JPS63107980A - オキサジアゾールアルキルプリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規オキサジアゾリルアルキルプリン誘導体及
びその医薬上許容可能な塩、その製造方法並びにこれを
含有する医薬組成物に係る。

本発明の新規化合物は、呼吸器疾患の治療に特に有用な
鎮咳剤である。

本発明の一態様によると、−ｉ式■ ＣＨ。

［式中、層よ０１−４アルキレン、及びＲ１はＣｌ−６
アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、カ
ルボキシアルキル、ａＳ−Ｓシクロアルキル又は一般式
−（ＣＩ（、）、−ＮＲ２Ｒ’のアミノアルキルくここ
でｎは１〜３の整数、Ｒ２及びＲ３は夫々水素又はＣｌ
−４アルキル、又は隣接する窒素原子と共に場合によつ
ズヘテロ原子として更に窒素原子又は酸素原子を含み得
る５又は６員環含窒素複素環を形成する）、又はＲ１は
フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、
ベンジル又はジメトキシベンジルである］の新規オキサ
ジアゾリルアルキルプリン誘導体及びその医薬上許容可
能な塩が提供される。

「アルキル」なる用語は線状及び枝分かれ銀基の両方を
包含する。ベンジル基は好ましくは３，４−ジメトキシ
ベンジルであり得る。

一般式Ｉの化合物の塩は、無機酸（例えば塩酸、硫酸、
リン酸）又は有機酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸
（例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、？ＬＨ、クエン酸
、アスコルビン酸、安息香酸、ヒドロキシベンゾイル安
息香酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸又はトルエンス
ルホン酸等）と共に形成される塩であり得る。語基は酸
付加塩である。

一般式Ｉの化合物は塩基（例えばナトリウム、カリウム
、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びア
ルカリ土類金属塩基）と共に塩を形成してもよい。塩は
錯塩（例えばエチレンジアミンと共に形成される塩）で
もよい。

従来、呼吸器疾患の治療には天然に存在する有機物質及
びその誘導体が鎮咳剤として使用されている。この目的
で特にモルヒネ型の化合物が使用されており、これを代
表する最もよく知られている鎮咳剤はコディンである。

該化合物は中枢神経系に非特異的に作用し、いくつかの
望ましくない副作用を有する。コディンの特に危険な副
作用は呼吸遮断活性である。最近１０年間では、治療量
で該副１ヤ用を全く又は殆ど生じない鎮咳剤を調製する
努力が払われている。

上記新型の鎮咳剤としては、１，２．４−オキサジアゾ
ール環を含むいくつかの有機化合物を挙げるこトカテキ
ル（側方ば０ＸＯＬＡＨＩＮ及びＰＲＥＮＯＸＤＩＡＺ
ＩＮ）　。

最近、１，２．４−オキサジアゾール環を含む鎮咳剤の
群の内には、１．Ｚ、４−オキサジアゾール環がアルキ
ル鎖を介してプリン構造テオフィリンの７位の窒素原子
に結合している新規化合物群が増えてきている。鎮咳効
果に加えて、該化合物群は謳著な呼吸改善及び気管支鎮
静効果を示し、有利な毒性を有している（ハンガリー特
許第１８６６０７号）。

本発明の目的は、従来知られている化合物よりも強力な
治療薬としての有用性を有する１、２．４−オキサジア
ゾール環により置換された新規プリン誘導体を提供する
ことである。

上記目的は、一般式Ｉの新規１，２．４−オキサジアゾ
ール誘導体を提供することにより達せられる。

驚くべきことに、一般式■の該新規化合物は著しく強力
な鎮咳効果を示すことが認められた。

化学構造と治療活性との関係を研究した結果、発明者ら
は一般式■の化合物のプリン環は１位をメチル基により
置換された同様の誘導体よりも高い程度まで１．２．４
−オキサジアゾール部分の鎮咳効果を増強するという予
期せぬ結論に到達した。

−ｍ式Ｉの化合物はプリン環の１位の窒素原子上にメチ
ル基が存在しないという点のみがハンガリー特許第１８
６６０７号に開示されたテオフィリン−オキサジアゾー
ルと異なり、従来の化合物にはこのようなメチル基が存
在していた。

テオフィリンの生物学的活性はテオブロミンの生物学的
活性よりも高いので、新凡効果は非常に驚くべきもので
ある。

１．２．４−オキサジアゾール環は、−ｉ式■の化合物
で実施した比較試験により示されるように、著しく高い
鎮咳活性で基本的な役割を果たす。

一般式■ ＣＩ。

の化合物は一般式Ｉの化合物と同一のプリン環を含んで
いるが、閉じた１、２．４−オキサジアゾール環を含ん
でいない。一般式Ｈの該化合物は実質的に鎮咳効果を示
さない。

