FI94344B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94344B
FI94344B FI901094A FI901094A FI94344B FI 94344 B FI94344 B FI 94344B FI 901094 A FI901094 A FI 901094A FI 901094 A FI901094 A FI 901094A FI 94344 B FI94344 B FI 94344B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compounds
formulas
triazolo
process according
pyrimidin
Prior art date
Application number
FI901094A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94344C (fi
FI901094A0 (fi
Inventor
Jozsef Reiter
Lujza Petoecz
N E Esses Kl Ra Reiter
Zolt N Budai
Endre Rivo
P Ter Trinka
G Bor Gigler
N Istv N Gyerty
Lyi Istv N Cacs
Original Assignee
Egis Gyogyszergy R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergy R filed Critical Egis Gyogyszergy R
Publication of FI901094A0 publication Critical patent/FI901094A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94344B publication Critical patent/FI94344B/fi
Publication of FI94344C publication Critical patent/FI94344C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

94344
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolo-pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin kaavojen Ia ja Ib 0 ^ (CH2)n
V Jk J=N
ΛΜη W 0 N.
Ia Ib mukaisiin farmaseuttisesti aktiivisiin triatsolo-pyrimidlini-johdannaisiin. Etenkin keksintö koskee menetelmää näiden yhdisteiden sekä niiden seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisissa yhdisteissä Q merkitsee vetyä tai kaavan SR1 mukaista ryhmää, jossa R1 on C^-alkyyli, tai kaavan -NR2R3 mukaista ryhmää, jossa R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä, C^s-syklo-alkyyliä, fenyyli-C^-alkyyliä tai 5-7 jäsenistä heterosyklistä rengasta, joka käsittää 1 tai 2 typpi-ja/tai happiatomia, ja tämä heterosyklinen ryhmä voi edelleen olla substituoitu C^-alkyyliryhmällä, m ja n merkitsevät toisistaan riippumatta lukua 0, 1, 2, 3 tai 4, edellyttäen, että jos m on 0, niin n on muu kuin 0 ja jos n ja m merkitsevät kumpikin lukua 1 tai m on 0 ja n on 2, niin Q on muu kuin metyylitio- tai morfolinoryhmä.
2 94344 Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaikki kaavojen Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden isomeerit tai tautomeeriset muodot.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisilla yhdisteillä on erinomainen biologinen aktiivisuus ja alhainen toksisuus. Siten ne pystyvät esim. inhiboimaan tetrabenatsiinilla aiheutetun ptoosin (laskeuman), niillä on analgeettinen aktiivisuus ja niitä voidaan käyttää myös muiden farmaseuttisesti aktiivisten johdannaisten lähtöaineina.
Selityksessä käsitteillä on seuraava merkitys: "Heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa 4-...8-jäsenistä ryhmää, joka voi olla muodostettu yhdisteistä, jotka käsittävät toisistaan riippumatta yhden tai useamman typpi- ja/tai happiatomin, tai ryhmää, joka voidaan saada kondensoimalla mainitut yhdisteet keskenään tai bentseenin kanssa. Tällaiset ryhmät voivat olla aromaattisia tai osittain tai kokonaan tyydyttyneitä tai ne voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla.
Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä voidaan mainita esim. pi-peridyyli, morfolinyyli, piperatsinyyli, furyyli, imidatso-lyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, bentsofuranyyli, indolyyli, isokinolyyli, nafthyridinyyli, isoksatsolyyli, isoindolyyli tai niiden osittain tai kokonaan tyydyttyneet johdannaiset.
• Heterosyklisen ryhmän substituentteina voi olla edullisesti esim. yksi tai useampi halogeeni, alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu hydroksiryhmällä, tai alkoksi-, amino-, nitro-, hydroksyyliryhmä jne.
"Alkyyliryhmä" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, esim. metyyli-, etyy-li-/ oktyyli-, i-butyyli-, t-butyyli- tai dodekyyliryhmää.
"Alkoksiryhmä" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, 1-12 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, esim. metoksi-, i-bu-toksi-, t-butoksi- tai dodekyylioksiryhmää.
