FI87215C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oxadiazolalkylpurinderivat - Google Patents

Description

87215

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten oksadi-atsolialkyylipuriinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten oksadi-5 atsolialkyylipuriinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,

<N -O

“ h-n^vn\ n—V m

I N

ch3 15 jossa kaavassa A on C^-alkyleeni ja R1 on Cj.g-alkyyli, hydroksialkyyli, halogeenialkyyli, C2.5-karboksialkyyli, C5_6-sykloalkyyli, fenyyli, hydroksifenyyli, karboksife-nyyli, bentsyyli, dimetoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)n-NR2R3, jossa n on kokonaisluku 1-3 ja R2 ja R3 tar-20 koittavat toisistaan riippumatta C^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidiini-, piperatsiini- tai morfoliiniryhmän. Nämä yhdisteet ovat erityisesti käyttökelpoisia yskänlää-keaineita hoidettaessa hengityselimien sairauksia.

25 Termi "alkyyli" käsittää sekä suora- tai haaraket- juiset ryhmät. Bentsyyliryhmä voi olla edullisesti 3,4-dimetoksibentsyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voivat olla suoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen . . 30 avulla (esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo) tai orgaanisten happojen avulla, esim. karboksyyli- tai sul-fonihappojen avulla (esim. etikkahappo, viinihappo, ma-leiinihappo, maitohappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, bentsoehappo, hydroksibentsoyylihappo, nikotiinihappo,

35 metaanisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo jne.). Mainitut suolat ovat happoadditiosuoloja. Yleisen kaavan I

2 8721 5 mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja myös emästen kanssa (esim. alkali- ja maa-alkalimetalliemästen kanssa, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin, magnesiumin jne. kanssa). Suolat voivat olla myös kompleksisuoloja (esim.

5 suoloja, jotka on muodostettu etyleenidiamiinin avulla).

Luonnossa esiintyviä orgaanisia aineita sekä niiden johdannaisia on käytetty yskänlääkeaineina jo kauan hoidettaessa hengityselinten sairauksia. Tätä tarkoitusta varten käytetään erityisesti morfiinin kaltaisia yhdis-10 teitä, näistä tunnetuimman yskänlääkeaineen ollessa kodeiini. Mainitut yhdisteet vaikuttavat keskushermostosys-teemiin ei-spesifisellä tavalla ja niillä on paljon ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Kodeiinin erityisesti vaarallinen sivuvaikutus on hengityksen salpausvaikutus. Viime 15 vuosikymmeninä on yritetty valmistaa yskänlääkeaineita, joissa esiintyy mainittua sivuvaikutusta joko ei lainkaan tai hyvin pienissä määrin annettaessa terapeuttisina annoksina.

Edellä mainittujen kaltaisina uudentyyppisinä ys-20 känlääkeaineina voidaan mainita tietyt orgaaniset yhdisteet, jotka sisältävät 1,2,4-oksadiatsolirenkaan (esim. oksolamiini ja prenoksidiatsiini).

Äskettäin 1,2,4-oksadiatsolirenkaan sisältävien yskänlääkeaineiden ryhmä on lisääntynyt uudella yhdiste-25 ryhmällä, missä 1,2,4-oksadiatsolirengas on kiinnittynyt typpiatomiin, joka on puriini-rakenteisen teofylliinin 7-asemassa, alkyyliketjulla. Yskänlääkeainevaikutuksen lisäksi mainituissa yhdisteissä esiintyy merkittävää hengitystä parantavaa ja keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta, 30 ja ne ovat myrkyllisyytensä suhteen edullisia (HU-patent-ti nro 186 607).

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat puriinijohdannaisia, jotka on substituoitu 1,2,4-oksadiatsolyyli-renkaalla ja joilla on parempia terapeuttisesti käyttö-.. 35 kelpoisia ominaisuuksia kuin tähän mennessä tunnetuilla 87215 3 yhdisteillä. On yllättäen todettu, että uusilla yhdisteillä on voimakas yskänlääkeainevaikutus.

Tutkittaessa kemiallisen rakenteen ja terapeuttisen vaikutuksen välistä suhdetta, havaittiin yllättäen, 5 että kaavan I mukaisissa yhdisteissä puriinirengas tehostaa 1,2,4-oksadiatsoliosan yskänlääkevaikutuksen voimakkaammaksi kuin vastaavissa johdannaisissa, jotka on subs-tituoitu 1-asemastaan metyyliryhmällä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat HU-patentissa 10 nro 186 607 kuvatuista teofylliini-oksadiatsoleista ainoastaan siinä, että puriinirenkaan 1-asemassa olevassa typpiatomissa ei ole metyyliryhmää, mainitun metyyliryh-män ollessa mukana tunnetuissa yhdisteissä.

Uusi vaikutus on todella yllättävä ottaen huo-15 mioon, että teofylliinin biologinen vaikutus on teobro-miinin vastaavaa vaikutusta parempi.

