KR960003612B1

KR960003612B1 - 옥사디아졸-알킬-푸린 유도체류

Info

Publication number: KR960003612B1
Application number: KR1019870011121A
Authority: KR
Inventors: 코르보니즈 데즈죠; 민케르 에밀; 바르가이 졸탄; 헤자 게르갤리; 코박스 가보르; 고체겐 아그네스; 안투스 산도르; 비라그 산도즈; 보이에 호스즈키 안드레아; 마르톤 제노; 마트마로시 네 캘네트 카탈린; 데브레젠니 로란드; 타르도스 라스즐로; 퀘르매지 페테르; 게르겔리 베타; 호르반드 가보트
Original assignee: 치노인 교기스져 에스 베게스제티 테르메케크 기야라 알티; 기율라 스주크, 타마스 스주츠
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1996-03-20
Also published as: HU197574B; PL268147A1; DD262658A5; ES2061465T3; CS732787A3; LV10868B; CY1843A; JPS63107980A; NO166323B; GEP19960657B; AU7946287A; UA5572A1; BG60403B2; EP0264081B1; FI874456A0; FI874456A; JPH0546348B2; GEP19970842B; SU1635901A3; US4840949A

Abstract

내용 없음.

Description

옥사디아졸-알킬-푸린 유도체류

본 발명은 신규의 옥사디아졸릴-알킬-푸린 유도체류 및 약학적으로 사용가능한 그 염, 그리고 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 신규 화합물은 호흡기관의 질병의 치료에 특히 유용한 진해제이다.

본 발명에서는 다음 구조식(Ⅰ)의 신규 옥사디아졸릴-알킬-유도체류 및 약학적으로 사용가능한 그 염류를 제공한다.

(식중, A는 C_1-4알킬렌이고, R¹은 C_1-6알킬, 하이드록시알킬, 할로게노알킬, 카복시알킬, C_5-6사이클로알킬 또는 구조식 -(CH₂)_n-NR²R³으로 표시되는 아미노알킬(식중 n은 1 내지 3의 정수이고 R²및 R³는 수소 또는 C_1-4알킬, 또는 그들의 결합돼 있는 질소원자와 함께 5- 또는 6-원 질소 포함 복소환(헤테로원자로서 임의로 질소원자를 하나 더 포함하거나 또는 산소원자를 포함할 수도 있다)이다)이거나 ; 또는, R¹는 페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 벤질 또는 디메톡시벤질이다. 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄기를 망라한다.

벤질기는 바람직하게는 3,4-디메톡시벤질이다.

구조식(Ⅰ)화합물의 염은 무기산(예를들면 염산, 황산, 인산) 또는 카복실산 또는 설폰산 등과 같은 유기산(예를들면 초산, 티타르산, 말레인산, 유산, 구연산, 아스코르빈산, 벤조산, 하이드록시 벤조일 벤조익아시드, 니코틴산, 메탄설폰산 또는 톨루엔 설폰산 등)으로 염화시킬 수 있다.

전술한 염류는 산부가염류이다. 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 염기(예를들면 소디움, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등의 알카리금속 또는 알카리토금속 염기류)와 함께 염화될 수도 있다. 상기 염류는 착염(예를들면 에틸렌 디아민으로 형성된 염)으로 될 수도 있다.

지금까지는 자연에 존재하는 유기물질 또는 그 유도체류가 진해제로서 호흡기관의 질병 치료에 사용되어져 왔다. 이 목적으로는 특히 모르핀형 화합물이 사용되어 왔으며, 대표적으로 잘 알려진 것으로는 코데인이 있다.

상기 화합물은 중추신경계에 비특이한 방법으로 작용하여 몇가지 부작용을 가져온다. 코데인의 부작용 중에서 특히 위험한 것은 호흡폐색을 유발하는 것이다. 이제까지 상기의 부작용이 전혀 없거나 아주 적게 나타나는 진해제를 제조하려는 연구가 있어왔다.

상기의 새로운 타잎의 진해제로서 1,2,4-옥사디아졸링을 포함하는 유기화합물을 들 수 있다(예를들면 옥소라민과 프레녹스디아진). 최근에 1,2,4-옥사디아졸릴을 포함하는 진해제류는 1,2,4-옥사디아졸링이 푸린 형태의 테오필린의 7번 위치의 질소원자에 알킬체인을 통해서 연결돼 있는 신규 화합물류로 인하여 풍부해졌다. 진해효과외에도 상기 화합물은 상당한 호흡개선효과 및 거담작용 그리고 낮은 독성을 나타낸다.