3 94344 "Sykloalkyyliryhmä" tarkoittaa syklistä alkyyliryhmää, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, esim. syklopropyyli-, sykloheksyyli-tai syklo-oktyyliryhmää.
"Aralkyyliryhmä" merkitsee fenyylialkyyliä tai naftyylial-kyyliä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa ja jotka on molemmat valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla. Edulliset substituentit ovat samoja kuin "heterosyklisen ryhmän" yhteydessä on mainittu.
"Aryyliryhmä" merkitsee fenyyli- tai naftyyliryhmää, jotka on molemmat valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla. Edulliset substituentit ovat samoja kuin "heterosyklisen ryhmän" yhteydessä on mainittu.
Edullisia kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Q merkitsee kaavan -NR2R3 mukaista ryhmää, jossa R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, joka on valinnaisesti substituoitu fenyylillä tai 3-6 hiiliatomia sisältävällä .. sykloalkyyIillä, tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa sisäl- " tävää fenyylialkyyliä.
Eräässä toisessa edullisessa kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden ryhmässä Q merkitsee piperidinoa, morfolinoa tai piperatsinoa, joka on valinnaisesti substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä.
•
Eräässä samoin edullisessa kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden ryhmässä Q on -SR1, jossa R1 merkitsee 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, jotka on muodostettu al-kalimetalli-ionien kanssa, etenkin kalium- tai natriumsuola, tai kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden happoadditiosuo-lat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkeinä happoadditiosuoloista voidaan mainita kloorive- 4 94344 ty-, bromivety-, jodivety-, sulfaatti-, nitraatti- ja metaa-nisulfonaattisuolat.
Keksinnön mukaisesti kaavojen Ia ja ib mukaiset yhdisteet, niiden seokset tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan siten, että kaavan II
H
H2NV'Nxn II
mukainen triatsoli-johdannainen, jossa tähteellä Q on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan III
^(CHÄnv^COOR m S \ MCH2)n^"0 mukaisen syklisen beeta-ketoesterin kanssa, jossa symboleilla m ja n on yllä määritelty merkitys, ja haluttaessa erotetaan kaavojen la ja Ib mukaiset isomeerit toisistaan.
Lähtöaineet voidaan saattaa reagoimaan liuottimessa. Liuotin voi olla aproottinen, proottinen, polaarinen tai dipolaari-nen-aproottinen jne. liuotin. Esimerkkeinä tällaisista liuottimista voidaan mainita dimetyyliformamidi, etikkahap-po, klooribentseeni ja butanoli. Voidaan käyttää myös liuo-tinseosta. Lähtöaineet voidaan saattaa reagoimaan keskenään : ilman liuotinta sulatteen muodossa. Reaktio voidaan suorit taa 80 - 250eC:ssa, etenkin 100 - 150eC:ssa. Reaktio voidaan suorittaa erittäin edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.
Kaavojen la ja Ib mukaiset yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta hyvin helposti yksinkertaisen suodatuksen
II
5 94344 avulla, koska ne kiteytyvät tavallisesti reaktioseoksesta. Jos tuotteet eivät kiteydy reaktioseoksesta, ne voidaan saostaa käyttämällä liuotinta, joka ei liuota tai liuottaa heikosti kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä, esim. vettä, ... .... i-propanolia tai etyyliasetaattia, minkä jälkeen tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden isomeerit voidaan erottaa kiteyttämällä ne yksinkertaisesti uudelleen sopivasta liuottimesta. Tällainen erotus on etenkin edullista muodostettaessa natriumsuola kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden isomeerisestä seoksesta lämpimässä vedessä, metano-lissa tai dimetyyliformamidissa natriumhydroksidin avulla, ja reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen isomeerin Ia natriumsuola saostuu seoksesta käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla, kun taas isomeerin Ib natriumsuola jää liuokseen. Näin saadut natriumsuolat voidaan tehdä erikseen happamaksi jääetikalla vesiliuoksessa ja siten voidaan saada kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden puhtaat isomeerit.
Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden mukaisesti [J. Heterocyclic Chem. ljJ, 1157 (1983), J. Heterocyclic Chem. 2_3, 401 (1986)].
Kaavan III mukaiset beeta-ketoesterit ovat samoin tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnettujen yhdisteiden mukaisesti [J. Am. Chem. Soc. 1569 (1952); Mh. Chem.
