60 g /19,6 milimoli/ 3-chlorometylo-5-metylo-1,2,4-oksadiazolu miesza się w temperaturze 100°C w czasie 1 1/2 h. Gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się do przesączu dodaje się 50 ml metynolu. W ten sposób otrzymuje się 3,65 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-Z /5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo/-1H-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 262-264°C z wydajnośoią 69%.
W sposób analogiczny do opisanego wyżej można wytwarzać, stosując odpowiednie substraty, poniższe związki /jeśli nie zaznaczono inaczej dane fizykochemiczne podano w tablicy 10/ a/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-Z /5-chlorometylo-1, 2,4-oksadiazol-3-ylo/-me tylq/-1H-puryno-2,6-dion, b/ chlorowodorek 3>7-dihydro-3-metylo-7-/’ /5-dietyloaminometylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/metylo/-1H-puryno-2,6-dionu, c/ chlorowodorek 3—żT /3-metylokgantyn-7-ylo/-metylo/-5-dietyloaminometylo-1,2,4-oksadiazolu, d/ 3>7-dihydro-3-netylo-7-/‘ /5-cykloheksylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylq/-1H-puryno-2,6-dion, o temperaturze topnienia 245-24θ°0, e/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-zf /5-benzylo-1,2,4-oksad iazol-3-ylo/-me tylo/-1H-puryno-2,6-dion, o temperaturze topnienia 188-19O°C, f/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/2-/5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-etan-1-ylo/-1H-puryno-2,6-dion, o temperaturze topnienia 258-260°C, g/ chlorowodorek 3,7-dihydro-3-metylo-7-^2-/5-/2-piperydyno-etan-1-ylo/-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-etan-1-ylo^-1H-puryno-2,6-dionu, h/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/'-/5-metylo-1,2,4-oksad iazol-3-ylo/-propa n-1-ylo.7-1H-puryno-2,6-dion.
Przykład ΙΙ-ΧΧ. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się związki podane w tablicy 2. W tablicy 2 podano numery przykładów, znaczenia symboli A i R1 /dane fizykochemiczne w tablicy 10/.
Tablica 2
Przykład nr A R1 j Metoda według przykładu nr
V -ch2- CH3/CH2/4- I iv I
XX -/ch2/4- ch3- | χ
- j
Przykład XXI. 166 g 2-metyloksa ntyny zawiesza się w 20 ml dimetyloformamidu. Dodaje się następnie 0,69 g węglanu potasu i całość miesza się w temperaturze 6O-65°C aż do zakończenia wydzielania się ditlenku węgla. Następnie wkrapla się w czasie 1 godziny 1,36 g 3-chlorometylo-5-metyło-1,2,4-oksadiazolu i dalej miesza w ciągu 3 godzin, w podanej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 1N-roztworze wodorotlenku sodu, oczyszcza węglem aktywowanym i sączy do 10% roztworu HCl. Wytrącony osad odsącza się i usuwa kwas z wodą. Tak otrzymuje
151 206 się 1,78 g 3,7-dihydro-3-raetylo-7“2f/5-me tylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylQ/-metylo7-1H-pury~ no-2,6-dionu, o temperaturze topnienia 266°C.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazollloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę C^_^-alkilenową, R1 oznacza grupę C^^-alkilową, hydroksyalkilową, chlorowcoalkilową, karboksyalkilową, CR ^-cykloalkilową lub aminoalkilową o ogólnym wzorze -/CH^/^-NR R , w którym n oznacza liczbę 1-3; każde R i RJ oznacza atom wodoru lub grupę ^-alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pierścień piperydynowy lub morfolinowy albo R** oznacza grupę fenylową, hydroksyfenylową, karboksyfenylową, benzylową lub dimetoksybenzylową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze 2, w którym A i mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca poddaje się reakcji z 3-metylo-ksantyną w obecnosoi zasady albo jej solą metalu alkalicznego w organicznym rozpuszczalniku i następnie produkt końcowy wyodrębnia się w postaci zasady albo soli·
    WZÓR 2 WZC5R 3 ~ch2NC ) -CH2-n( )0
    O~Ich2I2WZÓR 4
    WZÓR 5
    WZÓR 10
PL1987280763A 1986-10-09 1987-10-09 Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions PL151206B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU864230A HU197574B (en) 1986-10-09 1986-10-09 Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL151206B1 true PL151206B1 (en) 1990-08-31

Family

ID=10967389

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268147A PL268147A1 (en) 1986-10-09 1987-10-09 The method of manufacture of new derivatives of oxadiasolilalkylpurine
PL1987280763A PL151206B1 (en) 1986-10-09 1987-10-09 Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987268147A PL268147A1 (en) 1986-10-09 1987-10-09 The method of manufacture of new derivatives of oxadiasolilalkylpurine

