LV10868B - Oxadiazolyl-alkyl-purine derivatives - Google Patents
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Description
LV 10868
OXADIAZOLYLALKYLPURIN-DERIVATS
Die Erfindung betrifft neue Oxadiazolyl-alkylpurin-Derivative, pharmazeutisch geeignete Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Prāparate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich in erster Reihe als hustenstillende Mittel bei Er-krankungen der Atraungsorgane.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Oxadiazolylalkylpurin-Derivate der allgemeinen Formel I N _ 0 0
H
I. /worin A C^_^Alkylen bedeutet, R^ Ci_6 Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Carboxyalkyl, C^_g Cycloalkyl, Aminoalkyl der allgemeinen Formel -(CHg^-NR^R^ ist, worin n eine Zahl 1-3 ist, 2 1 R un je fur Vasserstoff oder C^_^Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an vrelches sie 2 gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls eun zweites Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthal-tenden heterocyclischen Ring bilden, oder R1 auch fiir Phenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Benzyl oder Dimethoxybenzyl stehen kann) und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die Alkylgruppen konnen festkettig oder verweigt wein. Die Dimethoxybenzylgruppe ist vorteilhaft 3,4-Dimethoxybenzyl.
Die pharmazeutisch geeigneten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I konnen mit anorganischen Sduren (z.B. Salzsāure, Schwefelsāure, Phosphorsāure) oder organischen Sāuren, wie Carbonsāuren oder Sulfonsāuren (wie Essigsāure, Weinsteinsaure, Maleinsāure, Milchsāurek Zitronen-sāure, Ascorbinsdure, Benzoesāure, Hydroxybenzoylbenzoesāure, Nicotinsāure, Methansulfonsāure, Toluolsulfonsāure usw.) gebildete Sāureadditionssalze oder mit Basen, wie Alkali-und Erdalkalimetallen (z.B. Natrium, Calcium, Magnesium usw.) gebildeten Salze oder Complexsalze (z.B. Rthylendiamin gebildete Salze) sein.
Bei den Erkrankungen der Atmungsorgane werden zur Herstellung šeit langer Zeit in der Natur vorkommende Substanzen und deren Derivate verwendet. Verbindungen mit einem Morphingeriist sind zu diesem Zweck insbesonders breit-verbreitet, das bekannteste hustensti1lende Mittel ist das Kodein. Diese, auf das zentrale Nervensystem nichtspezifisch wirkenden Stoffe weisen jedoch mehrere unerwlinschten Neben-wirkungen auf. Eine gefāhrliche Nebenwirkung des Kodeins ist - 3 - LV 10868 die atemblockierende Wirkung. Es wurde in den letzten Jahr-zehnten gestrebt solche hustenstillende Mittel zu schaffen, deren Nebenwirkung gering ist und in therapeutischen Dosen sogar nicht auftritt.
Bestimmte Type der einen 1,2,4-0xadiazol-Ring enthal-tenden Verbindungen gehoren der Gruppe der obigen neuartigen hustenstillenden Mittel an (z.B. OXOLAMIN und PRENOXDIAZIN)·
Der Kreis der einen 1,2,4-0xadiazdrRing enthaltenden Mittel wurde unlāngst durch eine solche neue Verbindungs-gruppe erweitert, in velchem der 1,2,4-0xadiazol-Ring zum Stickstoffatom in der Stellung 7 des ein Puringerlist enthaltenden Theophyllins durch eine Alkylkette verkniipft ist.
Diese Verbindungen zeigen neben der hustenstillenden Wir-kung bedeutende atmungsverbessernde und broncholytische Wir-kungen und besitzen eine vorteilhafte Toxizitat /ungarische Patentschrift Nr. 186 607/.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von neuen Verbindungen, welche die obigen thera-peutisch gilnstigen Wirkungen noch weiter erhohen.
Um das Ziel der obigen Erfindung zu erreichen wurde auf dem Gebiet der Herstellung und Untersuchung von mit einem 1,2,4-0xadiazol-Ring substituierten Purinderivaten eine breite und griindliche Forschungsarbeit vorgenommen.
Es wurde iiberraschenderweise gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine āusserst starke hustenst i 1 lende Wirkung ausiiben. 4
Bei dem Studieren der Zusammenhānge zvischen chemischer Struktur und biologischer Wirkung sind wir zu dem unerwarteten Ergebnis gelangt, dass in den Verbindun-gen der allgemeinen Formel I der Purinring die hustenstillen-de Wirkung des 1,2,4-0xadiazol-Geriistes starker potenziert, als die in der Stellung 1 methylsubstituierten analogen Verbindungen.
Die erfindungsgemāssen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich von den, in der ungarischen Patentschrift Nr. 186 607 beschriebenen Theo-phyllinyl-oxadiazol-Derivaten in der Abwesenheit der Methyl-gruppe am Stickstoff in der Stellung 1 des Puringerustes.
Diese Wirkung ist deshalb iiberraschend, weil es wohlbekannt ist dass das Theophyllin in- seiner biologischen Wirksamkeit dem Theobromin tiberlegen ist.
Die Tatsache, dass in der Ausfaltung der uner- wartet starken und āusserst hervorragenden hustenstillenden Wirkung der 1,2,4-0xadiazol-Ring eine grundlegende Rolle spielt, wird durch die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II durchgeftihrten Vergleichsversuchen nach-gewiesen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II „ NOH
2
II. - 5 - LV 10868 - in welchen das Puringeriist mit demselben der Verbindungen der allgemeinen Formel I identisch,der 1,2,4-0xadiazol-Ring 5 jedoch nicht geschlossen ist - zeigen nāmlich praktisch keine hustenstillende Wirksamkeit.
Die hustenstiller.de Wirkung der erfindungs-gemāssen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist so stark, dass diese Verbindungen nicht nur den bekannten und 10 obenerwāhnten hustenstillenden 1,2,4-0xadiazol-Derivaten sondern auch dem Kodein mehrmals iiberlegen sind.