104, 1520 (1973); J. Am. Chem. Soc. 70, 1813 (1948); J. Am. Chem. Soc. 74, 917 (1952)].
Haluttaessa kaavojen Ia ja Ib mukaiset yhdisteet! voidaan ' muuntaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoaddi- tiosuoloiksi. Suolanmuodostus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla kaavan Ia ja/tai Ib mukainen emäs ja sopiva happo reagoimaan keskenään mooliekvivalentti-sena määränä inertissä orgaanisessa liuottimessa.
6 94344
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat voidaan valmistaa esim. kalium- tai natriumhydroksidin avulla vesi- tai dimetyyliformamidiliuoksessa.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus osoitetaan seuraavasti.
Taulukko I
Joidenkin kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden antidepressiivinen aktiivisuus tetrabenatsiiniptoosia (TP) vastaan ja analgeettinen aktiivisuus Writhing-testissä (WT) peroraa-lisen käytön jälkeen
Esim. TP ED50 (mg/kg) TI WT ED50 (mg/kg) TI
18 375 5,3 19 2,7 748 21 5,2 385 25 22,5 87 26 355 5,6 parasetamoli 421 2,8 amitripty- liini 12,0 19 TI = terapeuttinen indeksi = LD50/ED50 parasetamoli = p-(asetyyliamino)-fenoli • amitriptyliini = 5-(3-dimetyyliaminopropylideeni)dibents-[a,d]-l,4-sykloheptadieeni
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää terapeuttisesti farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yhdessä yhden tai useamman • inertin, ei-toksisen kiinteän tai nestemäisen kantoaineen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet on tarkoitettu oraaliseen käyttöön (esim. tablettina, päällystettynä tablettina, ra-keena, kovana tai pehmeänä gelatiinikapselina, liuoksena, emulsiona tai suspensiona) tai parenteraaliseen käyttöön • ·
II
7 94344 (esim. injektioliuoksena) tai rektaaliseen käyttöön (esim. suppositoriona).
Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä, s.o. sekoittamalla aktiivinen aineosa ja inertit epärogaaniset tai orgaaniset, kiinteät tai nestemäiset kantoaineet keskenään ja muodostamalla farmaseuttinen valmiste.
Kantoaineena tablettien, päällystettyjen tablettien, rakeiden ja kovien gelatiinikapseleiden valmistamiseksi voidaan käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, talkkia, magnesiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, kalsiumkarbonaattia, steariinihappoa tai sen suoloja jne. Pehmeiden gelatiinikapseleiden kantoaineena voidaan käyttää esim. kasviöljyjä, rasvoja, vahoja tai sopivan koostumuksen omaavia polyoleja. Liuosten tai siirappien kantoaineina voidaan käyttää esim. vettä, polyoleja, polyetyleeniglykolia, sakkaroosia tai glukoosia. Injektioliuokset voivat sisältää kantoaineina esim. vettä, alkoholeja, polyoleja, glyserolia tai kasviöljyjä. Suppositoriot voidaan valmistaa esim. öljyjen, vahojen, rasvojen tai sopivan koostumuksen omaavien po-lyolien avulla.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäksi täyteaineita, joita käytetään tavallisesti farmaseuttisessa teollisuudessa, esim. kostutus-, makeutus-, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita jne. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää edelleen muita aktiivisia aineosia, joilla ei ole synergistinen vaikutus yhdessä kaavojen Ia ja/tai Ib mukaisten yhdisteiden kanssa.
Kaavojen Ia ja/tai Ib mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää : edullisesti terapiassa oraalisesti tablettien tai kapselei den muodossa. Etenkin edullisia ovat kapselit tai tabletit, jotka sisältävät 2,5 - 50 mg aktiivista aineosaa.
Päivittäinen kaavojen Ia ja/tai Ib mukaisten yhdisteiden annos voi vaihdella laajasti riippuen useista tekijöistä, 8 94344 esim. aktiivisen aineosan aktiivisuudesta, potilaan tilasta ja iästä, taudin vakavuudesta jne. Sopiva oraalinen annos on yleensä 1 - 10.000 mg/päivä, etenkin 150 - 200 mg/päivä. On korostettava, että yllä mainitut annokset ovat ainoastaan informatiivisia ja annettava annos on aina määritettävä lääkärin toimesta.
Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla, ei-ra-joittavilla esimerkeillä.
Natriumhydroksidiliuosten prosenttiarvot tarkoittavat arvoa "g/100 ml liuosta".
Esimerkki 1 2- dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni 19,1 g:aan (0,15 moolia) 5-amino-3-dimetyyliamino-lH-l,2,4-triatsolia, joka on liuotettu 15 ml:aan etikkahappoa, lisätään 24,3 g (0,15 moolia) metyyli-4-okso-tetrahydrotiefeeni- 3- karboksylaattia ja reaktioseosta keitetään 15 minuutin ajan. Reaktioseoksesta saostunut tuote suodatetaan kuumasta liuoksesta, sitten se pestään i-propanolilla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Näin saadaan 26,1 g (73,3 %) 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-tiratsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-onia. Sp.: 355 - 360eC.
Esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä sopivia kaavan II mukaisia 5-amino-l,2,4-triatsoleja voidaan valmistaa edelleen seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 2 2-diallyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-l,2,4-triatsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 51,2 %, sp.: 260 - 265°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen) .
• ·
II
9 94344
Esimerkki 3 2-(2-fenyyli-etyyliamino)-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 63,2 %, sp.: 295 - 297eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen).
Esimerkki 4 2-sykloheksyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatso-lo[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 5,10 %, sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen ).
Esimerkki 5 2-(t-butyyliamino)-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 62,8 %, sp.: yli 260eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen) .
Esimerkki 6 2-piperidino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]-pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 73,6 %, sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 7 2-(2-metyyli-piperatsino)-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 83,8 %, sp.: 306 - 310°C (80%:isesta vesipitoisesta etanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
« f • · • | 10 94344
Esimerkki 8 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo-[l,5-a]-pyrimidin-5(9H)-oni ja 2-dimetyyliamino-5,7-dihydro-tieno[3,4-e]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-oni 19,1 g:aan (0,15 moolia) 5-amino-3-dimetyyliamino-lH-l,2,4-triatsolia, joka on liuotettu seokseen, jossa on 40 ml dime-tyyliformamidia ja 10 ml etikkahappoa, lisätään 24,3 g (0,15 moolia) metyyli-4-okso-tetrahydrotiofeeni-3-karboksylaattia ja reaktioseosta keitetään 10 minuutin ajan. Tuote saostuu lämpimästä reaktioseoksesta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos laimennetaan 80 ml:11a i-propanolia ja saostuneet kiteet suodatetaan pois.
Näin saadaan 31 g (82,2 %) raakaa tuotetta, joka on 2-dime-tyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]-pyrimidin-5(9H)-onin ja 2-dimetyyliamino-5,7-dihydrotieno-[3,4-e]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-onin seos.
Seos kiteytetään uudelleen 600 ml:sta kuumaa dimetyyliform-amidia.
Näin saadaan 27,0 g (75,8 %) 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno [ 3,4-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-onia.
Sp.: 355 - 360eC. Emäliuoksen annetaan seistä pitkään, jolloin saostuu 1,6 g (4,5 %) 2-dimetyyliamino-5,7-dihydrotie-no[3,4-e]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-onia. Sp.: 296 - 298°C.
Esimerkin 8 mukaisesti käyttämällä sopivaa kaavan II mukaista 5-amino-l,2,4-triatsolia valmistetaan seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 9 : 2-diallyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo- [l,5-aJpyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 59,3 %, sp.: 262 - 265°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen) .
. · li 94344
Esimerkki 10 2-bentsyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-l,2,4-triatsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 65,1 %, sp.: 328 - 331°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen ).
Esimerkki 11 2-(2-fenyyli-etyyliamino)-6,8-dihydrotieno[3, 4-d]-1,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 60,1 %, sp.: 295 - 298eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 12 2-sykloheksyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatso-lo[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni, saanto: 62,9 %, sp.: yli 350°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen) .