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4840949A (pl)
EP (1) EP0264081B1 (pl)
JP (1) JPS63107980A (pl)
KR (1) KR960003612B1 (pl)
CN (1) CN1018644B (pl)
AT (1) ATE99685T1 (pl)
AU (1) AU595384B2 (pl)
BG (1) BG60403B2 (pl)
CS (1) CS276993B6 (pl)
CY (1) CY1843A (pl)
DD (1) DD262658A5 (pl)
DE (1) DE3788701D1 (pl)
DK (1) DK167806B1 (pl)
ES (1) ES2061465T3 (pl)
FI (1) FI87215C (pl)
GE (3) GEP19960657B (pl)
HK (1) HK78995A (pl)
HU (1) HU197574B (pl)
IL (1) IL84030A (pl)
LT (1) LT3685B (pl)
LV (1) LV10868B (pl)
NO (1) NO166323C (pl)
PL (2) PL268147A1 (pl)
RU (1) RU2007404C1 (pl)
SU (2) SU1602862A1 (pl)
UA (2) UA26368A (pl)
YU (1) YU47545B (pl)
ZA (1) ZA877333B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197574B (en) * 1986-10-09 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances
IT1199320B (it) * 1986-12-16 1988-12-30 Malesci Sas 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione
HU198933B (en) * 1987-11-02 1989-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU206884B (en) * 1990-11-22 1993-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP9700654A2 (hu) * 1997-03-26 1999-09-28 Dezső Korbonits Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények
US7914828B2 (en) * 2008-10-17 2011-03-29 Levine Brian M Combination herbal product to benefit respiratory tract
US8106234B2 (en) * 2009-05-07 2012-01-31 OptMed, Inc Methylidene malonate process
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
US8361519B2 (en) 2010-11-18 2013-01-29 Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke
EP2768897B1 (en) 2011-10-19 2019-01-23 Sirrus, Inc. Methods for making methylene beta-diketone monomers
EP2831185B1 (en) 2012-03-30 2019-09-25 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
CA2869112A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Bioformix Inc. Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same
WO2013181600A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Bioformix Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
EP3712928A1 (en) 2012-11-30 2020-09-23 Sirrus, Inc. Composite compositions for electronics applications
US9334430B1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
RU2754735C1 (ru) * 2020-12-14 2021-09-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
HU197574B (en) * 1986-10-09 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1455A (en) 1995-05-25
NO874216L (no) 1988-04-11
RU2007404C1 (ru) 1994-02-15
FI874456A (fi) 1988-04-10
PL151110B1 (pl) 1990-08-31
SU1635901A3 (ru) 1991-03-15
US4840949A (en) 1989-06-20
YU185787A (sh) 1993-05-28
FI87215C (fi) 1992-12-10
GEP19970842B (en) 1997-02-06
LT3685B (en) 1996-01-25
AU595384B2 (en) 1990-03-29
SU1602862A1 (ru) 1990-10-30
EP0264081A2 (de) 1988-04-20
NO166323B (no) 1991-03-25
DE3788701D1 (de) 1994-02-17
CS276993B6 (en) 1992-11-18
GEP19970817B (en) 1997-01-30
CY1843A (en) 1996-03-08
ZA877333B (en) 1988-04-08
JPH0546348B2 (pl) 1993-07-13
NO166323C (no) 1991-07-03
PL268147A1 (en) 1988-09-01
HUT46003A (en) 1988-09-28
DD262658A5 (de) 1988-12-07
DK527087D0 (da) 1987-10-08
ATE99685T1 (de) 1994-01-15
BG60403B2 (bg) 1995-02-28
EP0264081B1 (de) 1994-01-05
KR890006647A (ko) 1989-06-15
DK167806B1 (da) 1993-12-20
CS732787A3 (en) 1992-04-15
LV10868A (lv) 1995-10-20
IL84030A0 (en) 1988-02-29
LV10868B (en) 1996-06-20
UA26368A (uk) 1999-08-30
DK527087A (da) 1988-04-10
YU47545B (sh) 1995-10-03
CN1018644B (zh) 1992-10-14
FI87215B (fi) 1992-08-31
IL84030A (en) 1991-01-31
AU7946287A (en) 1988-04-14
NO874216D0 (no) 1987-10-08
ES2061465T3 (es) 1994-12-16
KR960003612B1 (ko) 1996-03-20
HK78995A (en) 1995-05-26
CN87107785A (zh) 1988-07-20
UA5572A1 (uk) 1994-12-28
HU197574B (en) 1989-04-28
EP0264081A3 (en) 1989-11-15
JPS63107980A (ja) 1988-05-12
FI874456A0 (fi) 1987-10-09
GEP19960657B (en) 1996-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151206B1 (en) Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP1319003B1 (en) Xanthine phosphodiesterase v inhibitors
US5670498A (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives
CZ301077B6 (cs) Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
JPH06102662B2 (ja) キサンチン誘導体
JP2613352B2 (ja) パーキンソン病治療剤
US5032594A (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
US3579524A (en) 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
US6103724A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
FI62310C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat
EP0185283B1 (en) Use of dihydropyridines for the treatment and prevention of arteriosclerosis
JPH06340666A (ja) 新規ピロロピラジン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
JPH0545591B2 (pl)
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
JP2988683B2 (ja) イミダゾキノロン誘導体
EP0500319A1 (en) Oxazinobenzazole compounds
US4456752A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof
US3867388A (en) 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines
JP2524420B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0647540B2 (ja) 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
JP2843671B2 (ja) キサンチン誘導体
EP0580916B1 (en) N(1) substituted pyrazino [2,3-c]-1,2,6-thiadiazine 2,2-dioxides and their use as pharmaceuticals
SI8711857A (sl) Derivati oksadiazol-alkil-purina
JPH05262770A (ja) 化学的製法
JPH05105631A (ja) 抗痴呆薬