Kaavan I mukaisia oksadiatsolyylialkyylipuriini-johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 20 a) amidoksiimi, jonka kaava on

N°H

0 A- h-A/^ (ii) 25 1 w ch3 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-30 maan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on R4-C02H (III) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin R1 tai R4 on ryhmä, josta 35 voidaan muodostaa ryhmä R1, tai sen reaktiivisen johdan- 4 8721 5 naisen kanssa, ja muodostunut välituote, jonka kaava on . N-OCOR4 A- C ^ 5 oy 1 N; nh2 y <ivi ch3 10 jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään haluttaessa ja syklisoidaan kuumentamalla, ja tarvittaessa R4 muutetaan ryhmäksi R1, tai 15 b) oksadiatsolijohdannainen, jonka kaava on x. N-0 X - A —y II (V) N-U-R4 20 jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sulfonihappoesteriryhmä, saatetaan reagoimaan emäskatalyytin läsnä ollessa 3-metyyli-ksantiinin kanssa, 25 jonka kaava on ch3 tai sen natrium- tai kaliumsuolan kanssa, ja tarvittaessa 35 R4 muutetaan ryhmäksi R1, tai 8721 5 5 c) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on «-'VA ^ =^..

.1.1/ ch3 10 jossa A on -(CH2)2- ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, olefiini, jonka kaava on 15 - 0 CH2= CH-^ (VII) N.n ——I R4 20 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen 3-metyyli-ksantiinin kanssa emäs-katalyytin läsnä ollessa, ja tarvittaessa R4 muutetaan ryhmäksi R1; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yh-25 diste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmä a) voidaan edullisesti suorittaa siten, että annetaan yleisen kaavan II mukaisen amidoksiimin reagoida yleisen kaavan VIII mukaisen esterin kanssa . 30

R4C02R5 VIII

(missä R4 on edellä määritetty ja R5 tarkoittaa alkyyliä, edullisesti metyyliä tai etyyliä) emäksen läsnä ollessa 35 (edullisesti alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin, 6 8721 5 -karbonaatin tai -alkoholaatin kanssa, erityisesti nat-riummetylaatin tai natriumetylaatin kanssa), poolisessa tai poolittomassa orgaanisessa liuottimessa ja/tai lai-mentimessa ja samanaikaisesti kuumentaen, edullisesti 5 liuottimen ja/tai laimentimen kiehumispisteessä. Liuottimena ja/tai laimentimena voidaan edullisesti käyttää C^-alkoholeja, N-alkyyli-happoamideja (esim. dimetyyliform-amidi), aromaattisia hiilivetyjä (esim. bentseeni, kloo-ribentseeni, edullisesti tolueeni tai ksyleeni). Jos käy-10 tetään poolittomia liuottimia, syntynyt vesi ja alkoholi voidaan edullisesti poistaa atseotrooppisella tislauksella.

Mentelmän a) toisen edullisen toteuttamismuodon mukaan yleisen kaavan II mukaista amidoksiimia kuumenne-15 taan yleisen kaavan III mukaisen hapon kanssa

R4 - C02H III

ja/tai sen anhydridin kanssa orgaanisen liuottimen läsnä 20 ollessa. Orgaanisena liuottimena voidaan käyttää edullisesti aromaattisia hiilivetyjä. Reaktio voidaan suorittaa erityisen edullisesti käyttämällä liuottimena happoa ja/ tai happoanhydridiä, jolloin mainitut yhdisteet toimivat samanaikaisesti asyloivana ja syklisoivana aineena ja 25 reaktion väliaineena. Asylointi ja syklisointi voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 50-150°C, erityisesti 90-H0°C.

Menetelmän a) reaktioaika vaihtelee 30 minuutin ja 24 tunnin välillä, riippuen käytettävistä reagensseista 30 ja liuottimesta sekä reaktiolämpötilasta.

Menetelmän a) mukaan asylointi voidaan suorittaa edullisesti käyttäen yleisen kaavan (R4C0)20 mukaista an-hydridiä tai happohalogenidia, jolla on kaava R4C0X (missä R4 on edellä määritetty ja X tarkoittaa halogeenia), 35 edullisesti happokloridia, orgaanisen liuottimen ja/tai 87215 7 laimentimen läsnä ollessa (esim. aseonin, pyridiinin, bentseenin, dimetyyliformamidin, tai käytettäessä asyloi-vana aineena anhydridejä, happoanhydridi-ylimäärän läsnä ollessa, edullisesti dikloorimetaanin, kloroformin jne.

5 läsnä ollessa). Jos käytetään happohalogenoideja, asy- lointi suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnä ollessa. On edullista käyttää epäorgaanisia happoa sitovia aineita (esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-likarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaat-10 ti tai kalsiumkarbonaatti, tai vetykarbonaatit, esim.

natriumvetykarbonaatti jne.), mutta myös orgaanisia happoa sitovia aineita (esim. tertiaariset amiinit, kuten pyridiini tai trietyyliamiini) voidaan käyttää. Jos käytetään sellaisia asyloivia aineita, joissa R4 on emäksi-15 nen ryhmä, yleisen kaavan IV mukainen yhdiste , N-0C0R4

A- C

J? 'V^nh2 20 H_N |T \ °^νΛν/ <iv> ch3 25 voi toimia myös happoa sitovana aineena.

Oksadiatsolirengas muodostetaan poolisessa orgaanisessa liuottimessa ja/tai vedessä, joka on liuotettime-na ja/tai laimentimena, tai poolittomassa liuottimessa ja/tai laimentimessa tai ilman liuotinta kuivatislaamal-30 la.

Yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan edullisesti pH-arvossa, joka on 6-8. Mainittu pH-arvo säädetään edullisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen avulla (edullisesti natriumkarbonaatin tai 35 trietyyliamiinin avulla). Erityisen edullista on käyttää

Britton-Robinson -puskuria. Yleisen kaavan IV mukaisten 8 8721 5 veteen liukenevien yhdisteiden syklisointi voidaan edullisesti suorittaa vedessä, pH-arvossa 7.

Menetelmän b) mukaan yhdiste, jolla yleinen kaava V 5 X, N-0 X - A I 4 (V) ^ N-U-R4 10

(missä A on edellä määritetty ja X tarkoittaa halogeenia tai sulfonihappoesteriryhmää) saatetaan reagoimaan 3-me-15 tyyli-ksantiinin kanssa, jolla on kaava VI

0 H

20 ) <VI) ch3 orgaanisessa liuottimessa ja/tai laimentimessa (edulli-25 sesti dimetyyliformamidissa tai alkoholissa, edullisesti n-butanolissa) epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa (esim. alkalihydroksidin, edullisesti kaliumhydroksidi; tai al-kalikarbonaatin läsnä ollessa, esim. natrium- tai kalium-karbonaatti) tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa (esim.

30 pyridiini, trietyyliamiini tai piperidiini). Menetelmä voidaan suorittaa myös siten, että saatetaan yleisen kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VI mukaisen 3-metyyli-ksantiinin natrium- tai kaliumsuolan kanssa. Edellä mainitut reaktiot voidaan suorittaa liuoksessa tai 35 suspensiossa, edullisesti samanaikaisesti kuumentaen.

Näin saaduissa yleisen kaavan Ia mukaisissa yhdisteissä 9 8721 5 o ,___<—I , jr ^ \N =-i. - r4 :öC/> ch3 R4 -ryhmä voidaan muuttaa haluttaessa R1 -ryhmäk- 10 si.

Menetelmän c) mukaan yleisen kaavan IB mukaiset yhdisteet s, N -0 CH9-CHÖ—\ XX />

I N

CH3 20 se on yhdisteet, joilla on yleinen kaava I missä A on -(CH2)2) valmistetaan siten, että saatetaan yleisen kaavan VII mukainen yhdiste 25 ° (VII) CHo= CH- \N _==]-R4 30 (missä R4 on edellä määritetty) reagoimaan 3-metyyli- ksantiinin kanssa emäskatalyytin läsnä ollessa, edullisesti kvaternäärisen ammoniumhydroksidin, erityisesti Triton-B:n läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa ja/ tai laimentimessa, samanaikaisesti kuumentaen. Näin saa- 35 dussa yleisen kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä ryhmä R4 voidaan muuttaa haluttaessa ryhmäksi R1.

10 87215

Yleisen kaavan II mukaiset 3-metyyli-ksantin-7-yyli-alkaanikarboksyylihappo-amidoksiimeja, joita käytetään lähtöaineena menetelmässä a), voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä antamalla vastaavan 3-metyyliksan-5 tin-7-yyli-karbonitriililin reagoida hydroksyyliamiinin kanssa metanolissa tai etanolissa tai metanolin tai etanolin vesiliuoksessa, samanaikaisesti kuumentaen.

Yleisen kaavan V mukaisia oksadiatsoleja, joita käytetään lähtöaineena menetelmässä b), voidaan valmistaa 10 sinänsä tunnetuilla menetelmillä saattamalla vastaava 3- (w-hydroksialkyyli)-l,2,4-oksadiatsoli reagoimaan tionyy-likloridin, tosyylikloridin tai mesyylikloridin kanssa (J. Chem. Res./M/ 1979, 801).

Yleisen kaavan VII mukaisia lähtöaine-olefiineja, 15 joita käytetään menetelmässä c), voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä (J. Chem. Res. /M/ 1979, 801).

Yleisen kaavan Ia ja IV mukaisia yhdisteitä, joissa R1 tai R4 tarkoittavat halogeenialkyyliä, voidaan valmistaa amidoksiimeista, joilla on yleinen kaava II, saat-20 tamalla viimeksi mainittu reagoimaan vastaavien halogee- nialkaanikarboksyylihappokloridien kanssa sinänsä tunnetulla tavalla (HU-patentti nro 186 607).

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 tarkoittaa aminoalkyyliä, voidaan valmistaa menetelmän a) 25 mukaisesti ja lisäksi suorittamalla yleisen kaavan Ia ja IV mukaiselle vastaavalle yhdisteelle, joissa R4 on halo-geenialkyyli, substituutioreaktio, tai substituutioreak-tio ja syklisointi, tässä järjestyksessä, vastaavan amiinin kanssa sinänsä tunnetulla tavalla (HU-patentti nro 30 186 607).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden huomattavan voimakas yskänlääkeainevaikutus perustuu 1,2,4-oksadiatsoli-renkaaseen, minkä vertailevat, yleisen kaavan II mukaisilla yhdisteillä suoritetut kokeet osoittavat.