一般式Ｉの化合物の鎮咳効果は非常に強力であり、上記
オキサジアゾール型の鎮咳剤よりも高い効果を示すのみ
ならず、コディンの鎮咳効果をも数倍上回る。

−ｉ式Ｉの化合物のその他の治療薬としての利点は有利
な毒性にある。

更に注目すべき事実として、ラット及びウサギに実施し
た試験によると、モルヒネ型の鎮咳剤と異なり、一般式
Ｉの化合物は呼吸遮断効果を生じず、その上有利な気管
−原酒性を示す。

上記事実は、１５％クエン酸噴霧によりもたらされる咳
の緩和における３、７−ジヒドロ−３−メチル−７−／
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−メチル／　−Ｉ　Ｈ−プリン−２，６−ジオンく
一般式Ｉの化合物の最も簡単な代表例）、２種の既知の
１．２．４−オキサジアゾール型鎮咳剤即ちコディン及
びデキストロメトルファン（モルヒネ型参考化合物）の
ＩＤ、。ｚｇ／ｋｇ値を示す第１表により立証される。

試験化合物は、鎮咳活性の決定より１時間前に経口投与
した。

試験動物としてはモルモットを使用した。方法は＾ｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅ！　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　１９６６、
６１７−６２１を参考にし、試験化合物番号５は２−（
３−メチルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオキ
シム（一般式■の出発物質）を使用した。

第１表から明らかなように、化合物番号１の鎮咳効果の
絶対強度は参考化合物番号２〜４及び６に比較して著し
く高い。キサンチニルアミドオキシム誘導体５の効果は
実質的に僅少である。

洟上表 化合物番号１の経口鎮咳効果は、第１／＾表のデータに
示すように非常に長時間継続した。

第１／＾表 一ブ１ンー２６−ジーンのエロ　　に　る１ユニ互澗」
α　　　　　堕二μＬη Ｑ、５　　　　　　　　　　７．５ １．３　　　　　　　　　　８．５ ２．０　　　　　　　　　　１４．４ ４．０　　　　　　　　　　１３．８ ８．０　　　　　　　　　　３２．６ 第１／Ｂ表は、第１表の化合物番号１の急性毒性及び参
考化合物番号２及び４の急性毒性を示している。試験動
物はラットを使用し、腹腔内投与した。

第１／Ｂ表 試験化合物番号　　　　　ラッＩ・に対する毒性ｌ　タ
　　　　　　　　　　　ＥＤ０肩　ｋｌ　　　　　　　
　　　　　　　７００．０２（参考）５２９・７ ４（参考）　　　　　　　　　　　　７２．４化合物番
号１は経口投与のみならず静脈内投与でも著しく強力な
鎮咳効果を示す。該化合物は投与量に依存して（静脈内
投与ｆｆ１０．５〜８．０Ｈ／ｋｇ）、ネムブタールに
より麻酔したウサギの気管分岐部の機械的刺激によりも
たらされた咳を減少させる。

静脈内投与２分後、Ｌｉｃｈｉｆｉｅｌｄ−Ｗｉｉｃｏ
ｘｏｎに従って換算したＥＤ、。値は２．２４（１，８
５〜２．７２）ｘ！？／Ａｇである。

参考化合物番号４及び６は同−又は多少低い鎮咳効果を
有する。腹腔内投与による毒性データを考慮すると、化
合物番号１の治療指数は参考化合物番号４及び６の１０
倍有利である。一般式Ｉの他の化合物も表Ｉの化合物番
号１に比較して同様の強力な鎮咳効果を示す。

本発明の別の憩様によると、一般式■の化合物及びその
医薬上許容可能な塩の製造方法が提供され、該方法は、 ａ／一般式■ ＣＨ。

（式中、＾は上記と同義である）のアミドオキシムを一
般式■ Ｒ４−Ｃ０２Ｈ（Ｉ［Ｉ） （式中、Ｒ４はＩＪ、同義、又はＲ１基の形成に好適な
基である）のカルボン酸スはその反応性誘導体と反応さ
せ、所望によりＲ４基を８１基に変換させるかあるいは
、 ｂ／一般式ＩＩ（式中、＾は上記と同義）のアミドオキ
シムを一般弐■（式中、Ｒ４は上記と同義）のカルボン
酸又はその反応性誘導体と反応させ、こうして得られた
一般式■ Ｃ１＋。

（式中、八及びＲ４は上記と同義である）の化合物を、
単離後又は単雛ぜずに脱水によりＩ、１化し、所望によ
りＲ４基をｌ（＋基に変換させるかあるいは、Ｃ／塩基
性触媒の存在下で−最式■ （式中、＾及びＲ４は上記と同義であり、Ｘはハロゲン
又はスルホン酸エステル基である）のオキサジアゾール
誘導体を式■ ■ ＣＩ＋。