본 발명의 목적은 1,2,4-옥사디아졸릴 링으로 치환된 신규푸린 유도체(지금까지 알려진 화합물 보다 강한 치료 효능을 갖고 있는)를 제공하는 것이다. 상기 목적은 구조식(Ⅰ)의 신규 1,2,4-옥사디아졸 유도체류를 제공함으로써 달성된다.

구조식(Ⅰ)의 전술한 신규 화합물이 탁월한 진해효능을 나타낸다는 것이 놀랄만한 방법으로 알려지게 되었다. 화학구조와 치료 효능과의 관계에 대한 연구로부터 구조식(Ⅰ)의 화합물에서 푸린링은 1,2,4-옥사디아졸 분에 의해서, 메틸기에 의해 1번 위치가 치환된 유사한 유도체에 비해서 진해효능이 훨씬 탁월해진다는 예상하지 못한 결론에 도달하게 되었다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 항가리특허 제186,607호에 공개된 테오필린-옥사디아졸류와는 푸린링의 1번위치의 질소원자에 메틸기가 없다는 점에서 다르며, 이 메틸기는 공지문헌의 화합물에는 존재한다.

새로운 효능은 매우 놀랄만한 것이어서 테오필린의 생물학적 활성은 테오브로민보다 높다.

다음 구조식(Ⅱ)의 화합물로 행한 비교시험에서 알 수 있는 바와 같다, 1,2,4-옥사디아졸링은 진해효능에 있어서 기본적인 역할을 한다.

구조식(Ⅱ) 화합물은 구조식(Ⅰ)과 동일한 푸린량을 포함하지만 1,2,4-옥사디아졸링을 포함하지 않는다.

상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 실제로 진해효능이 없다.

구조식(Ⅰ)의 화합물의 진해 효능은 상기 언급한 옥사디아졸량형의 진해제보다 뛰어날 뿐 아니라 코데인의 효능보다도 몇배 이상 높다. 구조식(Ⅰ)의 화합물의 또다른 치료상의 잇점은 낮은 독성에 있다. 또한 랫트와 토끼에 대한 실험에 따르면 모르핀 타잎의 진해제와는 달리 구조식(Ⅰ)의 화합물은 호흡폐색을 유발하지 않았으며, 기관지 폐에 오히려 바람직한 효능을 나타냈다.

전술한 사실은 표 1에 의해서 설명되어지며, 표 1에는 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온(구조식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 간단한 화합물) ; 2개의 공지의 1,2,4-옥사디아졸-형 진해제류, 코데인 및 덱스트로 메토르판(모르핀 타잎의 비교화합물)의 15% 구연산 분무에 기인한 기침의 경감에서의 ID₅₀값이 명기되어 있다. 시험화합물을 진해 효능의 측정 한시간 전에 경구 투여한다. 시험동물은 기니아픽을 사용한다(Method : Arzneimittel Forschung 1966, 617-621). 시험화합물번호 5번은 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심(구조식(Ⅱ)의 출발물질).

표 1에서, 제1번 화합물의 진해효능의 절대강도는 비교화합물 제2번 내지 제4번 및 제6번 보다 현저히 높다. 크산티닐 아미독심 유도체(제5번)의 효능은 무시할만한 양이다.

[표 1]

15% 구연산 스프레이를 기니아 픽에 기하여 유발된 기침의 경감, 시험화합물을 경구투여했다.

1번 화합물을 경구투여했을때 진해효능은 매우 오래 지속됐으며, 이는 표 Ⅰ/A의 데이타로 알 수 있다.

[표 1a]

15% 구연산 스프레이를 기니아 픽에 가하여 유발된 기침에 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4,-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 경우 투여했을 때의 진해효과

표 1의 1번 화합물의 급성 독성 및 비교화합물 2 내지 4번의 급성 독성은 표 1B에 표시되어 있다.

시험동물 : 랫트 ; 복강내 투여

[표 1b]

1번 화합물은 경구 투여뿐 아니라 정맥내 투여에서도 현저하게 강한 진해효능을 갖는다.