Die therapeutische Wertvollkeit der erfindungs-gemāssen neuen Verbindungen wird weiterhin durch die sehr giinst ige Toxizitāt unterstiitzt. 15 Es soli noch hervorgehoben werden, dass auf
Grund von an Ratten und Kaninchen durchgefUhrten Versuchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I - im Gegensatz zu das Morphingeriist aufweisenden hustenstillenden Mitteln -keine atmungsblockierende Virkung zeigen sondern sogar eine 20 gunstige bronchopulmonale Virkung ausiiben.
Zur Unterstiitzung der Obenangefuhrten werden dem Vergleichshalber in der Tabelle I die mit den folgenden Testverbindungen erhaltenen Ergebnisse aufgefuhrt: 3,7-Dihydro-3-methyl-7-/(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)~ 25 -methyl/-lH-purin-2,6-dion / der einfachste Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zwei Referenzverbindungen mit einem 1,2,4-0xadiazol-Gerūst, Kodein und Dextromethorphan (Referenzverbindungen mit - 6 -
Morphingeriist), ein Ausgangstoff der allgemeinen Formel II (2-/3-Methyl/-5 -xanthin-7-yl)-acetamidoxim/.
Die auf das durch ein 15%-iges Zitronensāure-spray hervorgerufene Husten ausgeiibte hustenstillende Wir-kung wird eine Stunde nach der peroralen Verabreichung der Testverbindung bestimmt und die erhaltenen ID^q Werte (mg/kg) 10 werden in der Tabelle I angegeben. (Methode: Arzneimittel-Forschung 617-621 /1966/).
Es ist der Tabelle I ersichtlich, dass bei oraler Verabreichung die Testverbindung der allgemeinen Formel I /Verbindung Nr. 1/ in der absoluten Stārke der 15 hustenstillenden Wirkung den als Referenzverbindung ein-gesetzten Testverbindungen Nr. 2-4 und 6 wesentlich iiber-legen ist. Das Xanthinylamidoximderivat Nr. 5 besitzt praktisch keine hustenstillenden Eigenschaften. - 7 - LV 10868
TABELLE I
Hustenstillende Wirkung der peroral verabreichten Testverbindung auf durch ein 15/&-iges Zitronensāurespray hervorgerufenes Husten, an Meerschweinchen
Testverbindung Testverbindung Hustenstillende Virkung an Meerschweinchen chemische eine Stunde nach der p.o. Verabreichung
Nomenklatur bestimnt, ID^ mg/kg 1 . / 3,7-Dihydro-3~niethyl-7-//5-methyl--1,2,4-oxadiazol-3-yl/-inethyl/-lH-pur.in-2,6-dion 8,5 2. (Referenz- verbindung) 3,7-Dihydro-l, 3~dimethyl-7-//5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl//-1 H-purin-2,6-dion 111,2 3. (Referenz- verbindung) 3-/2,2-Diphenyl-āthan-l-yl/-5-/2-piperidino-āthan-l-yl/-l ,2,4-oxadiazol. HC1 /PRĒN0XDIAZDJ.HC1/ 60,5 4. (Referenz- verbindung) Kodein. HC1 65,7 5. 2-/ 3-Methyl-xanthin-7-y 1/--acetamidoxim in einer 50 mg/kg p.o. Dose unwirksam 6. (Referenz- verbindung) Dextromethorphan 29,0 - 8 -
Wie der Tabelle I/A zu entnehmen ist, Ubt die Verbindung Nr. 1. bei oraler Verabreichung eine langanhaltende 5 hustenstillende Wirkung aus.
TABELLE I/A
Auf das durch ein 15%-iges Zitronensāurespray an Meerschweinchen hervor-gerufene Husten ausgeiibte hustenstillende Wirkung bei peroraler Verab-reichung des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-/(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)/-1H-purin-2,6-dions Vorbehandlungsperiode h ID50 mg/kg 0,5 7,5 1,0 8,5 2,0 14,4 4,0 13,8 8,0 32,6
Die an Ratten gemessene akute Toxizitāt (i.p.) der Testverbindungen Nr. 1, 2 und 4 (Tabelle I) wird in der Tabelle I/B angegeben. - 9 - LV 10868
TABELLE I/B Tēstverbindung Nr. Toxizitāt an Ratten (s. Tabelle 1) ID^g mg/kg i.o. 1 . 700,0 2. (Referenz) 529,7 4. (Referenz) 72,4
Die anderen, unter die allgemeine Formel I 15 fallenden Verbindungen zeigen eine āhnlich starke husten-stillende Wirkung wie die Verbindung Nr. 1 der Tabelle I.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharrnazeutisch geeigneten Salzen davon, indēm 20 man
a/ ein Amidoxin der allgemeinen Formel II
CH 3 II. 10 -
/worin A die obige Bedeutung hat/ mit einer Carbonsāure der allgemeinen Formel III III.
R4 - C02H Iļ 1 15 /worin R die Bedeutung von R hat oder fur eine, in die R Gruppe iiberfuhrbare Gruppe steht/ oder einem reaktionsfāhigen Derivat davon umsetzt, und erwiinschten-λ 1 fails die R Gruppe in eine R Gruppe iiberfiihrt, oder b/ ein Amidoxim der allgemeinen Formel II 20 /worin A die obige Bedeutung hat/ mit einer Carbonsāure Iļ
der allgemeinen Formel III /worin R die obige Bedeutung hat/ oder einem reaktionsfāhigen Derivat davon umsetzt, die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV
- 11 - LV 10868 /worin A und die obige Bedeutung haben/ nach oder ohne Isolierung durch Wasserabspaltung cyclisiert und erwunsch- Λ -1
5 tenfalls die R Gruppe in eine R Gruppe uberfiihrt, oder c/ ein Oxadiazolderivat der allgemeinen Formel V 0
N 10
X
A
N
,*R 4· V.