の３−メチルキサンチン又はそのナトリウムもしくはカ
リウム塩と反応させ、所望によりＲ４基をＲ１基に変換
させるかあるいは、 ｄ／一般式Ｉ （式中、八は−（ＣＨ２）２−であり　ｌ（＋は上記と
同義である）の化合物を調製するために、塩基性触媒の
存在下で一最式■ （式中、Ｒ４は上記と同義である）のオレフィンを一般
式■の３−メチルキサンチンと反応させ、所望により８
４基をＲ１基に変換させ、 所望によりこうして得られた一般式Ｉの化合物をその医
薬上許容可能な塩に変換させることから成る。

方法ａ／によると好ましくは、極性又は非極性有機溶媒
及び／又は希釈剤中の塩基（好ましくはアルカリ又はア
ルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩又はアルコラード、特
にナトリウムエチラート又はナトリウムエチラート）の
存在下に好ましくは溶媒及び／又は希釈剤の沸点に加熱
しながら、一般式Ｈのアミドオキシムを一般式■ Ｒ４Ｃ０２Ｒ’　　　　　　　　　　　（■）（式中、
Ｒ４は上記と同義であり　Ｈｓはアルキル、好ましくは
メチル又はエチルである）と反応させることにより実施
され得る。溶媒及び／又は希釈剤としては好ましくは、
Ｃｌ−４アルコール、Ｎアルキル−酸アミド（例えばジ
メチルホルムアミド）、芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン、り四ロベンゼン、好ましくはトルエン又はキシレン
）が使用できる。非極性溶媒を使用する場合、形成され
る水及びアルコールは有利には共沸蒸留により除去され
得る。

方法ａ／の別の実施態様によると、有機溶媒の存在下で
一般式■のアミドオキシムを一般式■Ｒ４−〜−−ＣＯ
□Ｈ（Ｉ［［） の酸及び／又はその無水物と共に加熱する。有機溶媒と
しては芳香族炭化水素が好ましく使用できる。特に好ま
しくは、溶媒として酸及び／又は酸無水物を使用し、該
化合物がアシル化及び環化剤としてと同時に反応溶媒と
しても作用するように実施してもよい、アシル化及び環
化は５０〜１５０℃、特に９０〜１１０℃で実施され得
る。

方法ａ／の反応時間は、使用される反応剤及び溶媒並び
に反応温度に応じて３０分〜２４時間である。

方法ｂ／によると、アシル化は好ましくは有機溶媒及び
／又は希釈剤（例えばアセＩ・ン、ピリジン、ベンゼン
、ジメチルホルムアミド、又はアシル化剤として無水物
を使用する場合には過剰の酸無水物、好ましくはジクロ
ロメタン、クロロホルム等）の存在下に、一般式（Ｒ４
ＣＯ）２０の無水物又は一般式Ｒ’Ｃ０Ｘ（Ｒ’は上記
と同義であり、Ｘはハロゲンである）の酸ハロゲン化物
、好ましくは酸塩化物を使用することにより実施され得
る。酸ハロゲン化物を使用する場合、アシル化は有利に
は酸結合剤の存在下に実施される。無機酸結合剤（例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウムの
ようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、ある
いは炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素塩）を使用す
ると好適であるが、有機酸結合剤（例えばピリジン又は
トリエチルアミンのような第三アミン）を使用してもよ
い。Ｒ４が塩基性の基であるアシル化剤を使用する場合
、一般式■ ＣＩ＋。

の化合物は酸結合剤として機能し得る。

方法ｂ／によると、オキサジアゾール環は溶媒及び／又
は希釈剤としての極性有機溶媒及び／又は水中で、ある
いは非極性溶媒及び／又は希釈剤中で、あるいは溶媒の
不在下に熱分解により形成される。

−ｆｆｉ式■の化合物の環化は好ましくは６〜８のｐＨ
値で実施される。該ｐＨは有利には無機又は有機塩基く
好ましくは炭酸ナトリウム又はトリエチルアミン）によ
り調製される。１３ｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｔ）ｉｎｓｏｎ
ｉＪｉ液を使用すると特に好適である。一般式■の水溶
性化合物の環化は好ましくはｐＨ７の水中で実施され得
る。

方法Ｃ／によると、無機塩基（例えばアルカリ水酸化物
、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
、又はアルカリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリ
ウム）又は有機塩基（例えばピリジン、トリエチルアミ
ン又はピペリジン）の存在下で、一般式■ （式中、＾は上記と同義であり、Ｘはハロゲン又はスル
ホン酸エステル基である）の化合物を、有機溶媒及び／
又は希釈剤（好ましくはジメチルホルムアミド又はアル
コール、好ましくはｌドブタノール）中の式■ Ｃ１ｌ。