상기 화합물은 넴부탈에 의하여 마취된 토끼에서 기관지 분기의 기계적인 자극에 의하여 유도된 기침을 용량의존적인 방법으로 감소시킨다.(용량 : 0.5-8.0mg/kg I.V.). 정맥내 투여후 2분 지나서 ED₅₀값은 리치필드-윌콕슨법으로 계산하여 2.24(1.85-2.72)이다. 비교화합물 4번 및 6번은 동일한 또는 약간 낮은 진해효능을 갖는다. 독성 데이타까지 고려하면, 1번 화합물의 치료계수는 비교화합물 4번 및 6번에 비해서 10배나 바람직하다. 구조식(Ⅰ)의 다른 화합물도 표 1의 1번 화합물과 유사한 진해효능을 나타낸다.

본 발명에서는 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 사용 가능한 그 염을 제조하는 방법을 제공하며 그 제조방법은 다음과 같다.

a) 다음 구조식(Ⅱ)의 아미독심을

(식중, A는 전술한 바와 같다).

다음 구조식(Ⅲ)의 카복실산

R⁴…CO₂H (Ⅲ)

(식중, R⁴는 R¹과 동일하거나 또는 R¹을 형성하는데 적당한 기이다) 또는 그 반응성 유도체와 반응시키고, 원한다면 R⁴를 R¹으로 전환시키거나 ; 또는

b) 구조식(Ⅱ)의 아미독심을 (식중 A는 전술한 바와 같다).

구조식(Ⅲ)(식중 R⁴는 전술한 바와 같다)의 카복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시키고, 생성된 구조식(Ⅳ)의 화합물(식중 A 및 R⁴는 전술한 바와 같다)을

분리후 또는 분리하지 않고 탈수하여 환화 반응시키고 원한다면 R⁴기를 R¹기로 변환시키거나 ; 또는 c) 구조식(Ⅴ)의 옥사디아졸 유도체를

(식중, A 및 R⁴는 전술한 바와 같고, X는 할로겐 또는 설폰산에스테르기이다(염기성 촉매의 존재하에 다음 구조식(Ⅵ)의 3-메틸-크산틴 또는 그 소디움염 또는 그 포타슘염과 반응시키고

원한다면 R⁴기를 R¹기로 변환시키거나 ; 또는

d) 구조식(Ⅰ)의 화합물(식중 A는 -(CH₂)₂-이고 R¹은 전술한 바와 같다)을 제조하기 위해서 구조식(Ⅶ)의 올레핀을

(식중 R⁴는 전술한 바와 같다) 염기성 촉매하에 구조식(Ⅵ)의 3-메틸 크산틴과 반응시키고 이어서 원한다면 R⁴기를 R¹기로 전환시키고, 원한다면 얻어진 구조식(Ⅰ)화합물을 약학적으로 사용가능한 그 염으로 변환시킨다.

공정 a)에 따르면 구조식(Ⅱ)의 아미독심을 다음 구조식(Ⅷ)의 에스테르와

R⁴CO₂R⁵Ⅷ)

(식중 R⁴는 전술한 바와 같고 R⁵는 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다).

염기(바람직하게는 알카리 또는 알카리토금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 알콜레이트, 특히 소디은 메틸레이트 또는 소디움 에틸레이트)의 존재하에 극성 또는 비극성의 유기용매 및/또는 희석액내에서 가열하여 바람직하게는 용매 및/또는 희석액의 비등점에서 반응시킨다. 용매 및/또는 희석액으로서 바람직하게는 C_1-4알콜류, N알킬-산 아마이드류(예를들면 디메틸포름아마이드), 아로메틱 하이드로카본류(예를들면, 벤젠, 클로로벤젠, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌)가 사용될 수 있다. 비극성 용매를 사용하고저할때는 생성된 물 및 알콜은 아조트로프 증류로 제거할 수 있다.

공정 a)의 바람직한 형태로는 구조식(Ⅱ)의 아미독심을 구조식(Ⅲ)의 산 및/또는 그 무수물과 유기용매의 존재하에 가열한다.

R⁴…CO₂H (Ⅲ)

유기용매로는 아로마틱 하이드로카본류가 사용될 수 있다. 용매로서 산 및/또는 산무수물을 쓸 수 있으며, 이들에 의하여 상기 화합물을 환화제 및 아실화제와 반응매체로서 작용하는 것이다. 아실화 및 환화 반응은 50-150℃ 특히 90-110℃에서 행할 수 있다.

a) 공정의 반응시간은 반응물 및 사용된 용매 그리고 반응온도에 따라서 30분에서 24시간 사이에서 변화한다.