15 /worin R^ und A die obige Bedeutung haben und X fūr Halogen oder eine Sulfonsāureestergruppe steht/ in Gegenwart eines basi-schen Katalysators mit dem 3-Methyl-Xanthin der Formel VI
VI. 12 oder dem Natrium- oder Kaliumsalz davon umsetzt und erwlinsch-tenfalls die R^ Gruppe in eine R*' Gruppe uberflihrt, oder 5 d/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ļ
Formel I, worin A die bedeutet und R
die obige Bedeutung hat, ein Olefin der allgemeinen Formel VII
/worin die obige Bedeutung hat/ in Gegenwart eines basi- schen Katalysators mit 3-Methyl-xanthin der Formel VI umsetzt 4 1 15 und erwiinschtenfalls die R Gruppe in eine R Gruppe iiberfiihrt, und erwiinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch geeignetes Salz iiberf iihrt.
Nach einer vorteilhaften Ausfuhrungsform der
20 Verfahrensvariante a/ wird ein Amidoxim der allgemeinen Formel II mit einem Ester der allgemeinen Formel VIII r4co2r5 VIII. 25 /worin R^ die obige Bedeutung hat und R^ ftir Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Rthyl steht / in Gegenvrart einer Base /vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat, oder -alkoholat, insbesondere Natriummethylat odc.· Matriumāthylat) LV 10868 - 1 3 - unter Anwendung eines polaren oder apolaren organischen Losungs- und/oder Verdiinnungsmittels unter Erwārmen -vorzugsweise bei 50 - 150 °C insbesondere ara Siedepunkt des Losungs- und/oder Verdiinnungsmittels -umgesetzt. Als organische Losungs- und/oder Verdilnnungsmittel kommen insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkohole, N-Alkyl-sāure-amide /wie Dimethylformamid/, aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Chlorbenzol, vorteilhaft Toluol oder Xylol ) in Betracht.
Im Falle der Anwendung von apolaren Losungs-mitteln ist es zweckmāssig das gebildete Wasser und den Alkohol durch azeotropische Destillation zu entfernen.
Nach einer anderen vorteilhaften Aus-fiihrungsform der Verfahrensvaruante a/ wird ein Amidoxim der allgemeninen Formel II mit einer CarbonsMure der allgemeinen Formel III
R4- C02H und/oder einem, der Carbonsaure der allgemeinen Formel III entsprechenden Sāurenhydrid in Gegenvart eines organischen Lbsungsmittels ervrārmt. Als organische Losungsmittel konnen vorzugsveise aromatische Kohlenwasserstoffe Verwendung fin-den. Es ist besonders zveckmāssig als Lbsungsmittel die/das als Acylierungs- und Cyclisierungsmittel dienende Carbon-sāure (bzw. und/oder Anhydrid) zu verwenden. Die Acylierung und der Ringschluss konnen bei 50 - 150 °C - insbesondere bei einer Temperatur von 90 - 110 °C - verwirklicht werden. - 14 -
Bei der Verfahrensvariante a/ schwankt die Reaktionszeit in Abhāngigkeit von den angewendeten Reaktanten und Ldsungsmitteln und der Reaktionstemperatur zvischen einer halben Stunde und 24 Stunden.
Nach der Verfahrensvariante b/ wird die Acylierung vorteilhaft mit einem Sāureanhydrid der allgemeinen Formel /R^CO/^O oder einem Saurehalogenid der allgemeinen Formel Lļ ž± R C0X /worin R die obige Bedeutung hat und X fiir Halogen steht/ insbesondere mit dem entsprechenden Sāurechlorid -in Gegenwart eines organischen Losungs- und/oder Ver-dlinnungsmittels durchgefiihrt. Als Reaktionsmedium konnen vorteilhaft Aceton, Pyridin, Benzol, Dimethylformamid oder - im Falle von Anhydriden - der Uberschluss des Anhydrids, 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende Dialkylāther, Dioxan, halo-genierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Dichlormethan oder Chloroform Verwendung finden. Verwendet man als Acylierungs-mittel Sāurehalogenide, ist es zweckmāssig anorganische oder organische Sāurebindemittel einzusetzen. Zu diesem Zweck eignen sich anorganische Verbindungen /wie Alkali- und Erdalkalicarbonate, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-carbonat, Bicarbonate wie Natriumbicarbonat/ oder organische Verbindungen /wie tertiāre Amine, vorteilhaft Pyridin oder Triāthylamin/ . Verwendet man Acylierungsmittel, welche eine basiche R Gruppe enthalten, kann die gebil- - 15 -LV 10868
dete Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV. als Sāurebindemittel dienen. 15 Bei der Verfahrensvariante b/ wird der 1,2,4-0xadiazol-Ring durch eine, in Gegenwart oder Ab-wesenheit von polaren organischen Losungsmitteln und/oder Wasser oder apolaren Losungsmitteln als Losungs- und/oder Verdiinnungsmittel durchgef iihrte Pyrolyse vollzogen. 20 Der Ringschluss der Verbindung der all
gemeinen Formel IV
CH 3 16 kann vorzugsweise bei einem optimalen pH-Wert von 6-8 durchgefiihrt werden, welcher vorzugsweise mit Hilfe von 5 anorganischen oder organischen Substanzen /zweckmāssig Natriumcarbonat oder Triāthylamin/ eingestellt werden kann. Die Anwendung eines Britton-Robinson Puffers hat sich ala besonders vorteilhaft erwiesen. Der Ringschluss von wasserloslichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV 10 lāsst sich vorteilhaft in Wasser bei pH 7 durchflihren.
Nach der Verfahrensvariante c/ wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel V 15
V.