の３−メチルキサンチンと反応させる。一般式■の化合
物を一般式■の３−メチルキサンチンのナトリウム又は
カリウム塩と反応させてもよい。上記反応は好ましくは
加熱下に溶液又は懸濁液中で実施され得る。こうして得
られた一般式１ａの化合物は、所望によりＲ４基をＲ１
基に変換させてもよい。

方法ｄ／によると、好ましくは有機溶媒及び／又は希釈
剤中の塩基性触媒、好ましくは水酸化第四アンモニウム
、特にＴｒｉｔｏｎ−Ｂの存在下で、一般式（式中、Ｒ
４は上記と同義である）の化合物を３−メチルキサンチ
ンと加熱下に反応させることにより、一般式１ｂ ■ ＣＨ。

の化合物（即ち一最式■（式中へは−（Ｃ１＋２）２で
ある）の化合物）を調製する。こうして得られた一般式
Ｉａの化合物において、所望によりＲ４基を８１に変換
させてもよい。

方法ａ／及びｂ／で出発物質として使用される一般式Ｈ
の３−メチルキサンチン−７−イル−アルカンカルボン
酸アミドオキシムは、既知の方法によりメタノール又は
エタノール又は水性メタノール又は水性エタノール中で
対応する３−メチルキサンチン−７＝イル−カルボニト
リルをヒドロキシルアミンと加熱下に反応させることに
より調製され得る。

方法Ｃ／で出発物質として使用される一般式Ｖのオキサ
ジアゾールは、それ自体既知の方法により対応する３−
（ｕ＋−ヒドロキシアルキル）−１，２，４−オキサジ
アゾールを塩化チオニル、塩化トシル又は塩化メシルと
反応させることにより調製され得る（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、／Ｍ／　１９７９．８０１）。

方法ｄ／で使用される一般式■の出発オレフィンも既知
の方法（Ｊ、ＣＩ＋ｅｍ、Ｒｅｓ、／Ｍ／　困り一、　
８０１）により調製され得る。

−ｉ式ｉａ及び■（式中、Ｒ１又はＲ４はハロゲノアル
キルである）の化合物は、それ自体既知の方法（ハンガ
リー特許第１８６６０７号）で一般式Ｈのアミドオキシ
ムを対応するハロゲノアルカンカルボン酸塩化物と反応
させることにより調製され得る。

一般式Ｉ（式中、Ｒ１はアミノアルキルである）の化合
物は、方法ａ／のみならず、一般式１ａ及び■（式中、
Ｒ４はハロゲノアルキルである）の対応する化合物をそ
れ自体既知の方法（ハンガリー特許第１８６６０７号）
で対応するアミンと夫々置換反応、又は置換反応及び環
化させることによっても得られる。

本発明の別の態様によると、有効成分として一般式Ｉの
少なくとも１種の化合物又はその医薬上許容可能な塩を
好適な不活性キャリアと混合して含有する医薬組成物が
提供される。有効成分は従来の形態、例えばシロップ、
タブレット、ピル、コーチイツトビル、糖剤、カプセル
、生薬、注射薬等として完成され得る。該医薬組成物は
既知の一般に使用されている溶媒、希釈剤、キャリア、
賦形剤等を含む。該医薬組成物は医薬産業の既知の方法
により製造され得る。

本発明の医薬組成物の有効成分含有量は０．１〜１００
％、好ましくは１〜３０％である。１日の投与量は、投
与方法、患者の年齢及び体重等に応じて一般に２〜２０
００行であり得る。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、発
明の保護範囲はこれらの実施例に限定されない。

３５．０ｇ（０，２５モル）の３−メチルキサンチン（
Ｃｈｅｍ。

［１ｅｒ、８３，２０９　／１９５０／）を振蕩下に８
１．４ｚｆ（０，２５モル）の１０％水酸化すｌ・リウ
ム溶液に溶解させ、数分間環化を行った。水を真空留去
し、痕跡量の水をトルエンで共沸蒸留により除去した。

残渣を３５１１のジメチルポルムアミドに懸濁さすた後
、８０１１のジメチルホルムアミド中の１ｓ、９．、（
ｏ、ｚｓモル）のクロロアセトニトリルの溶液を１００
℃で３０分以内滴下添加した。反応混合物をｔ　ｏ　ｏ
　’ｃで更に１時間撹拌し、高温で濾過し、沈降物（塩
化す１〜リウム）を熱ジメチルホルムアミドで洗い、溶
液を合わせて減圧下で蒸発乾個した。残渣を１ｏｏｘ／
のアセトンで処理し、結晶を吸引濾過し、アセトンで十
分に洗った。