공정 b)에 따르면 아실화 반응은 구조식(R⁴CO)₁O의 무수물 또는 구조식 R⁴COX(식중 R⁴는 전술한 바와 같고 X는 할로겐이다)의 산할라이드 바람직하게는 산 염화물을 사용하며, 유기용매 및/또는 희석액(예를들면 아세톤, 피리딘, 벤젠, 디메틸포름아마이드 또는 무수물이 아실화제로 사용될때는 과량의 산무수물, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름 등)의 존재하에 행할 수 있다. 만일 산할라이드류가 사용된다면 아실화 반응은 산결합제의 존재하에서 유리하게 행해진다. 무기산 결합제류(예를들면 소디움카보네이트, 포타슘카보네이트 또는 칼슘 카보네이트와 같은 알카리금속 또는 알카리토금속 카보네이트류 또는 하이드로겐카보네이트류, 소디움하이드로겐 카보네이트 등)를 사용하는 것이 바람직하며, 유기산 결합제류(예를들면 피리딘, 트리에틸아민과 같은 3급 아민류)가 사용될 수도 있다.

R⁴가 염기성인 아실화제가 사용될 경우, 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물은 산결합제로서 작용할 수 있다.

공정 b)에 따르면 옥사디아졸링은 극성유기용매 및/또는 용매로서의 물 및/또는 희석액 또는 비극성용매 및/또는 희석액 또는 용매의 존재없이 열분해에 의하여 생성된다.

구조식(Ⅳ)화합물의 환화반응은 바람직하게는 pH 6-8 사이에서 행해진다. 상기 pH는 무기 또는 유기염기(바람직하게는 소디움카보네이트 또는 트리에틸아민)에 의하여 유리하게 조절한다.

브리톤-로빈슨 완충액을 사용하는 것이 바람직하다.

구조식(Ⅳ)의 수용성 화합물의 환화반응은 pH 7에서 물내에서 바람직하게 행할 수 있다.

공정 c)에서는 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을

(식중 A는 전술한 바와 같고, X는 할로겐 또는 설폰산에스테르기이다).

다음 구조식(Ⅵ)의 3-메틸-크산틴과

유기용매 및/또는 희석액(바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 알콜, 바람직하게는 n-부탄올)내에서 무기염기(예를들면, 소디움하이드록사이드, 포타슘하이드록사이드와 같은 알카리하이드록사이드 ; 또는 소디움 또는 포타슘 카보네이트와 같은 알카리카보네이트) 또는 유기염기(예를들면, 피리딘, 트리에틸아민 또는 피페리딘) 존재하에 반응시킨다. 구조식(Ⅴ)의 화합물을 구조식(Ⅵ)의 3-메틸-크산틴의 소디움 또는 포타슘염과 반응시킬 수도 있다.

상기 반응은 바람직하게는 가열하에 용액 또는 현탁액내에서 행할 수 있다. 얻어진 다음 구조식(Ⅰa)의 화합물에서 R⁴기는 원한다면 R¹기로 전환할 수 있다.

공정 d)에서는 다음 구조식(Ⅰb )의 화합물은

(즉 A가 -(CH₂)₂-인 구조식(Ⅰ)의 화합물)

다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을

(식중, R⁴는 전술한 바와 같다).

염기성촉매, 바람직하게는 4급암모늄하이드록사이드 특히 트리톤-B의 존재하에 유기용매 및/또는 희석제내에서 가열하여 3-메틸-크산틴과 반응시켜서 제조한다. 얻어진 구조식(Ⅰa)의 화합물에서 R⁴기는 원한다면 R¹기로 전환시킬 수 있다.

공정 a) 및 b)에서 출발물질로 사용된 구조식(Ⅱ)의 3-메틸-크산틴-7-일-알칸 카복실산 아미독심류는 공지의 방법으로 대응하는 3-메틸-크산틴-7-일-카보니트릴을 가열하에 메탄올 또는 에탄올 또는 수성메탄올 또는 에탄올내에서 하이드록실아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.