35 Yhdisteet, joilla on yleinen kaava II

11 8721 5

N°H

1 ^a—cC

H-N^N^ \ NH2 (II) ch3 sisältävät saman puriinirenkaan kuin kaavan I mukaiset 10 yhdisteet, mutta niissä ei ole suljettua 1,2,4-oksadiat-solirengasta. Mainituilla yleisen kaavan II mukaisilla yhdisteillä ei itse asiassa ole lainkaan yskänlääkevaiku-tusta.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden yskänlääke-15 vaikutus on niin voimakas, että se ei ole ainoastaan korkeampi kuin edellä mainittujen oksaditasolin kaltaisten yskänlääkeaineiden, vaan se on lisäksi moninkertaisesti parempi kuin kodeiinin vaikutus.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeutti-20 nen lisäetu on niiden vähäinen myrkyllisyys.

On edelleen merkittävää, että rotilla ja jäniksillä suoritettujen kokeiden mukaan - verrattaessa morfiinin kaltaisiin yskänlääkeaineisiin - yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä ei todettu hengityksen salpausvaikutus-25 ta ja lisäksi niissä esiintyi edullista keuhkoputki-keuhko -vaikutusta.

Edellä mainitut tosiseikat ilmenevät taulukosta I, jossa on esitetty 3,7-dihydro-3-metyyli-7[(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli]-lH-puriini-2,6-dionin 30 (yksinkertaisin esimerkki yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä) ID50 mg/kg -arvot; kaksi tunnettua 1,2,4-oksa-diatsolin kaltaista yskänlääkeainetta, kodeiini ja deks-trometorfaani (morfiinin kaltaiset vertailuyhdisteet) lievitettäessä 15 % sitruunahapposuihkeella aiheutettua 35 yskää. Koeyhdisteet lisätään suun kautta tuntia ennen ys-känlääkevaikutuksen määrittämistä. Koe-eläiminä käytetään 12 87215 marsuja. [Menetelmä: Arzneimittel Forschung 1966, 617-621]. Koeyhdiste nro 5 on 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidokslimi (lähtöaine, jolla on yleinen kaava II).

Taulukosta I käy ilmi, että yhdisteen nro 1 yskän-5 lääkevaikutuksen absoluuttinen voimakkuus on huomattavasti korkeampi kuin vertailuyhdisteiden nro 2-4 ja 6. Ksan-tinyyliamidoksiimijohdannaisen nro 5 vaikutus on käytännöllisesti katsoen merkityksetön.

Taulukko I

10 Marsulle 15 % sitruunahapposuihkeella aiheutetun yskän lievittäminen, koeyhdisteet annetaan suun kautta_

Koeyhdis- Koeyhdisteen Yskänlääkevaikutus, te nro nimi mitattuna tunti suun kautta antami- 15 sen jälkeen _ΙΟ,η mg/kg_ 1 3,7-dihydro-3-metyyli-[7-(5-metyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli)-metyyli]- 20 lH-puriini-2,6-dioni 8,5 2 3,7-dihydro-l,3-dimetyyli- (vertailu- 7-[(5-metyyli-l,2,4-oksadi-yhdiste) atsol-3-yyli)-metyyli]-1H- 2,6-dioni 111,2 25 3 3-(2,2-difenyyli-etan-l- (vertailu- yyli)-5-(2-piperidino-etan-yhdiste) 1-yyli) -1,2,4-oksadiatsoli ·Η<21- [prenoksdiatsiini*HCl] 60,5 4 30 (vertailu- Kodeiini«HCl 65,7 yhdiste) 5 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)- inaktiivinen asetamidoksiimi annettaessa sun kautta 35 50 mg/kg 13 8721 5

Taulukko I (j atkoa)

Marsulle 15 % sitruunahapposuihkeella aiheutetun yskän lievittäminen, koeyhdisteet annetaan suun kautta_

Koeyhdis- Koeyhdisteen Yskänlääkevaikutus, 5 te nro nimi mitattuna tunti suun kautta antamisen jälkeen _ΙΡε,π mg/kg_ 6 10 (vertailu- Dekstrometorfaani 29,0 yhdiste)

Suun kautta annettavan yhdisteen nro 1 yskänlääke-vaikutus on erittäin pitkään kestävä, kuten taulukon I/A 15 tiedot osoittavat.

Taulukko I/A

Suun kautta annetun 3,7-dihydro-3-metyyli-7-[(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyli]-lH-puriini-2,6-dionin yskänlääkevaikutus marsulle 15 % sitruunahapposuihkeella 20 aiheutettuun yskään_

Esikäsittelyaika h IDsn mg/kg 0,5 7,5 1.0 8,5 2.0 14,4 25 4,0 13,8 8.0 32,6

Taulukon I yhdisteen nro 1 äkillinen myrkyllisyys sekä vertailuyhdisteiden nro 2 ja 4 vastaavat arvot on 30 esitetty taulukossa I/B.

Koe-eläin: rotat; yhdisteet annetaan vatsakalvon sisäpuolelle.