こうして得られた７−ジアツメチルー３−メチルキサン
チン（＋ｎ、ｐ、　：２８５−２８７℃）をその後の反
応で使用し′た。

夾九且１ ３．２ｇのヒドロキシルアミン−ヒドロクロリド及び３
６Ｒ１の水から成る溶液に、２．５ｇの炭酸水素ナトリ
ウムを少しずつ加えた。こうして得られた溶液に、ｔｏ
、ｏｇの７−ジアツメチル−３−メチル＝Ｙ−サン′チ
ン及び３０１１のエタノールを加え、混合物を８０℃で
３時間撹拌した。冷却後、沈降した２〜（３−メチルキ
サンチン−７−イル）−アセトアミドオキシムを吸引濾
過し、冷水で洗った。収率１１．Ｏｇ、８６％、ｍ、ｐ
、：３２０℃以上。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋；）：　３．３５（ｓ
、３）１．３−Ｍｅ）：　４．８５（ｓ、２Ｈ。

ＮＣＩ＋２−）、　８．０３（ｓ、ＬＨ，８−１１）；
　９．７９（ｓＪＨ，Ｎ−０Ｈ）；１１．２１（ｂｓ、
ＩＨ，１−Ｎｔ（）。

え１Ｈ ６．７６ｇの金属ナトリウム及びＺ９０ｍｆの無水エタ
ノールから調製されたナトリウムエチラート溶液、３５
ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イル）−アセト
アミドオキシム及び４３．０９の酢酸エチルの混合物を
沸騰するまで撹拌下に４時間加熱した。高温反応混合物
を枦遇し、ｒ液を真空蒸発させ、残渣を２００ｚ１の水
に溶解させた。１０％塩酸を加えることにより溶液のｐ
ｌ＋を７に調整し、沈降物を吸引濾過し、水で２回結晶
させた。こうして１８．０ｇの３．７−ジヒドロ−３−
メチル−７−（１５−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イルノーメチル）−１Ｈ−プリン−２，６
−ジオンを祠た。ｍ、ｐ、：２６２−２６４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５７（ｓ、３
１１．５−Ｍｅ）　；３．３７（ｓ、３Ｈ，３−Ｍｅ）
　；　５．６６（ｓ、２１１．−ＣＨ２）：８．１８（
ｓ、１Ｈ，６−Ｈ）；１１．１９（ｂｓ、ＬＨ，１−Ｎ
ｌ（）。

え豚λ先 ３．７８ｇ（２０ミリモル）の３−メチルキサンチンー
ナｌ−リウム、１００ｚ１のジメチルホルムアミド及び
２．６０ｙ（１９，６ミリモル）の３−クロロメチル−
５−メチル−１，２゜４−オキサジアゾールの混合物を
１００℃で１．５時間撹拌した。高温の反応混合物を沢
過し、ろ液に５０ａ＋１！のメタノールを加えた。こう
して３．６５ｇの３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
（１５−メチル−１，Ｚ、４−オキサジアゾール−３−
イルノーメチル）−１１＋−プリン−２，６−ジオンを
得た。ｍ、ｐ、：２６２−２６４℃。収率：６９％。

実」１烈ｊ− ３，７ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イル）−
アセトアミドオキシム及び４５．０ｘｌの無水酢酸の溶
液を１４０℃で１時間撹拌した。冷却溶液を水で１０容
量倍に希釈し、３０分間撹拌した。沈降した０−アセチ
ル−２−（３−メチルキサンチン−７〜イル）−アセト
アミドオキシムを吸引濾過し、メタノールで洗った。収
率３．６ｙ、ｍ、ｐ、：２２０℃以上。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＤＭＳＯ−ｄａ）：　２．０１（ｓ、
３０，０Ａｃ）、　３．３４（ｓ、３Ｈ。

３Ｍｅ）　、　４．９７（ｓ、２Ｈ，ＮＣＨ２−）　、
　６．７０（ｂｓ、２ｔｌ、ＮＨ２）　。

８．０７（ｓ、ｉｌｌ、６−１ｆ）、　　１１．２４（
ｂｓ、ＩＨ，１−ＮＨ）。

１１匠Ｌ ２．０．の０−アセチル−２−（３−メチルキサンチン
−７−イル）−アセトアミドオキシムを１６０ｍＮのＢ
ｒ１ｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ７）と２
００ｇ＋１のジメチルホルムアミドの混合物中で９５℃
で６時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を
水から結晶させた。

こうして１．２２．の３，７−ジヒドロ−３−メチル−
７−（１５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イルノーメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
を得た。ｍ、ｐ、＋　２６２−２６４℃。

衷１」［Ｌ ４０．０ｘｌの無水アセトン中の２．３８ｇの２−（３
−メチルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオキシ
ムの溶液を、０．８６ｇの炭酸水素ナトリウムの存在下
で、１．１３．の塩化クロロアセチル及び５．Ｏｚｆの
アセトンの溶液でアシル化した。こうして２．１ｇの０
−クロロアセチル−２−（３−メチルキサンチン−７−
イル）−アセトアミドオキシムを得た。一定重量に達す
るまで生成物を４０分間１０５℃及び１３３Ｐａに加熱
しな。残渣をメタノールから結晶させた。こうして１．
６ｇの３゜７−ジヒドロ−３−メチル−７−（１５−ク
ロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
ノーメチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを得た。