공정 c)에서 출발물질로서 사용된 구조식(Ⅴ)의 옥사디아졸류는 공지의 방법으로 대응하는 3-(w-하이드록시알킬)-1,2,4-옥사디아졸을 티오닐클로라이드, 토실클로라이드 또는 메실클로라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다(J. Chem. Res./M/1979, 801).

공정 d)에서 사용된 구조식(Ⅶ)의 출발 올레핀류도 공지의 방법으로 제조할 수 있다(J. Chem. Res./M/1979, 801).

R¹또는 R⁴가 할로게노알킬인 구조식(Ⅰa) 및 (Ⅳ)의 화합물은 공지의 방법으로 구조식(Ⅱ)의 아미독심류를 대응하는 할로게노알칸 카복실산 클로라이드류와 반응시켜서 제조할 수 있다(항가리 특허 제186,607호).

R¹이 아미노알킬인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공정 a) 뿐만 아니라, 공지의 방법으로 R⁴가 할로게노알킬인 구조식(Ⅰa) 및 (Ⅳ)의 대응하는 화합물을 대응하는 아민과 치환반응 또는 치환반응 및 환화시켜서 제조할 수도 있다(항가리 특허 제186,607호).

본 발명에서는 유효성분으로 적어도 하나의 구조식(Ⅰ)화합물 또는 약학적으로 사용가능한 그 염을 포함하고 적당한 불활성 담체와 혼합한 것으로 구성되는 약학적 조성물을 제공한다. 활성성분은 통상의 형태 즉 시럽, 정제, 환제, 피복환제, 당의정, 캡슐, 좌약, 액제등으로 제형화할 수 있다. 본 약학적 조성물은 통상 사용되는 용매류, 희석액류, 담체류, 부형제등을 함유한다.

상기 약학적 조성물은 제약업에서 통상 사용되는 방법으로 제조된다.

본 발명의 약학 조성물에서 활성성분의 함량은 0.1-100%, 바람직하게는 1-30%이다. 일 용량은 투여방식, 환자의 나이 및 체중증에 따라서 일반적으로 2-2000mg 정도이다.

본 발명을 다음의 실시예에 더욱 상세히 기재하며 이들 실시예에 본 발명이 국한되는 것은 아니다.

A) 합성 실시예

[실시예 1]

35.0g(0.25몰)의 3-메틸-크산틴[Chem. Ber. 83, 209(1950)을 81.4ml(0.25몰)의 10% 수산화나트륨 용액중에 교반하며 용해시킨다 ; 수분이내에 결정이 생성된다. 진공중에서 물을 증류제거하고, 미량의 물은 톨루엔과 공비 증류시켜 제거한다. 잔류물을 35ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고, 그다음에 디메틸포름아미도 80ml중의 18.9g(0.25몰)의 클로로아세토니트릴 용액을 100℃에서 30분 이내에 적가한다. 반응혼합물을 100℃에서 여러시간 동안 교반하고, 뜨거울때 여과한 후, 침전물(염화나트륨)을 뜨거운 디메틸 포름아미드로 세척하고, 이를 여액과 합한 다음 감압하에서 건조할때까지 증류시킨다. 잔류물을 100ml의 아세톤으로 처리하고, 결정을 흡인여과한 다음, 아세톤으로 완전히 세척한다. 이렇게하여 제조한 7-시아노메틸-3-메틸-크산틴(융점 : 285-287℃)은 다음 단계의 반응에 바로 사용할 수 있다.

[실시예 2]

하이드록실아민-염산염 3.2g과 물 36ml의 용액에 2.5g의 탄산수소나트륨을 조금씩 가한다. 이렇게하여 얻어진 용액에 10.0g의 7-시아노메틸-3-메틸-크산틴과 30ml의 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다.

이를 냉각시켜서 침전되 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심을 흡인여과하고, 소량의 냉수로 세척한다.

수율 : 11.0g, 86%, 융점 : 320℃ 이상

¹H-NMR(DMSO-d₆) ; 3.35(s,3H,3-Me), 4.85(s,2H,NCH₂-), 8.03(s,1H,8-H), 9.79(s,1H,N-OH), 11.21(bs,1H,1-NH)

[실시예 3]

6.76g의 금속나트륨 290ml의 무수에탄올, 35g의 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심과 43.0g의 에틸아세테이트의 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 비등할때까지 가열한다. 뜨거운 반응혼합물을 여과한 다음, 여액은 진공 증류시키고 잔류물은 200ml의 물에 용해시킨다. 10% 염산용액을 가해 용액의 pH를 7로 조절한 후, 침전물을 흡인여과하고, 물로 2회 결정화시킨다. 18.0g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온이 얻어진다.