Esimerkki 13 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-l,2,4-triatsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni ja 2-dimetyyliamino-5,7-dihydro-tieno[3,4-e]-l,2,4-triatsolo[l,5-a)pyrimidin-8(9H)-oni
Noudatetaan esimerkin 8 mukaista menetelmää sillä erotuksella, että näin saatu 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4- d]-l,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(9H)-onin ja 2-dimetyy-liamino-5,7-dihydrotieno[3,4-e]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyri-midin-8(9H)-onin raaka seos (31 g) liuotetaan 80 ml:aan 10%:ista kuumaa natriumhydroksidiliuosta. 2-dimetyyliamino- 6,8-dihydrotieno[3,4-d)-1,2,4-triatsolofl,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni-natriumsuola (31,7 g, 77 %), joka saostuu jääh-: dytettäessä (sp.: yli 350eC), liuotetaan 300 ml:aan lämmintä tislattua vettä ja sitten liuos tehdään happamaksi etikkaha-pon ylimäärällä. Näin saadaan 27,2 g (76,4 %) puhdasta 2-di-metyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d)-1,2,4-triatsolo[1,5-a]-pyrimidin-5(9H)-onia (sp.: yli 360eC).
12 94344
Tekemällä happamaksi natriumsuolan emäliuos saadaan 2,1 g (5,9 %) 2-dimetyyliamino-5,7-dihydrotieno[3,4-e]-l,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-8(9H)-onia, jonka sulamispiste on 295 - 298°C dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen.
Esimerkki 14 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-oni
Noudatetaan esimerkin 8 menetelmää sillä erotuksella, että reaktio suoritetaan 60 ml:ssa dimetyyliformamidia etikkaha-pon ja dimetyyliformamidin seoksen sijasta. Saadaan 23,7 g (66,5 %) 2-dimetyyliamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-onia (sp.: yli 360*C) ja 2,4 g (6,7 %) 2-dimetyyliamino-5,7-dihydrotieno[3,4-e]-l,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-8(9H)-onia (sp.: 295 - 298eC).
Esimerkki 15 2-piperidino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triat-solo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni 16,7 g (0,1 moolia) 5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triatsolia liuotetaan 10 ml:aan etikkahappoa, sitten lisätään 18,8 g (0,1 moolia) etyyli-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraani- 2-karboksylaattia ja sitten reaktioseosta keitetään 10 minuutin ajan. Näin saatu paksu kidemassa laimennetaan 100 ml:11a vettä, saostunut tuote suodatetaan pois, pestään i-propanolilla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Näin saadaan 23,3 g (82,2 %) 2-piperidino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano [ 3 ,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia, sp.: yli 350°C.
94344
Esimerkki 16 2-(4-metyylipiperatsino)-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(lOH)-oni 16,7 g (0,1 moolia) 5-amino-3-(4-metyylipiperatsino)-lH- 1.2.4- triatsolia liuotetaan 15 ml:aan etikkahappoa, sitten lisätään 18,8 g (0,1 moolia) etyyli-3-okso-3,4,5,6-tetrahyd-ro-2H-tiopyraani-2-karboksylaattia. Reaktioseosta keitetään 90 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen se laimennetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia. Saostunut tuote suodatetaan pois ja pestään etyyliasetaatilla.
Näin saadaan 30,0 g (97,9 %) 2-(4-metyylipiperatsino-5,7,8, 9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a)pyrimi-din-5(lOH)-onia, joka sulaa 298 - 301eC:ssa 80%:isesta vesipitoisesta metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 17 2-(4-metyylipiperatsino)-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni
Noudatetaan esimerkin 16 menetelmää sillä erotuksella, että 30 g raakaa 2-(4-metyylipiperatsino)-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano [ 3,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia liuotetaan liuokseen, jossa on 9 g natriumhydroksidia ja 90 ml metanolia. Liuos selkeytetään lisäämällä hiiltä ja sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä keitetään 50 ml:ssa i-propanolia, jolloin tuote kiteytyy uudelleen. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään i-propanolilla. Näin saadaan 28,0 g (85 %) 2-(4-metyylipiperatsino)-5,7,8, 9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimi-din-5(10H)-oni-natriumsuolaa (sulamispiste: yli 350eC), joka : liuotetaan 60 ml:aan tislattua vettä ja liuos tehdään happa maksi pH-arvoon 4 etikkahapolla. Saostunut tuote suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä metanolia. Näin saadaan 25,1 g (81,9 %) puhdasta 2-(4-metyylipiperatsino)-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia, joka sulaa 299 - 301“C:ssa.