実」ｌ舛３− ａ／　　１．５りの３−（／３−メチルキサンチン−７
−イル／−メチル）−５−クロロメチル−１，２，４−
オキサジアゾール、１０ｍ１のジエチルアミン及び１０
ｚＺのトルエンの混合物を、磁気撹拌器を備える閉じた
フラスコ中で撹拌下に水浴上で８時間加熱した。混合物
を蒸発させ、水で洗い、５ｘｌの熱エタノールに溶解さ
せ、活性炭で不純物を除去した。塩化水素を含有するエ
タノールを加えることによりヒドロクロリド塩を形成し
た。水から結晶後、１．４２の３，７−ジヒ１〜ロー３
−メチル−７−（１５−ジエチルアミノメチル−１，２
゜４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）　−１
Ｈ−プリン−２，６〜ジオン−ヒドロクロリドを得た；
ｂ／　実施例７に従って調製した１　、４１ｇの０−ク
ロロアセチル−２−（３−メチルキサンチン−７−イル
）−アセトアミドオキシムを１５１１のトルエンに溶解
させた後、１．５ｚ１のジエチルアミンを激しく撹拌し
な。

がら滴下添加した。反応混合物を沸騰するまで８時間加
熱し、蒸発させた。残渣を水で洗い、エタノール中で塩
酸塩を形成した。水から結晶後、１．２２の３．７−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−（１５−ジエチルアミノメチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチ
ル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−ヒドロクロリド
を得た。

ｃ／　　２．３８ｆＩの２−（３−メチルキサンチン−
７−イル）−アセトアミドオキシム、３．０ｇのジエチ
ルアミノアセチルクロリド及び２０ｍ１のピリジンの混
合物を２０℃を越えない温度で撹拌した後、反応混合物
を水浴上で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残
渣を水で洗い、エタノール中で塩酸塩を形成した。水か
ら結晶後、２．１ｇの３−（／３−メチルキサンチン−
７−イル／−メチル〉−５−ジエチルアミンメチル−１
゜２．４＝オキサジアゾール−ヒドロクロリドを得た。

ｄ／　水分離器を備えるフラスコ中で、２．３８ｇの２
−（３−メチルキサンチン−７−イル）−アセトアミド
オキシム、２００′１．１のトルエン、１．３６ｇのナ
トリウムエチラート及び３．４６ＦＩのエチル−β−ジ
エチルアミノプロピオネートの混合物を沸膓するまで撹
拌下に１２時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、
ｐＨを７に調整し、沈降物を水で洗い、乾燥させ、エタ
ノール中でヒドロクロリド塩を形成した。こうして２．
０ｇの３．７−ジヒドロ−３−メチル−７−（５〜ジエ
チルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン−
ヒドロクロリドを得た。

実」０阻」− ２５１１のエタノール中の２．３８ｇの２−（３−メチ
ルキサンチン−７−イル）−アセトアミドオキシムの溶
液を、２５１□１のエタノール中の０．４６ｇの金属す
トリウム及び３．ｏｚｙのエチルシクロヘキサンカルボ
キシレートの溶液と混合しな。反応混合物を沸騰するま
で撹拌下に１０時間加熱し、その後蒸発させた。残渣を
水と混合し、ｐＨを７に調整した。沈降物を水性エタノ
ールから結晶させた。こうして２．５１．の３，７−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−（１５−シクロへキシル−１
，２゜４−オキサシアソール−３−イル／−メチル）　
−１１−プリン−２，６−ジオンを得た。ｍ、ｐ、：２
４５−２４８°Ｃ０影１記没 ２３８ｇの２−（３−メチルキサンチン−７−イル）−
アセトアミドオキシムを実施例９と同様にしてエタノー
ル中の３．２８ｇのエチルフェニルアセテート及びナト
リウムエチラートと反応させた。こうして２．７ｇの３
．７−ジヒドロ−３−メチル−７−（１５−ベンジル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）
−ＩＩＩ−プリン−２１，６−ジオンを得た。ｍ、ｐ、
：１８８−１９０℃。

実１自殊υ工 ２．５２ｇの３−（３〜メチルキサンチン−７−イル）
−プロピオン酸アミドオキシム、４．Ｏｚｌの酢酸エチ
ル及び２５ｚＩ！のエタノール中の０．４６ｇの金属す
トリウム溶液の混合物を沸騰するまで撹拌下に５時間加
熱した。熱反応混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発させた。