융점 : 262-264℃

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 2.57(s,3H,5-Me), 3.37(s,3H,3-Me), 5.66(s,2H,-CH₂), 8.18(s,1H,6-H), 11.19(bs,1H,1-NH)

[실시예 4]

3.76g(20밀리몰)의 3-메틸-크산틴-나트륨, 100ml의 디메틸포름아미드와 2.60g(19.6밀리몰)의 3-클로로메틸-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸의 혼합물을 100℃에서 1시간 30분동안 교반한다. 뜨거운 반응혼합물을 여과하고, 여액에는 50ml의 메탄올을 가한다. 3.65g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

융점 : 262-264℃, 수율 : 69%

[실시예 5]

2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심 3.7g과 무수초산 45.0ml의 용액을 140℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각된 용액을 물로 10배 가량까지 희석시키고, 30분간 교반한다. 침전된 0-아세틸-2-(3-메틸-크산틴-7-일)아세트아미독심을 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척한다.

수율 : 3.6g, 융점 : 220℃ 이상

¹H-NMR(DMSO-d₆) : 2.01(s,3H,OAc), 3.34(s,3H,3Me), 4.97(s,2H,NCH_2-), 6.70(bs,2H,NH₂), 8.07(s,1H,6-H), 11.24(bs,1H,1-NH)

[실시예 6]

2.0g의 0-아세틸-2-(3-메틸-크산틴-7-일)아세트아미독심을 160ml의 브리튼-로빈슨 완충액(pH 7)과 200ml의 디메틸포름아미드의 혼액중에서 95℃로 6시간 동안 교반한다.

반응혼합물을 진공증류시키고, 잔류물은 물로 결정화시킨다. 1.22g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

융점 : 262-264℃

[실시예 7]

무수아세톤 40.0ml의 중의 2-(3-메틸-크산틴-7-일)아세트아미독심 2.38g의 용액을 0.86g의 탄산수소나트륨 존재하에 아세톤 5.0ml중의 클로로아세틸 클로라이드 1.13g의 용액으로 아실화시킨다. 0-클로로아세틸-2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심 2.1g을 얻는다.

40분간 함량이 유지될때까지 생성물을 105℃, 133Pa로 가열한다. 잔류물은 메탄올로 결정화시킨다. 1.6g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

[실시예 8]

a) 3-[(3-메틸-크산틴-7-일)메틸]-5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸 1.5g, 디에틸아민 10ml와 톨루엔 10ml의 혼합물을 마그네틱교반기가 장치된 폐쇄플라스크에 넣고 수욕상에서 8시간 동안 교반하며 가열한다. 혼합물을 증류시키고, 물로 세척하고, 5ml의 뜨거운 에탄올에 용해시킨 다음, 활성탄으로 정화시킨다. 염화수소를 함유한 에탄올을 가함으로써 염산염으로 만든다. 물로 결정화시켜서, 1.4g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온-염산염을 얻는다.

b) 실시예 7에서 제조한 1.41g의 0-클로로아세틸-2-(3-메틸-크산틴-7-일)아세트아미독심을 15ml의 톨루엔에 용해시키고, 그다음 격렬히 교반하며 1.5ml의 디에틸 아민을 적가한다. 반응혼합물을 비등할때까지 8시간 동안 가열하고, 증류시킨다. 잔류물을 물로 세척하고, 에탄올중에서 염산염을 형성시킨다. 물로 결정화하여 1.2g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온-염산염을 얻는다.

c) 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심 2.38g, 디에틸아미노아세틸클로라이드 3.0g과 피리딘 20ml의 혼합물을 20℃를 넘지 않는 온도에서 교반하고, 그 다음 반응혼합물을 수욕상에서 2시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 증류시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 에탄올중에서 염산염을 형성시킨다. 물로 결정화하여 2.1g의 3-[(3-메틸-크산틴-7-일)-메틸]-5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-염산염을 얻는다.

d) 2-(2-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심 2.38g, 톨루엔 200ml, 소디움에틸레이트 1.36g과 에틸-β-디에틸-아미노-프로피오네이트 3.46g을 물분리기가 장치된 플라스크내에서 교반하며 비등할때까지 12시간 동안 가열한다.