/worin X Halogen oder ein Sulfonsāureester ist/ mit 3-Methyl-xanthin der Formel VI
H
Η — N
0
CH 25 3 - 17 - LV 10868 in Gegenwart eines organischen Losungs- und/oder Ver-diinnungsmi tt els /insbesondere Dimethylformamid oder Al-5 kohole, vorteilhaft n-Butanol/ in Anwesenheit einer an-organischen Base /z.B. Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd/, oder Alkalicarbonate /z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat usw./ oder einer organischen Base /z.B. Pyridin, Triāthylamin, Piperidin/ oder detn 10 Natrium- oder Kaliumsalz des 3-Methyl-xanthins der Formel VI in Losung oder Suspension, vorzugsweise unter Erwarmen umgesetzt^ jn den erhaltenen Verbindungen der Formel la kann
4 1 die R Gruppe in eineR Gruppe uberfiihrt werden. - 13 -
Nach der Verfahrensvariante d/ werden die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
- 13 - . N
15 welche eine spezielle Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden - worin A = -(CHg^-CHg “ so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
N
CH
CH 0 VIZ.
N
R 4 2 - 19 - LV 10868 mit 3-Methyl-xanthin in Gegenwart eines basischen Katalizators - vorzugsweise eines quaternāren Ammoniumhydroxyds, 5 insbesondere von Triton-B - in Anwesenheit eines organi- schen Lbsungs- und/oder VerdUnnungsmittels erwārmt und k 1 erwunschtenfalls wird eine R Gruppe in eine R Gruppe umwandelt.
Die bei den Verfahrensvarianten a/ und b/ 10 als Ausgangsstoff verwendeten 3-Methyl-xanthin-7-yl-alkan-carbonsāureamidoxime der allgemeinen Formel II konnen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden 3-Methyl-xanthin-7-yl-carbonsāurenitrile mit Hydroxylamin, unter Erwarmen in Methanol oder flthanol oder in wāssrigem 15 Methanol oder ithanol hergestellt werden.
Die bei der Verfahrensvariante c/ als Ausgangsstoff eingesetzten Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel V konnen in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden 3~/u-,~Hydroxyalkyl/-l, 2,4-oxadiazolen durch 20 Umsetzung mit Thionylchlorid, Tosylchlorid oder Mesylchlorid hergestellt werden /J.Chem.Res./M/ 1979. 801/.
Die bei der Verfahrensvariante d/ als Ausgangsstoff verwendeten Olefine der allgemeinen Formel VII sind ebenfalls nach bekannten Methoden erhāltlich /J.Chem. 25 Res. /M/ 801 (1979)/·
Verbindungen der allgemeinen Formel la und 1 Δ, IV, in welchen R oder R Halogenalkyl bedeutet, konnen aus den entsprechenden Halogenalkancarbonsāurechloriden - 20 und den Amidoximen der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise hergestellt werden /ungarische Patentschrift
Nr. 186 607/. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in 1 welchen R Aminoalkyl ist, konnen ausser der Verfahrens-variante a/ vorzugsweise auch aus Verbindungen der allgemei-nen Formeln la und IV, in welchen R Halogenalkyl bedeutet, durch mit den entsprechenden Aminen durchgefiihrte Substitu-tion bzw. Substitution und Ringschluss, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin phar-mazeutische Prāparate, welche als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein therapeutisch geeignetes Sāure-additionssalz davon enthalten. Diese pharmazeutischen Prāparate konnen nach Ublichen Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Der Viirkstoff kann in den iiblichen Formen fertiggestellt werden /z.B. Syrup, Tabletten, Dragdes, Kapseln, Suppositorien, Injektionen usw./. Diese erfindungsgemāssen pharmazeutischen Prāparate enthalten die konventionellen iesten oder flUssigen Trāger, Verdunnungsmittel, Exzipienten, Hilfstoffen, usw..
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemāssen pharmazeutischen Prāparate liegt zwischen etwa 0,1 und 100 %, vorzugsweise etwa 1-30 %. Die tāgliche Dose betrāgt etwa 2-2000 mg, in Abhāngigkeit von der Art der Verabreichung, von dem Alter und dem Gewicht des Patienten usw. - 21 - LV 10868
Vieitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschrānken. A) Chetnische Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 35,0 g /0,25 Mol/ 3-Methyl-xanthin /Chem. Ber. 83, 209 (1950)/ werden in 81,A- ml /0,25 Mol/ einer 10 %-igen Natriumhydroxydlosung gelost, Kristallisierung findēt binnen einigen Minuten statt. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die Vasserspuren verden durch azeo-tropische Destillation mit Toluol entfernt. Der Riickstand wird in 350 ml Dimethylformamid suspendiert, worauf bei 100 °C unter Ruhren eine Lbsung von 18,9 g /0,25 Mol/ Chloracetonitril und 80 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 100 °C geriihrt, heisst filtriert, der Niederschlag /Natriumchlorid/ wird mit heissem Dimethylformamid gewaschen und die vereinig-ten Ldsungen werden unter vermindertem Druck zur Trocken ein-geengt. Der Riickstand wird mit 100 ml Aceton verrieben, die Kristalle werden filtriert und mit Aceton griindlich ge-waschen. Das so erhaltene 7-Cyanomethyl-3-methyl-xanthin kann direkt weiterverarbeitet werden, F.: 285-287 C. - 22 -
Beispiel 2
Einer Losung von 3,2 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 36 ml Wasser werden iri Portionen 2,5 g Natriumcarbonat zu-gegeben, Der so erhaltenen Losung werden 10,0 g 7-Cyanomethyl-3-r.ethyl-xanthin und 30 ml flthanol zugefligt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 80 °C gefuhrt und danach abgeklihlt.
Das ausgeschiedene 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxidoxim wird filtriert, und mit wenig kaltēm Wasser gewaschen. Ausbeute 11,0 g, 86 %. F. : iiber 320 °C. 1H-NMR(DMS0-d6): 3.35/s.3H,3-Me); 4.85/s, 2H, NCH2-/, 8.03(s, 1Η, 8-H); 9,79(s. 1H, N-0H); 11.21(bs, 1H, 1-NH).