残渣を２０社の水で処理し、ｐＨを７に調整し、沈降し
た生成物を水から結晶させた。こうして１．７ｇの３．
７−ジヒドロ−３−メチル−７−（２−７５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルだエタン−１
−イル）　−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを得た。　
ｍ、ｐ、　：２５８−２６０’Ｃ０及１１迄 ２．５２ｇの３−（３−メチルキサンチン−７−イル）
−プロピオン酸アミドオキシム、２５ｚｆのトルエン、
１．１２りの扮末水酸化カリウム及び３．７０．のエチ
ル−β−ピペリジノプロピオネートを沸騰するまで水分
離器下で撹拌下に１０時間加熱した。反応混合物を蒸発
させ、残渣を水で洗い、ｐＨを７に調整し、沈降した生
成物を水で洗い、エタノール中でヒドロクロリド塩に変
換させた。こうして２．６ｇの３．７−ジヒドロ−３−
メチル−７−７２−（５−７２−ピペリジノエタン−１
−イル／−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−エタン−１−イル／−ＩＨ−プリンー２，６−ジオン
ーヒドロクロリドを得た。

実Ｊｌじ− ２，６６ｇの４−（３−メチルキサンチン−７−イル）
−ブチル酸アミドオキシム、４．０１の酢酸エチル及び
２５ｘｌのエタノール中の０．４６ｇの金属ナトリウム
の溶液の混合物を沸騰するまで６時間加熱した。反応混
合物を実施例３に記載したように処理した。こうして１
，８ｇの３．７−ジヒドロ−３−メチル−７〜（３−１
５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
ノープロパン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オンを得た。

犬１１巳士二月− 実施例１〜１３と同様にして第■表に列挙した化合物を
調製した。該第■表は、実施例番号、記号＾及びＲ１の
定義、並びに方法の参照番号を示している。

第■表 第■表続き 肛】し１人」目粗 ３−（／３−メチルキサンチン−７−イル／−メチル）
−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール　　　　
１０．０小麦澱粉　　　　　　　　　　　　　　　１３
０．０リン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　１９
９．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　−１，
０−総重量　　　　　　　　　　　　　　　　３４０．
０上記成分を混合し、それ自体既知の方法で粉末混合物
を重量各３４０ｘｇの１００個のタブレットにプレス成
形した。各タブレットに１０１１ｇの活性成分を含有さ
せた。

３−（／３−メチルキサンチン−７−イル／−メチル）
＝５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール　　　　
５０．０カルボキシメチルセルロース　　　　　　３０
０．０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　２０
．０セルロースアセテートフタレート　　　　　３０、
Ｏ総重量　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０
活性成分、カルボキシメチルセルロース及びステアリン
酸の混合物を、２００ｉ１の酢酸エチル中のセルロース
アセテートフタレートの溶液と十分に混合した。この混
合物から重量４００Ｒりの糖剤をプレス成形し、既知の
方法でコアに５％の水性ポリビニルピロリドンを被覆し
た。各糖剤に５０Ｂの有効成分を含有させた。