14 87215

Taulukko I/B

Koeyhdisteen nro Myrkyllisyys rotissa (ks. taulukko I) vatsakalvon sisäpuo lelle LDi0 mg/kg 5 _____________________________ 1 700,0 2 (vertailu) 529,7 4 (vertailu) 72,4

Yhdisteellä nro 1 on sekä suunkautta annettuna et-10 tä laskimonsisäisesti annettuna huomattavan voimakas ys-känlääkevaikutus. Kyseinen yhdiste vähentää annoksesta riippuen (annostus 0,5-8,0 mg/kg i.o.) yskimistä, joka on aiheutettu ärsyttämällä mekaanisesti nembutaanilla nukutettujen kaniinien henkitorven haaraumaa. 2 minuuttia an-15 noksen antamisen jälkeen laskimonsisäisesti ED50-arvo on 2,24 (1,85-2,72) mg/kg laskettuna Lichfield-Wilcoxon-me-netelmän mukaisesti. Vertailuyhdisteillä nro:t 4 tai 6 on samanlainen tai jonkinverran vähäisempi yskänlääkevaiku-tus. Kun otetaan huomioon myös myrkyllisyystiedot (i.o.) 20 on yhdisteen nro 1 terapeuttinen indeksi kymmenen kertaa edullisempi kuin vertailuyhdisteiden nro:t 4 ja 6 terapeuttiset indeksit. Toisella yleisen kaavat I mukaisella yhdisteellä on samanlainen voimakas yskänlääkevaikutus kuin taulukon I yhdisteellä nro 1.

25 Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, joka on seoksena sopivien reagoimattomien kantaja-aineiden 30 kanssa. Aktiivinen aineosa voidaan saattaa tunnettuihin muotoihin, esim. siirapeiksi, tableteiksi, pillereiksi, päällystetyiksi pillereiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi, ruiskeiksi jne. Farmaseuttiset koostumukset sisältävät tunnettuja ja yleisesti käytettyjä liuot-35 timia, laimentimia, kantaja-aineita, apuaineita jne. Mai- 87215 15 nitut farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tunnetuilla farmaseuttisesti teollisuudessa esiintyvillä menetelmillä.

Farmaseuttisten koostumusten aktiivisen aineosan 5 pitoisuus on 0,1-100 %, edullisesti 1-30 %. Päivittäinen annos voi olla tavallisesti 2-2000 mg, riippuen käytöstä, potilaan iästä ja ruumiinpainosta jne.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

A) Kemiallisia esimerkkejä 10 Esimerkki 1 35,0 g (0,25 mol) 3-metyyli-ksantiinia (Chem. Ber.

83, 209 /1950/) liuotetaan 81,4 ml (0,25 mol) 10 % nat-riumhydroksidiliuosta ravistaen; kiteytyminen tapahtuu muutamassa minuutissa. Vesi tislataan pois tyhjössä ja 15 tislautumaton vesi poistetaan tislaamalla atseotrooppi-sesti tolueenin kanssa. Jäännös suspendoidaan 35 ml;aan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään tipoittain l00"C:ss.i 30 mliujulln alknnn lino:;, Jons.i on IB,9 g (0,25 mol) klooriasetonitriiliä 80 ml:ssa dimetyyliforma-20 midia. Reaktioseosta sekoitetaan 100°C:ssa vielä tunti, se suodatetaan kuumana, sakka (natriumkloridi) pestään kuumalla dimetyyliformamidilla ja yhdistetyt liuokset haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään 100 ml:11a asetonia, kiteet suodatetaan imulla 25 ja pestään perusteellisesti asetonilla. Näin saatua 7- syanometyyli-3-metyyli-ksantiinia (sp. 285-287°C) voidaan käyttää myöhemmissä reaktioissa.

Esimerkki 2

Liuokseen, jossa on 3,2 g hydroksyyliamiinihydro-30 kloria ja 36 ml vettä, lisätään vähitellen 2,5 g natrium-vetykarbonaattia. Näin saatuun liuokseen lisätään 10,0 g 7-syanometyyli-3-metyyli-ksantiinia ja 30 ml etanolia, seosta sekoitetaan 80°C:ssa kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetami- 16 8721 5 doksiimi suodatetaan imulla ja pestään pienellä määrällä kylmää vettä. Saanto 11,0 g, 86 %, sp. yli 320°C.

1H-NMR(DMS0-d6): 3,35(s, 3H, 3-Me); 4;85(s, 2H, NCH2-), 8,03(s, 1H, 8-H); 9,79(s, 1H, N-OH); llf21(bs, 1H, 1-NH).

Esimerkki 3

Seosta, jossa on natriumetylaattiliuosta, joka on valmistettu 6,76 g:sta natriummetallia ja 290 mlrsta vedetöntä etanolia, 35 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)- 10 asetamidoksiimia ja 43,0 g etyyliasetaattia, kuumennetaan kiehumispisteessä ja samalla sekoittaen neljä tuntia. Kuuma reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä. Liuoksen pH säädetään arvoon 7 lisäämällä 10 % suolahappoa, saostuma suo- 15 datetaan imulla ja kiteytetään kahdesti vedestä. Näin saadaan 18,0 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(/5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7~metyyli)-1H-pyriini-2,6-dionia, sp.

262-264 °C.

20 1H-NMR(DMS0-dg): 2,57(s,3H,5-Me); 3,37(s,3H,3-Me); 5,66(s,2H,-CH2); 8,18(s,lH, 6-H); ll,19(bs, 1H,1-NH).

Esimerkki 4 25 Seosta, jossa on 3,76 g (20 mmol) 3-metyyli-ksan- tiini-natriumia, 100 ml dimetyyliformamidia ja 2,60 g (19,6 mmol) 3-kloorimetyyli-5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia, sekoitetaan 100°C:ssa puolitoista tuntia. Kuuma reaktio-seos suodatetaan ja suodokseen lisätään 50 ml metanolia.