Beipsiel 3
Ein Gemisch von aus 6,76 g Natrium und 290 ml wasserfreiem Rthanol gebildeter Natriumāthylatlosung, 35,0 g 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxim und 43,0 ml flthylacetat wird unter Riihren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat unter vermin-dertem Druck eingeengt. Der Riickstand wird in 200 ml Wasser gelbst. Der pH-Wert der Losung wird mit 10 %-iger Salzsaure auf 7 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, und aus Wasser zweimal kristallisiert. Es werden 18,0 g des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-/75-methy 1-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/_/--1H-purin-2,6-dions enthalten, F.: 262-264 °C. -23- LV 10868 1H-NMR(DMS0-d6): 2.57(s,3H,5-Me); 3·37(s3H,3-Me); 5.66(s,2H,-CH2); 8.18(s,1H, 6-H); 11.19(bs, 1H,1-NH)
Belsplel 4
Ein Gemisch von 3,76 g /20 Millimol/ 3-Methyl-xanthin-natrium, 100 ml Dimethylformamid und 2,60 g /19,6 Millimol/ 3-Chlormethyl-5-methyl-l, 2,4-oxadiazol wird bei 100 °C anderthalb Stunden lang gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und dem Filtrat werden 5 ml Methanol zugegeben. Es werden 3,65 g des 3,7-Dimethyl-3-methyl-7-//5-Methly-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/y--1H-purin-2,6-dions erhalten, Ausbeute 69 %, F.: 262-264 °C.
Beipsiel 5
Eine Losung von 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxim und 45,0 ml Essiganhydrid wird bei 140 °C 10 Minuten lang geruhrt. Die abgekiihlte Losung wird mit Wasser auf das 10-fache Volumen verdiinnt, und 30 Minuten lang geruhrt. Das ausgeschiedene 0-Acetyl—2-/3-methyl—xanthin-7-yl/-acetamid-oxim wird filtriert und mit wenig Methanol gewaschen. Es wer-den 3,60 g des Uber 220 °C unter Zersetzung schmelzenden Pro-duktes erhalten, 1H-NMR(DMSO-dg) : 2.01(s, 3H, OAc), 3-34(s, 3H,3Me),4.97(s,2H, NCH2_), 6.70(bs, 2H, NHg), 8.07(s, 1H, 6-H), 11.24(bs, 1H, 1-NH) - 24 -
Beispiel 6 2,0 g 0-Acetyl-2-/3-methyl-xanthin-7-yl/-acetamid-oxim werden in einem Gemisch von 150 ml Britton-Robirtson Pufferldsung /pH=7/ und 200 ml Dimethylformamid bei 95 °C 6 Stunden lang geriihrt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druf eingeengt. Nach Kristallisierung des Riickstandes aus Wasser werden 1,22 g des 3,7-Dihydro-3--methyl-7-//5-methyl-l, 2,4-oxadiazo l-3-yl/-methyl//7-1 H-purin--2,6-dions erhalten, F.: 262-254 °C.
Beispiel 7
Eine Losung von 2,38 g 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/--acetamidoxim in 40 ml wasserfreiem Aceton wird in Gegenwart von 0,86 g Natriumbicarbonat mit einer Losung von 1,13 g Chloracetylchlorid und 5,0 ml Aceton acyliert. Es werden 2,1 g des 0-Chloracetyl-2-/3-methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxims erhalten. Das Produkt wird bei 105 °C und einem Druck von 133 Pa 40 Minuten lang bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Der Riickstand wird aus Methanol kristallisiert. Es werden 1,6 g des 3,7-Dihydro-3~methyl-7-/7 5-chlormethy1-1,2,4-oxadiazol--3-yl/-methyl//-lH-purin-2,6-dions erhalten.
Beispiel 8 a/ Ein Gemisch von 1,5 g 3-2fMethyl-xanthin-7-yl/--methyly^ -5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol, 10 ml Diāthylamin und 10 ml Toluol wird auf einem Wasserbad 8 Stunden lang unter -25- LV 10868
Riihren in einem mit magnetischem Riihrer versehenen, geschlossen Kolben erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Ruckstand mit Wasser gewaschen, in 5 ml heissem flthanol gelost, und mit Aktivkohle geklārt. Das' Hydrochlorid wird mit āthanolischem Chlorvasserstoff gebildet und aus Wasser kristallisiert. Es werden 1,4· g des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-^/5-diāthylaminomethyl-l,2,4--oxadiazol-3-yl/-methyl//-lH-purin-2,6-dion-hydrochlorīds erhalten. b/ 1,41 g, nach Beispiel 7 hergestelltes 0-Chloracetyl-2-/3-methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxim werden in 15 ml Toluol unter starkem Rilhren mit l,5ml Diāthylamin tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach eingeengt. Der RUckstand wird mit Vasser gevaschen. Das Hydrochlorid wird in flthanol gebildet und aus Wasser kristallisiert. Es werden 1,2 g des 3»7-Dihydro-3-methyl-7--^//5-diāthylaminomethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/]--lH-purin-2,6-dion-hydrochlorids erhalten. c/ 2,38 g 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamid-oxim werden in 20 ml Pyridin mit 3,0 g Diāthylaminoacetylchlorid unter Riihren bei einer 20 °C nicht ubersteigenden Temperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad 2 Stunden lang erhitzt und eingeengi:. Der Ruckstand wird mit Wasser gevaschen. Das Hydrochlorid wird mit āthanolischem Chlorwasserstoff gebildet, und aus tfasser kristallisiert. 26 -
Es werden 2,1 g des 3-^3-Methyl-xanthin-7-yl/-methyl/y^--5-diathylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-hydrochlorids erhalten. d/ Ein Gemisch von 2,38 g 2-/3-Methyl-xanthin--7-yl/-acetamidoxin, 200 ml Toluol, 1,36 g Natriumāthylat und 3,4-6 g /5 -Diāthylaminopropionsāure-āthylester wird unter Riihren in einem, mit Wasserabscheider versehenen Kolben 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktions-gemisch wird unter verminderem Druck eingeengt, der pH-Wert auf 7 eingestellt, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Das Hydrochlorid wird in flthanol gebildet.