３−（３−７３−メチルキサンチン−７−イル／−プロ
パン−１−イル）−５−（２−ジエチルアミノエタン−
１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−ヒドロク
ロリド　　　　　　　　　　　　５ｇレモンシロップ　
　　　　　　　　　　２００ｙｆ安息香酸溶液　　　　
　　　　　　　　２０１１水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００ｉｊ！糖シロツプ　
　　　　　　　　　　　　１０００ｚｉ’まで有効成分
を暖めながら水に溶解させた後、５００１１の糖シロッ
プ及び他の成分を加え、混合物に糖シロップを加えて１
０００ｘｆとした。シロップの有効成分含有量は５Ｈ／
ｘ１とした。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ＡはＣ＿１＿−＿４アルキレン、及びＲ＾１は
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲ
   ノアルキル、カルボキシアルキル、Ｃ＿５＿−＿６シク
   ロアルキル又は一般式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＲ＾２Ｒ
   ＾３のアミノアルキル（ここでｎは１〜３の整数、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は夫々水素もしくはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル又は、隣接する窒素原子と共に場合によつてヘテロ原
   子として更に窒素原子又は酸素原子を含み得る５又は６
   員環含窒素複素環を形成する）、あるいはＲ＾１はフェ
   ニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ベン
   ジル又はジメトキシベンジルである］の化合物、及びそ
   の生理学的に許容可能な酸付加塩又はその無機塩基と共
   に形成される塩。
2. （２）３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−メ
   チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メ
   チル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒ
   ドロ−３−メチル−７−（／５−（エタン−１−イル）
   −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル
   ）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ
   −３−メチル−７−（／５−（プロパン−１−イル）−
   １，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）
   −１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−
   ３−メチル−７−（／５−（ブタン−１−イル）−１，
   ２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−１
   Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−
   メチル−７−（／５−（ペンタン−１−イル）−１，２
   ，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−１Ｈ
   −プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メ
   チル−７−（／５−（プロパン−２−イル）−１，２，
   ４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−１Ｈ−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチ
   ル−７−（／５−シクロヘキシル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−
   ２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−
   （／５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール
   −３−イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
   ン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−（２
   −ヒドロキシエタン−イル）−１，２，４−オキサジア
   ゾール−３−イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６
   −ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５
   −ジエチルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾー
   ル−３−イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
   オン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−ピ
   ペリジノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
   イル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３
   ，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−モルホリノ
   メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−
   メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジ
   ヒドロ−３−メチル−７−（／５−ベンジル−１，２，
   ４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−１Ｈ−
   プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチ
   ル−７−（／５−（３，４−ジメトキシベンジル）−１
   ，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ |３−メチル−７−（／５−（３−カルボキシプロパン
   −１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル／−メチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，
   ７−ジヒドロ−３−メチル−７−（／５−フェニル−１
   ，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（／５−（２−ヒドロキシフェニル）−
   １，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル）
   −１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−
   ３−メチル−７−（／５−（２−カルボキシフェニル）
   −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−メチル
   ）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ
   −３−メチル−７−（２−／５−メチル−１，２，４−
   オキサジアゾール−３−イル／−エタン−１−イル）−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（２−（／５−ジエチルアミノメチル−
   １，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−エタン−
   １−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−
   ジヒドロ−３−メチル−７−（２−／５−ピペリジノメ
   チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／−エ
   タン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３
   ，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（２−／５−（２−
   ピペリジノエタン−１−イル）−１，２，４−オキサジ
   アゾール−３−イル／−エタン−１−イル）−１Ｈ−プ
   リン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−メチル
   −７−（２−（／５−（２−ジエチルアミノエタン−１
   −イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／
   −エタン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
   、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（３−／５−メ
   チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−プ
   ロパン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
   ３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（３−／５−（２
   −ジエチルアミノエタン−１−イル／−１，２，４−オ
   キサジアゾール−３−イル／−プロパン−１−イル）−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３
   −メチル−７−（３−／５−（２−ピペリジノエタン−
   １−イル／−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
   ／−プロパン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
   オン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−（５
   −メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル／
   −ブタン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジ■ ン、３，７−ジヒドロ−３−メチル−７−（４−／５−
   （２−ジエチルアミノエタン−イル）−１，２，４−オ
   キサジアゾール−３−イル／−ブタン−１−イル）−１
   Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−３−
   メチル−７−（４−／５−（２−ピペリジノ）−エタン
   −１−イル／−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル／−ブタン−１−イル／−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
   オンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ及びＲ＾１は特許請求の範囲第１項と同義で
   ある）の新規化合物、及び医薬上許容可能なその塩の製
   造方法であって、 ａ／一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａは上記と同義である）のアミドオキシムを一
   般式III Ｒ＾４−ＣＯ＿２ＨIII （式中、Ｒ＾４はＲ＾１と同義、又はＲ＾１基の形成に
   好適な基である）のカルボン酸又はその反応性誘導体と
   反応させ、所望によりＲ＾４基をＲ＾１基に変換させる
   かあるいは、 ｂ／一般式II（式中、Ａは上記と同義）のアミドオキシ
   ムを一般式III（式中、Ｒ＾４は上記と同義）のカルボ
   ン酸又はその反応性誘導体と反応させ、こうして得られ
   た一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ａ及びＲ＾４は上記と同義である）の化合物を
   、単離後又は単離せずに脱水により環化し、所望により
   Ｒ＾４基をＲ＾１基に変換させるかあるいは、ｃ／塩基
   性触媒の存在下で一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ａ及びＲ＾４は上記と同義であり、Ｘはハロゲ
   ン又はスルホン酸エステル基である）のオキサジアゾー
   ル誘導体を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI の３−メチルキサンチン又はそのナトリウムもしくはカ
   リウム塩と反応させ、所望によりＲ＾４基をＲ＾１基に
   変換させるかあるいは、 ｄ／一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａは−（ＣＨ＿２）＿２−であり、Ｒ＾１は上
   記と同義である）の化合物を調製するために、塩基性触
   媒の存在下で一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｒ＾４は上記と同義である）のオレフィンを一
   般式VIの３−メチルキサンチンと反応させ、所望により
   Ｒ＾４基をＲ＾１基に変換させ、 所望によりこうして得られた一般式 I の化合物をその
   医薬上許容可能な塩に変換させることから成る方法。
4. （４）有効成分として一般式 I （式中、Ａ及びＲ＾１
   は上記と同義である）の少なくとも１種の化合物又はそ
   の医薬上許容可能な塩を好適な不活性キャリアと混合し
   て含有する医薬組成物。