30 Näin saadaan 3,65 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(/5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-metyyli) -1H-puriini-2,6-dionia, sp. 262-264°C. Saanto 69 %.

17 8721 5

Esimerkki 5

Liuosta, jossa on 3,7 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidoksiimia ja 45,0 ml etikka-anhydridiä, sekoitetaan 140°C:ssa tunti. Jäähtynyt liuos laimennetaan 5 vedellä kymmenkertaiseen tilavuuteen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia. Saostunut O-asetyyli-2-(3-metyyli-ksantin- 7-yyli)-asetmidoksiimi suodatetaan imulla, pestään pienellä määrällä metanolia. Saanto 3,6 g. sp. yli 220°C.

1H-NMR (DDMSO-dg): 2,01(s, 3H, OAc), 3,34(s, 3H, 3Me), 4,97(s,2H, 10 NCH2-), 6f70(bs, 2H, NH2), 8t07 (s, 1H, 6-H), 11,24 (bs.lH.l- NH).

Esimerkki 6 2,0 g O-asetyyli-2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-15 asetamidoksiimia sekoitetaan seoksessa, jossa on 160 ml

Britton-Robinson-puskuria (pH 7) ja 200 ml dimetyyliforma-midia 95°C:ssa kuusi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään vedestä. Näin saaadaan 1,22 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(/5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-20 yyli7-metyyli)-1H-puriini-2,6-dionia, sp. 262-264°C.

Esimerkki 7

Liuos, jossa on 2,38 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidoksiimia 40,0 ml:ssa vedetöntä asetonia, asyloidaan liuoksella, jossa on 1,13 g klooriasetyyliklo-25 ridia ja 5,0 ml asetonia, natriumvetykarbonaatin, jota on 0,86 g, läsnä ollessa. Näin saadaan 2,1 g O-klooriasetyy- li-2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidoksiimia. Tuotetta kuumennetaan 105°C:ssa ja 133 Pa:ssa 40 minuuttia, kunnes se on saavuttanut vakipainonsa. Jäännös kiteytetään me-30 tanolista. Näin saadaan 1,6 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7- (/5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-nietyyli) -1H-puriini-2,6-dionia, sp. 240-241°C.

is 87215

Esimerkki 8 a/ Seosta, jossa on 1,5 g (3-(/3-metyyli-ksantin-7~yyli7metyyli)-5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsolia, 10 ml dietyyliamiinia ja 10 ml tolueenia, kuumenetaan vesihautees-5 sa ja sekoittaen kahdeksan tuntia suljetussa kolvissa, joka on varustettu magneettisekoittajalla. Seos haihdutetaan, pestään vedellä, liuotetaan 5 ml:aan kuumaa etanolia ja kirkastetaan aktivoidulla puuhiilellä. Hydrokloridisuola muodostetaan lisäämällä etanolia sisältävää vetykloridia.

10 Kiteyttämällä vedöstä saadaan 1,4 g 3,7-dihydro-3-metyyli- 7-(/5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-metyyli)-1H-puriini-2,6-dionihydrokloridia.

b/ 1,41 g O-klooriasetyyli-2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)asetamidoksiimia, joka on valmistettu esimerkin 7 mu-15 kaisesti-, liuotetaan 15 ml:aan tolueenia, -minkä jälkeen lisätään tipoittain ja voimakkaasti sekoittaen 1,5 ml dietyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennetaan kiehumispisteessä kahdeksan tuntia ja se haihdutetaan. Jäännös pestään vedellä ja hydrokloridiauola muodostetaan etanolissa. Kiteyttä-20 mällä vedestä saadaan 1,2 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(/5- dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-metyyli)-1H-pur iini -2 , fi-d ionihydroklor idi a.

c/ Seosta, jossa on 2,38 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)asetamidoksiimia, 3,0 g dietyyliaminoasetyylikloridia 25 ja 20 ml pyridiiniä, sekoitetaan lämpötilassa, joka ei ole yli 20°C, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennetaan vesihauteessa kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös pestään vedellä ja hydrokloridisuola muodostetaan etanolissa. Kiteyttämällä vedestä saadaan 2,1 g 3-(/3-metyyli-ksantin-30 7-yyli7-metyyli)-5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsoli- hydrokloridia.

d/ Seosta, josa on 2,38 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)asetamidoksiimia, 200 ml tolueenia, 1,36 g natriumety-laattia ja 2,36 g etyyli-8-dietyyliaminopropionaattia, 35 kuumennetaan 12 tuntia kiehumispisteessä, sekoittaen kol vissa, joka on varustettu vedenerottimella. Reaktioseos 19 87215 haihdutetaan tyhjössä, pH säädetään arvoon 7, saostuma pestään vedellä, kuivataan ja hydrokloridisuola muodostetaan etanolissa. Näin saadaan 2,0 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-{/5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7~metyyli) -5 1H-puriini-2,6-dionihydrokloridia, sp. 220°C.

Esimerkki 9

Liuos, jossa on 2,38 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidoksiimia 25 ml:ssa etanolia, sekoitetaan liuoksenkanssa, jossa on 0,46 g natrium-metallia 25 ml:ssa 10 etanolia ja 3,02 g etyylisykloheksaanikarboksylaattia.