Es werden 2,0 g des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-//5-diāthyl-aminomethyl-l, 2,4-oxadiazol-3~yl/ - methyl/^7-lH-purin-2,6--dion-hydrochlorids erhalten.
Beispiel 9 2,38 g 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxim werden in 25 ml flthanol mit einer Lbsung von 0,45 g Natrium in 25 ml flthanol und mit 3»12 g Cyclohexancarbonsāureāthyl-ester unter Riihren 20 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Riickstand mit Wasser vermischt, und der pH-Wert auf 7 eingestellt. Der Riick-stand wird aus wāssrigem flthanol kristallisiert. Es werden 2,51 g des bei 245-248 °C schmelzenden 3,7-Dihydro-3~methyl--7-^75-cyclohexy 1-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/(/-lH-purin--2,6-dions erhalten. - 27 - LV 10868
Beispiel 10 2,38 g 2-/3-Methyl-xanthin-7-yl/-acetamidoxim werden auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise mit 3,28 g Phenylessigsāureāthylester und Natriumāthylat in flthanol umgesetzt. Es werden 2,7 g des bei 188-190 °C schmelzenden 3,7-Dihydro-3-methyl-7-ļ//5-benzyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/--methyl/i7-lH-purin-2,6-dions erhalten.
Beispiel 11 2.52 g 3-/3-Methyl-xnathin-7-yl/-propionsāure-amidoxim in 4,0 ml Rthylacetat werden mit einer Losung von 0,46 g Natrium und 25 ml Athanol 5 Stunden lang zum Siedern erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rtickstand mit 20 ml Wasser be-handelt und der pH-Wert auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird aus Wasser kristallisiert. Es werden 1,7 g des bei 258-260 °C schmelzenden 3,7-Dihydro-3-methyl-7-^/2-/5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yl//-lH-purin-2,6-dions erhalten.
Beispeil 12
Ein Gemisch von 2,52 g 3-/3-Methyl-xanthin-7-yl/--propionsāureamidoxini , 25 ml Toluol, 1,12 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 3,70 g ^-Piperidino-propionsāureāthyl-ester wird in einem, mit Wasserabscheider versehenen Kolben unter Riihren 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Ruckstand wird mit Wasser be- - 28 - handelt, der pH-Wert auf 7 eingestellt, der ausge- schiedene Niederschlag mit Vasser gewaschen. Das Hydro-chlorid wird in Xthanol gebildet. Es werden 2,6 des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-^?-/5-/2-piperidino-āthan-l-yl/--1,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yly?-lH-purin-2,6-dion-hydrochlorids erhalten.
Beispiel 13
Eine Losung von 2,66 g 4-/3-Methyl-xanthin-7-yl/--buttersāureamidoxim in 4,0 ml flthylacetat wird mit einer Losung von 0,46 g Natrium und 25 ml Rthanol 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 1,8 g des 3,7-Dihydro-3-methyl-7-^3-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/~ - /propan-l-yiy-lH-purin-2,6-dions erhalten.
Beispiele 14-34
Die in der Tabelle II aufgezāhlten Verbindungen werden in analoger Weise zu den obigen Beispielen hergestellt. In der Tabelle II wird die Nr. des Beispieles, die Bedeutung -ļ der Symbole A und R und die Methode angegeben. LV 10868
- 29 -TABELLE II
Nr. des A Methode, Nr.
Beispieles des Beispieles 14 -ch2- ch3ch2- 3 15 -ch2- ch3ch2ch2- 3 16 -ch2- CH3(CH2)3- 3 17 -ch2- ch3(ch2)4- 4 18 -ch2- (ch3)2ch- 3 19 -ch2- hoch2ch2- 3 20 -ch2 -ch2n< > 8 21 -ch2 -CH2-Oo 8 22 -ch2- xoch3 3 23 -ch2 -(ch2)3cūoh 3 24 -ch2- Ό 3 25 -CH'
0H jj 3 -30-
VORTSETZUNG DER TABELLS II
Methode, Nr. des Beispieles
Nr. des A
Beispiele 26 -ch2- COOH 6 27 -ch2-ch2- (c2h5)2nch2- 8 28 -ch2-ch2- Cn-(ch2)2- 8 29 -ch2-ch2- (C2^5^2N(CH2)2“ 8 30 -(CH2)3- (C2H5)2N(CH2)2- 8 31 -(CH2)3- Cn-(CH2)2- 8 32 -(ch2)4- ch3- 4 33 -(ch2)4- (C2H5)2N(CH2)r 8 34 -(ch2)4- 8 B/ Formulierungsbeispiele Beispiel 35 a/Tabletten
Komponente Menge 2 5 3-// 3-Methyl-xanthin-7-yl/-methyl/r-^- -methyl-l,2,4—oxadiazol 10,0
Weizenstārke 130,0
Calciumphosphat 199,0
Magnesiumtearat _1,0
Gesamtgewicht: 340,0 -31- LV 10868
Die obigen Komponenten werden vermischt, die Mischung wird geraahlen und zu 1000 Tabletten mit einem 5 Gesamtgewicht von je 340 mg und einem Wirkstoffgehalt von je 10 mg gepresst. b/ Depot Dragdes
Komponente Menge 3-^/3-Methyl-xanthin-7-yl/-methyl//5-10 -methyl-l,2,4-oxadiazol 50,0
Carboxymethylzellulose 300,0
Stearinsāure 20,0
Zellulosacetatphtalat _30.0
Gesamtgewicht: 400,0 15
Der Wirkstoff, die Carboxymethylzellulose und die Stearinsāure werden mit einer Losung des Zelluloe-acetatphalats in 200 ml Sthylacetat griindlich verrieben und zu Dragdes von 400 mg verpresst. Die Dragdekerne werden mit 20 zuckerhaltigem 5 %-igen wāssriģen Polyvinylpyrrolidon auf bekannte Weise iiberzogen. Der Wirkstoffgehalt der Dragdes betrāgt 50 mg. c/ Sirup 25 Komponente Menge 3-/5-/ 3-Me thy 1 -xanthin-7-y 1 /-propan-l-y 1 //--5-/2-diāthylamino-āthan-l-yl/-l, 2,4-oxadiazol--hydrochlorid 5 g - 32 ~ - 32 ~ 200 ml 20 ml 100 ml ad 1000 ml
Zitronensirup Benzoesāurelosung 5 Wasser
Zuckersirup
Der Wirkstoff wird in Wasser warm gelost. Nach Zugabe von 500 ml Zuckersirup werden die 10 weiteren Komponenten zugefiigt und die Mischung mit Zuckersirup auf 1000 ml ergānzt. Das erhaltene Sirup enthālt 5 mg Wirkstoff /ml. - 33 -LV 10868
Patentansprūche
1/ Verbindungen der allgemeinen Formel I
I. CH^ /wori p A Cļ_4 Alkylen bedeutet; R1 Cļ_6 Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalky1,