반응혼합물을 진공증류하고, pH를 7로 조절한 후, 침전물은 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 에탄올중에서 염산염으로 만든다. 2.0g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메틸]-1H-푸린-2,6-디온-염산염을 얻는다.

[실시예 9]

에탄올 25ml 중의 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심 2.38g의 용액을 에탄올 25ml 중의 금속나트륨 0.46g의 용액 및 3.02g의 에틸시클로헥산카르복실레이트와 혼합한다. 반응혼합물을 10시간 동안 교반하에 비등할때까지 가열한 다음, 증류시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고, pH를 7로 조절한다. 침전물을 수성에탄올로 결정화한다. 2.51g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

융점 : 245-248℃

[실시예 10]

238g의 2-(3-메틸-크산틴-7-일)-아세트아미독심을 3.28g의 에틸페닐아세테이트 및 소디움 에틸레이트와 에탄올중에서 앞의 실시예와 유사한 방법으로 반응시킨다.

2.7g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

융점 : 188-190℃

[실시예 11]

3-(3-메틸-크산틴-7-일)-프로피온산아미독심 2.52g, 에틸아세테이트 4.0ml 및 25ml 에탄올중의 금속나트륨 0.46g의 용액들의 혼합물을 5시간 동안 교반하에 비등할때까지 가열한다.

뜨거운 반응혼합물을 여과하고, 여액을 증류한다. 잔류물을 20ml의 물로 처리하고, pH를 7로 조절한 다음, 침전된 생성물을 물로 재결정한다. 1.7g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에탄-1-일]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

융점 : 258-260℃

[실시예 12]

3-(3-메틸-크산틴-7-일)-프로피온산아미독심 2.52g, 톨루엔 25ml, 수산화칼륨분말 1.12g 및 에틸-(β-피페리디노-프로피오네이트 3.70g의 혼합물을 물분리기를 사용하여 10시간 동안 교반하며 비등할때까지 가열한다. 반응 혼합물을 증류하고, 잔류물을 물로 처리하고, pH를 7로 조절한 다음, 침전된 생성물을 물로 세척하고, 에탄탄올중에서 염산염으로 전환시킨다. 2.6g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[2-[5-(2-피페리디노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에탄-1-일]-1H-푸린-2,6-디온-염산염을 얻는다.

[실시예 13]

4-(3-메틸-크산틴-7-일)-낙산아미독심 2.66g, 에틸아세테이트 4.0ml 및 에탄올 25mg 중의 금속나트륨 0.46g의 용액의 혼합물을 6시간 동안 비등할때까지 가열한다.

반응혼합물을 실시예 3에 기술한 바와 같이 처리하여 생성물을 분리한다. 즉, 1.8g의 3,7-디하이드로-3-메틸-7-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-프로판-1-일]-1H-푸린-2,6-디온을 얻는다.

[실시예 14-34]

표 2에서 예시한 화합물들은 실시예 1-13과 유사한 방법으로 제조된다. 표 Ⅱ에는 실시예 번호, 기초 A와 R¹의 정의 및 제법에 대한 참조예를 나타내었다.

[표 2]

B] 제제 실시예

[실시예 35]

a) 정제

상기 성분들을 혼합하고, 분말혼합물을 공지의 방법에 의해 각각의 정제가 340mg의 무게를 가지는 100개의 정제로 타정한다. 각 정제는 활성성분 10mg씩을 함유한다.

b) 지속성 당의정

활성성분, 카르복시메틸셀룰로오스 및 스테아린산의 혼합물을 200ml의 에틸아세테이트중의 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트 용액과 완전히 혼합한다. 이 혼합물로부터, 400mg 정도의 당의정을 타정하며, 이 핵을 공지의 방법에 의해 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 피복시킨다.

각 당의정은 50mg씩의 활성성분을 함유한다.

c) 시럽

활성성분은 가온하에 물에 녹이고, 그 다음 500ml의 설탕시럽 및 기타성분을 가하고, 혼합물에 설탕시럽을 가해 총 1000ml가 되도록 한다. 이 시럽의 활성성분 함량은 5mg/ml이다.