Reaktioseos kuumennetaan kiehumispisteessä sekoittaen 10 tuntia, sitten se haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan veden kanssa ja pH säädetään arvoon 7. Saostuma kiteytetään etanolin vesiliuoksesta. Näin saadaan 2,51 g 3,7-dihydro-15 3-metyyli-7-(/5-sykloheksyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7~ metyyli-1H-pyriini-2,6-dionia, sp. 245-248°C.

Esimerkki 1j0 238 g 2-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-asetamidoksiimia saatetaan reagoimaan etanolissa olevien etyylifenyy-20 liasetaatin ja natriumetylaatin kanssa, joita on 3,28 g, vastaavalla tavalla kuin edellä olevassa esimerkissä.

Näin saadaan 2,7 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(/5-bentsyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)_7~metyyli) -1 H-puriini-2,6-dionia, sp. 188-190°C.

25 Esimerkki 11

Seosta, jossa on 2,52 g 3-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-propionihappoamidioksiimia, 4,0 ml etyyliasetaattia ja liuosta, jossa on 0,46 g natrium-metallia 25 ml:ssa etanolia, kuumennetaan kiehumispisteessä sekoittaen viisi 30 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdute taan. Jäännös käsitellään 20 ml:ssa vettä, pH säädetään arvoon 7 ja saostunut tuote kiteytetään vedestä. Näin saadaan 1,7 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(2-/5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-etan-1-yyli)-1H-puriini-2,6-dionia, 35 sp. 258-260°C.

20 87215

Esimerkki 12

Seosta, jossa on 2,52 g 3-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-propionihappoamidoksiimia, 25 ml tolueenia, 1,12 g jauhemaista kaliumhydroksidia ja 3,70 g etyyli-B-piperidi-5 no-propionaattia, kuumennetaan kiehumispisteessä sekoittaen ja vedenerottimen läsnä ollessa 10 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jäännöstä käsitellään vedellä, pH säädetään arvoon 7, saostunut tuote pestään vedellä ja muutetaan hydrokloridisuolaksi etanolissa. Näin saadaan 2,6 g 3,7-10 dihydro-3-metyyli-7-/2-(5-72-$iperidinoetan-1-yyli/-1,2,4- oksadiatsol-3-yyli)-etan-1-yyli7-H-puriini-2,6-dionihydro-kloridia, sp. 254°C.

Esimerkki 13

Seos, jossa on 2,66 g 4-(3-metyyli-ksantin-7-yyli)-15 butyyrihappoamidoksiimia, 4,0 ml etyyliasetaattia ja liuosta, jossa on 0,46 g natrium-metallia 25 ml:ssa etanolia, kuumennetaan kiehumispisteessä kuusi tuntia. Reak-tioseosta käsitellään kuten esimerkissä 3 on selostettu. Näin saadaan 1,8 g 3,7-dihydro-3-metyyli-7-(3-/5-metyyli-2 0 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7~propan-1-yyli)-1H-puriini-2,6- dionia, sp. 250-251°C.

Esimerkit 14-34

Taulukossa II luetellut yhdisteet valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkeissä 1-13. Taulukossa II on 25 esitetty esimerkkien numerot, symbolien A ja merkitykset ja viittaus menetelmään.

21 8721 5

Taulukko II

Esimerk- A R1 Menetelmä Sulamis-

i · _ . . , . piste, C

ki nro Esimerkki nro 5 ------- 14 -CH2- CH3CH2- 3 24 8-250 15 -CH2- CH3CH2CH2- 3 238 16 -CH2- CH3(CH2)3- 3 23 2-234 10 17 -CH2- CH3(CH2)4- A 230-232 18 -CH2- (CH3)2CH- 3 235 19 -CH2- H0CH2CH2- 3 241-243 20 -CH2 -CH2nCZZZ> 8 220 15 21 -CH2 -C H2-<Zr° 8 22 5 22 -ch2- -ovCD0^.

Z U v 0CH3 3 190 23 -CH2 -(CH2)3C00H 3 200 25 28 -CH2-CH2- C N-(CH2)2- 8 29 -CH2-CH2- (C2H5)2N(CH2)2- 8 228 30 -(CH2)3- (C2H5)2N(CH2)2- 8 234 31 -(CH2)3- c N-(CH2)2- 8 232 • 30 32 -(CH2)4- CH3- A 251-253 33 -(CH2)4- (C2H5)2N(CH2)2- 8 217 22 87215

Taulukko II (jatkoa) . . a oi Menetelmä Sulamis-

Esimerk- A R . piste, °C

ki nro Esimerkki c nro 5-----—- 34 -(CH2)4- On-(CH2)2- 8 210 10 24 -CH2- -O 3 235-237 25 -CH2- ~Q 3 250 OH' 15 26 -CH2- -Q 6 254 COOH^ 27 -CH2-CH2- (C2H5)2NCH2- 8 222 20 B/ Esimerkkejä formuloinnista Esimerkki 35 a/ Tabletit

Komponentti Määrä g 25 3- (/3-metyyli-ksantin-7-yyli7-nietyyli)- 5-metyyli-1,2,4-oksadiatsoli 10,0

Vehnätärkkelys 130,0

Kalsiumfosfaatti 199,0

Magnesiumstearaatti 1,0 30 Kokonaispaino 340,0

Edellä olevat komponentit sekoitetaan keskenään, jauhemainen seos puristetaan 100 tabletiksi, joista kukin painaa 340 mg, sinänsä tunnetulla tavalla. Kukin tabletti sisältää 10 mg aktiivista aineosaa.