Carboxyalkyl, C5_6 Cycloalkyl, Aminoalkyl der allgemeinen Formel “(CH^n'NR^R^ ist, worin n eine Zahl 1-3 ist; und R^ je fūr Wasserstoff oder Cļ_4 Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoff-atom, an' welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliederigen, gegebenenfalls ein zweites Stick-stoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; oder R1 auch fūr Phenyl, Hydroxypheny1, Carboxypheny1, Benzyl cder Dimethoxybenzyl stehen kann) und pharmazeutisch geeignete Sāureadditionssalze und mit anorganischen Basen gebildete Salze davon. 2/ Oie folgenden Verbindungen nach Anspruch 1: 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-(athan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- ūihydro-3-metbyl-7-(/5-(propan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-(butan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(/5-(pentan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(/5-(propan-2-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-cyclohexyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(/5-chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihycrO-3-methyl-7-(/5-(2-hydroxy-āthan-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-me thyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-diethylaminomethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-piperidinomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl )-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-morpholinomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yi/-methyi)-iH-purin-z,6-Oion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-benzyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(/5-(3,4-dimethoxybenzyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; -35 -· -35 -·LV 10868 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-(3-carboxy-propan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-(2-hydroxyphenyl)-l,2,4-oxadiazol-3- yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(/5-(2-carboxypenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Oihydro-3-methyl-7-(2-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yl)-lH-puΓin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(2-(/5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-athan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(2-/5-piperidinomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(2-/5-(2-piperidino-āthan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-mgthyl-7-(2-(/5-(2-diethylamino-āthan-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-āthan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- ūihydro-3-methyl-7-(3-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(3-/5-(2-diethylamino-athan-l-yl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(3-/5-(2-piperidino-athan-l-yl/-l,2,4-oxadiazoi-3-yi/-propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- Dihydro-3-methyl-7-(4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazcl-3-yl/-butan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; - 36 - 3.7- Dihydro-3-inethyl-7-(4-/5-(2-diethylamino-ā1:han-yl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-butan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- 0ihydro-3-methyl-7-(4-/5-(2-piperidino)-āthan-l-yl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-butan-l-yl )-lH-purin~2,6-dion; - 37 - LV 10868
3/ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I N _ 0
3
CH
(worin A und R*· die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) und therapeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a/ ein Amidoxim der allgemeinen Formel II
NOK
II. CH^
(worin A die obige Bedeutung hat) mit einer Carbonsaure der allgemeinen Formel III R4 - C02K III· (worin R4 die Bedeutung von hat oder fUr eine, in die R* Gruppe Uberfūhrbare Gruppe steht) oder einem reaktionsfahigen Derivat davon umsetzt, und erwūnschtenfa1ls die R^ Gruppe in eine Gruppe 38 ūberfiihrt; oder
b/ ein Amidoxim der allgemeinen Formel II (worin A die obige Bedeutung hat) mit einer Carbonsāure der allgemeinen Formel III (vvorin R^ die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfāhigen Oerivat davon umsetzt, die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV
(worin A und R4 die obige Bedeutung haben) nach oder ohne Isolierung durch Wasserabspaltung cyclisiert und erwiinchtenfalls die R^ Gruppe in eine R^· Gruppe ūberfiihrt; oder c/ ein ūxadiazolderivat der allgemeinen Formel V
(worin R* und A die obige Bedeutung haben und X flir Halogen oder eine Sulfonsaureestergruppe steht) in Gegenwart eines basischen Kata1ysators mit dem 3-Methyl-xanthin der Formel VI
CH, VI. - 39 - 39LV 10868 oder dem Natrium- oder Kaliumsalz davon umsetzt und erwūnschtenfalls die R4 Gruppe in eine R1 Gruppe liberfūhrt; oder d/ zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A die Gruppe bedeutet
und R* die obige Bedeutung hat, ein Olefin der allgemeinen Formel VII
(worin R^ die obige 8edeutung hat) in Gegenwart eines basischen Katalysators mit 3-Methyl-xanthin der Formel VI umsetzt und erwiinschtenfalls die R4 Gruppe in eine R* Gruppe Uberfiihrt; und erwiinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch geeignetes Salz UberfUhrt. 4/ Pharmazeutische Prāparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I (worin A und R1· die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder einem therapeutisch geeigneten 5a1/ uavun. LV 10868
- 40 -A U S Z U G
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
I. (worin A Alkylen bedeutet; R* ^1-6 Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl,
Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Aminoalkyl der allgemeinen Formel -(C^^-NR^R^ ist, worin π eine Zahl 1-3 ist; und R^ je fiir Wasserstoff oder Cļ_4 Alkyl stehen oder zjsammen mit dem Sickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliderigen, gegebenenfalls ein zweites Stickstoff-atom oder ein Sauerstoffatom enthaltenden hetero-cyclischen Ring bilden; oder
Rl auch fiir Phenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Ren7yl oder Oimethoxybenzyl stehen kann) und therapeutisch annehmbare Salze davon besitzen wertvolle hustenstillende Eigenschaften.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I konnen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Claims (4)
- LV 10868 IZGUDROJUMA FORMULA 1 . Izgudrojums attiecas uz savienojumiem ar vispārējo formulu I(kur A apzīmē ^-alkilēngrupu; R1 ir 01-6 alkil-, oksialkil-, halogēnalkil-, karboksialkil-, C ,-eCikloalkil-, aminoalkilgrupa 30 2 3 ar vispārējo formulu -(CHp)-NR R , kur n=1-3; 2 3 <i n R un R var būt ūdeņradis vai C^^alkilgrupa, vai kopā ar slāpekļa atomu, ar kuru viņi ir saistīti, veido 5- vai 6-locekļu heterociklisko gredzenu, kurš satur otro slāpekļa vai skābekļa atomu, vai R1 var arī būt fenil-, oksifenil-, karboksifenil-, benzil- vai dimetoksibenzilgrupa) un to farmaceitiski pieņemamiem sāļiem, kuri veidojas šiem savienojumiem pievienojot skābes un reaģējot ar neorganiskām bāzēm.