Claims

일반식 Ⅰ의 화합물

[상기식중, A는 C_1-4알킬렌을 나타내고, R¹은 C_1-6알킬, 하이드록시알킬, 할로게노알킬, 카르복시알킬, C_5-6시클로알킬 또는 일반식 -(CH₂)_n-NR²R³의 아미노알킬(단, 식중 n은 1-3의 정수이고 ; R²와 R³는 각각 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내거나 또는 R²와 R³는 각각 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내거나 또는 R²와 R³가 이들이 결합되어 있는 인접질소와 함께 질소함유 5- 또는 6-원복소환을 형성하며, 이복소환은 임의로 더 이상의 질소원자 또는 산소를 헤테로 원자로서 포함할 수도 있다.)을 나타내거나, R¹은 페닐, 하이드록시페닐, 벤질 또는 디메톡시벤질을 나타낸다.] 및 생리적으로 적용 가능한 산부 가염 또는 무기염기가 부가된 그 염.
제1항에 있어서, 다음의 화합물들 :

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-에틸-7-{[5-(프로판-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(부탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(펜탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(프로판-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-클로로메닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(2-하이드록시-에탄-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-모르폴리노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(3,4-디메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(3-카르복시-프로판-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-메틸]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{[5-(2-하이드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[5-(2-카르복시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-메틸}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[5-(2-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에탄-1일]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[2-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에탄-1-일]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[2-(5-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에탄-1-일]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{2-[5-(2-피페리디노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에탄-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{2-[5-(2-디에틸아미노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-에탄-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-프로판-1,2,4-옥사디아졸-3-일-1-일]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{3-[5-(2-디에틸아미노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-프로판-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{3-[5-(2-피페리디노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-프로판-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-부탄-1-일]-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{4-[5-(2-디에틸아미노-에탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-부탄-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;

3,7-디하이드로-3-메틸-7-{4-[5-(2-피페리디노)-에탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-부탄-1-일}-1H-푸린-2,6-디온 ;
일반식(Ⅱ)의 아미독심

(이때, A는 앞에서 정의한 바와 같다.)을 일반식Ⅲ

R⁴-CO₂H

(이때, R⁴는 R¹과 같거나, R¹의 기를 형성하기에 적당한 기를 나타낸다.)의 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 반응시키고 필요하면 R⁴기를 R¹기로 바꾸어줌으로써 일반식Ⅰ

(이때 A 및 R¹는 앞에서 정의한 바와 같다.) 화합물을 제조하는 방법.
활성성분으로서 일반식 Ⅰ

[식중 A와 R¹은 전술된 바와 같다.]의 화합물중 적어도 한가지의 화합물 또는 약학적으로 적용가능한 그 염을 적당한 불활성 담체와 혼합한 형태로 함유하는 진해제 조성물.
일반식 Ⅱ의 아미독심[단, 식중 A는 전술한 바와 같다.]을 일반식 Ⅲ의 카르복실산[단, 식중 R4는 전술한 바와 같다.] 또는 그 반응성 유도체와 반응시키고 이에 의해 제조된 일반식 Ⅳ의 화합물

[상기식중, A와 R⁴는 전술한 바와 같다.]을 분리하거나 혹은 분리하지 않은 상태에서 탈수에 의해 환원시키고, 필요한 경우 R⁴기를 R¹기로 바꾸어줌으로써 상기 일반식 Ⅰ[식중, A 및 R¹은 전술한 바와 같다.]의 화합물을 제조하는 방법.
일반식 Ⅴ

[상기식중, A와 R⁴는 전술한 바와 같고, X는 할로겐 또는 실폰산 에스테르기를 나타낸다.]의 옥사디아졸 유도체를 염기성 촉매 존재하에서 일반식 Ⅳ

의 3-메틸-크산틴 또는 그 나트륨 또는 칼륨염과 반응시키고, 필요한 경우 R⁴기를 R¹기로 바꿈으로써 상기 일반식 Ⅰ[식중, A 및 R¹은 전술한 바와 같다.]의 화합물을 제조하는 방법.
일반식 Ⅶ

[상기식중, R⁴는 전술한 바와 같다.]의 올레핀을 염기성 촉매 존재하에서 일반식 Ⅵ의 3-메틸-크산틴과 반응시키고, 필요한 경우 R⁴기를 R¹기로 바꾸어줌으로써, 상기 일반식 Ⅰ[상기식중, A는 -(CH₂)₂-를 나타내고, R¹은 전술된 바와 같다.]의 화합물을 제조하는 방법.