23 8721 5 b/ Kestolääkerakeet

Komponentti Määrä, g 3-(^3-metyyli-ksantin-7-yyli7-metyyli)- 5-metyyli-1,2,4-oksadiatsoli 50,0 5 Kaboksimetyyliselluloosä 300,0

Steari inihappo 20,0

Selluloosa-asetaattiftalaatti _30,0

Kokonaispaino 400,0 10 Seos, jossa on aktiivinen aineosa, karboksimetyyli- selluloosa ja steariinihappo, sekoitetaan perusteellisesti liuoksen kanssa, jossa on selluloosa-asetaattiftalaatti 200 ml:ssa etyyliasetaattia. Tästä seoksesta puristetaan lääkerakeet, jotka painavat 400 mg, ja rakeet päällystetään 15 5 %, vesipitoisella polyvinyylipyrrolidonilla tunnetulla tavalla. Kukin rae sisältää 50 ml aktiivista aineosaa.

c/ Siirappi

Komponentti Määrä, g 3-(3-/3-metyyli-ksantin-7-yyli7-20 propan-1-yyli)-5-(2-dietyyliami- noetan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsoli- hydrokloridi 5 g

Sitruunasiirappi 200 ml

Bentsoehappoliuos 20 ml 25 Vesi 100 ml

Sokerisiirappi ad 1000 ml

Aktiivinen aineosa liuotetaan veteen samanaikaisesti lämmittäen, minkä jälkeen lisätään 500 ml sokerisii-rappia ja muut komponentit, ja seoksen tilavuus tehdään 30 1000 ml:ksi lisäämällä sokerisiirappia. Aktiivisen aine osan pitoisuus siirapissa on 5 mg/ml.

Claims (9)

1. 24 87215 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten oksadiatsolialkyylipuriinijohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, >;.N -0 9 --=1 (I)
2. 10. Vol h-n \ R Ο^νΛ v I n CH3 15 jossa kaavassa A on C1.4-alkyleeni ja R1 on C1.6-alkyyli, hydroksialkyyli, halogeenialkyyli, C2_5-karboksialkyyli, C5.6-sykloalkyyli, fenyyli, hydroksifenyyli, karboksifenyy-li, bentsyyli, dimetoksibentsyyli tai ryhmä -(CH2)n-NR2R3, jossa n on kokonaisluku 1-3 ja R2 ja R3 tarkoittavat toi-20 sistaan riippumatta C1.4-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidii-ni-, piperatsiini- tai morfoliiniryhmän, tunnettu siitä, että a) amidoksiimi, jonka kaava on 25 NOH
3. 0. A- c N\ ^NH2 (II)
4. 1 N
5. 30 CH3 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon kanssa, jonka kaava on 35 25 8 7 21 S R4-C02H (III) jossa R4 tarkoittaa samaa kuin R1 tai R4 on ryhmä, josta voidaan muodostaa ryhmä R1, tai sen reaktiivisen johdannai-5 sen kanssa, ja muodostunut välituote, jonka kaava on N-OCOR4 A- C
6. 1. NH2 10 \ <iv> ch3 jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, eristetään 15 haluttaessa ja syklisoidaan kuumentamalla, ja tarvittaessa R4 muutetaan ryhmäksi R1, tai b) oksadiatsolijohdannainen, jonka kaava on S, N-0
7. 20 X - A —Il (v) jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halo-25 geeni tai sulfonihappoesteriryhmä, saatetaan reagoimaan emäskatalyytin läsnä ollessa 3-metyyli-ksantiinin kanssa, jonka kaava on _±J °vO ch3 35 87215 26 tai sen natrium- tai kaliumsuolan kanssa, ja tarvittaessa R4 muutetaan ryhmäksi R1, tai c) yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on <_,i H-N \ R1 V 10 ° | XN ch3 jossa A on -(CH2)2- ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, ole-fiini, jonka kaava on 15 N- o ch2=ch-<VII> XN — 1-r4 20 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen 3-metyyli-ksantiinin kanssa emäskata-lyytin läsnä ollessa, ja tarvittaessa R4 muutetaan ryhmäksi R1; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muute-25 taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 27 87215 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara oxadiazolalkylpurinderivat med formeln I och 5 farmaceutiskt godtagbara salter därav, N -0, 1 ^Ä—,x, 10 Η'ΐ ιΓ" \ r1 I N ch3 15. vilken formel A är C^-alkylen och R1 är Cj.j-alkyi, hydroxialkyl, halogenalkyl, C2_5-karboxialkyl, C5_6-cyklo-alkyl, fenyl, hydroxifenyl, karboxifenyl, bensyl, dime-toxibensyl eller en grupp -(CH2)n-NR2R3, där n är ett hel-tal 1-3 och R2 och R3 betecknar oberoende av varandra
8. 20 Cj_4-alkyl eller de bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en piperidin-, piperazin- eller morfolingrupp, kännetecknat därav, att a) en amidoxim med formeln
9. 25 NOH 0 a_ C ^NH2 (II)