- 2. Izgudrojums, saskaņā 1.punktu, kas atšķiras ar to, ka savienojumus izvēlās no sekojošiem: 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il/-me t il)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-(etan-1-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)-1H-purīn-2,6-dions; 2ο 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5- (propan-1 -il )-1 ,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5-(butan-1 -il )-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5- (pentan-1 -il )-1,2,4-oksadiazol-3-il/-met il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5- (propan-2-il )-1,2,4-oksadiazol-3-il/-me t il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5-cikloheksil )-1 ,2,4-oksadiazol-3-il/-metil )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5-hlormet il-1,2,4-oksadiazol-3-il/-me til) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-(2-oksi-etan-il)-1,2,4-oksadi-azol-3-il/-metil )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-dietilaminometil-1,2,4-oksadi-azol-3-il/-metil)-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- diliidro-3-metil-7- (/5-piperidinometil-1,2,4-oksadi-azol-3-il/-metil )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5-morf olinometil-1,2,4-oksadi-azol-3-il/-metil )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-raetil-7-(/5-benzil-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)—1H-purīn-2,6-dions; 3,7 -diliidro-3-me t il-7- (/5- (3,4-dimetoksibenzil )-1,2,4-oksadiazol-3-il/-me t il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5- (3-karboksi-propan-1 -il )-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (/5-f enil-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)—1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-(2-oksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il/-metil)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(/5-(2-karboksifenil )-1,2,4-oksadi-azol-3-il/-metil)-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(2-/5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il/-etan-1-il)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (2-(/5-dietilaminometil-1 ,2,4-oksa-diazol-3-il/-etan-1-il)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (2-/5-piperidinometil-1 ,2,4-oksa- LV 10868 3. diazol-3-il/-etan-1-il)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (2-/5- (2-piperidlno-etan-1 -il)- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-etan-1 -il )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dih.idro-3-metil-7- (2- (/5- (2-dietilamino-etan-1 -il )- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-etan-1-il)-1H-purīn-2,6-dions; 3.7- dih.idro-3-metil-7-(3-/5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il) propan-1 -il )-1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (3-/5- (2-dietilamino-etan-1 -il )- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-propan-1 -il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7-(3-/5-(2-piperidino-etan-1-il)- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-propan-1 -il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- di2iidro-3-metil-7- (4- (5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il/-butan-1 -il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (4-/5- (2-dietilamino-etan-il )- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-butan-1 -il) -1 H-purīn-2,6-dions; 3.7- dihidro-3-metil-7- (4-/5- (2-piperidino )-etan-1 -il )- 1.2.4- oksadiazol-3-il/-'butan-1 -il )-1 H-purīn-2,6-dions;
- 3. Savienojumu ar vispārējo formulu II. (kur A un R ir tādi, kā norādīts 1 .punktā) un to terapeitiski pieņemamu sāļu iegūžanas paņēmieni, kas atšķiras ar to,ka tos iegūst, ja a/ amidoksīms ar vispārējo formulu IIII. 4- (kur A ir tāds, kā norādīts iepriekš) reaģē ar karbonskābi ar vispārējo formulu III R4 - C02H III. , 4. 1 i (kur R apzīmē R vai grupu, kuru pārvērš par R grupu) vai ar tās reakcijasspējīgo atvasinājumu un R4 grupu pārveido par R1 grupu; vai b/ amidoksīms ar vispārējo formulu II (kur A ir tāds, kā norādīts iepriekš) reaģē ar karbonskābi ar vispārējo formulu III (kur R4 ir tāds, kā norādīts iepriekš) vai ar tās reakcijasspējīgo atvasinājumu, iegūtais savienojums ar vispārējo formulu IV4 vai ar ūdens atšķelšanu vai bez tās un R grupu . 1 pārveido par R grupu; vai c/ oksadiazola atvasinājums ar vispārējo formulu V(kur R4 un A ir tādi, kā noradīts iepriekš un X apzīmē halogēnu vai sulfoskābes estera grupu) bāziska katalizātora klātbūtnē reaģē ar 3-metilksantīnu, kas attēlots formulā VI 5·LV 10868 4 vai ar tā nātrija vai kālija sāli un R grupu pārveido par R grupu ; vai d/ lai iegūtu savienojumus ar vispārējo formulu I, kur 1 apzīmē -(CH2)2-grupu un R1 ir tāds, kā norādīts iepriekš, olefīns ar vispārējo formulu VII(kur R4 ir tāds, kā norādīts iepriekš) reaģē bāziska katalizātora klātbūtnē ar 3-metilksantīnu, kas attēlots 4 1 formulā VI, un R grupu pārveido par R grupu; un tādā veidā iegūtos savienojumus ar vispārējo formulu I pārveido par terapeitiski pieņemamiem sāļiem.
- 4. Farmaceitiski preparāti, kas atšķiras ar to, ka tie satur savienojumu ar vispārējo formulu I (kur A un -1 R ir tādi, kā 1.punktā) vai tā terapeitiski pieņemamu sāli.
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