94344
Esimerkki 18 2-metyylitio-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2, 4-triat-solo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni ja 2-metyylitio-5,6,7,9-tet-rahydrotiopyrano[2,3-e]-l,2,4-triatsolo[1,5-aJpyrimidin-9(10H)-oni
Liuokseen, jossa on 6,5 g (0,05 moolia) 5-amino-3-metyyli-tio-lH-l,2,4-triatsolia, 2,5 ml etikkahappoa ja 12,5 ml di-metyyliformamidia, lisätään 9,4 g (0,05 moolia) etyyli-3-ok-so-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraani-2-karboksylaattia j a reaktioseosta keitetään 60 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois kuumasta liuoksesta, sitten se pestään etikkahapolla ja i-propanolilla ja kiteytetään uudelleen di-metyyliformamidista. Näin saadaan 6,5 g (51,1 %) 2-metyyli-tio-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5- a]pyrimidin-5(10H)-onia. Sp.: yli 350eC.
Etyyliasetaatti/dimetyyliformamidireaktioseosta saostuu jäähtymisen jälkeen 1,8 g (14 %) 2-metyylitio-5,6,7,9-tetra-hydrotiopyrano[2,3-e]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-onia, joka sulaa 314 - 318eC:ssa dimetyyliformamidis-ta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Esimerkki 19 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d] -1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni . Liuokseen, jossa on 6,35 g (0,05 moolia) 5-amino-3-dimetyy- liamino-lH-l,2,4-triatsolia, 2,5 ml etikkahappoa ja 12,5 ml dimetyyliformamidia, lisätään 9,4 g etyyli-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraani-2-karboksylaattia ja reaktioseosta keitetään 40 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois kuumasta liuoksesta, sitten se pestään etikkahapolla ja i-: propanolilla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.
Näin saadaan 8,2 g (65,2 %) 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetra-hydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia, sp.: yli 350°C.
Noudattamalla esimerkin 19 mukaista menetelmää ja käyttämäl-: lä sopivia kaavan II mukaisia 5-amino-l,2,4-triatsoli-joh- li 15 94344 dannaisia valmistetaan seuraavat yhdisteet.
Esimerkki 20 2-dietyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d] -1,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni. Raakatuotteen saanto: 85,3 g (61,1 %), sp.: 305 - 315eC.
Raakatuote liuotetaan 200 ml:aan kuumaa 5%:ista natriumhyd-roksidiliuosta, suodatetaan ja annetaan kiteytyä. Saostunut tuote suodatetaan pois (sp.: 320 - 325eC), liuotetaan jälleen 1100 ml:aan lämmintä vettä ja sitten liuos tehdään happamaksi etikkahapolla. Paksu sakka saostuu heti ja se suodatetaan pois, pestään perusteellisesti vedellä ja annetaan kuivua. Näin saadaan 78,5 g (56,2 %) puhdasta 2-dietyyliami-no-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5- a]pyrimidin-5(10H)-onia, sp. 308 - 310eC.
Esimerkki 21 2-morfolino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triat-solo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 64,8 %, sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen j älkeen).
Esimerkki 22 2-diallyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2-4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 77,1 %, sp. : 270 - 273°C (dimetyyliformamidin ja i-propanolin 2^-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 23 : 2-bentsyyliamino-5,7v 8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d] -l, 2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 78,2 %, sp.: 330 - 335°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
ie 94344
Esimerkki 24 2-(2-fenyylietyyliamino)-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 75,1 %, sp.: 322 - 325eC (dimetyyliformamidista suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 25 2-sykloheksyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 72,0 %, sp.: 298 - 302°C (dimetyyliformamidista suoritetun uudel-leenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 26 2-t-butyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni, saanto: 62,4 %, sp.: 320eC (dimetyyliformamidin ja i-propanolin 2:1-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 27 2-bentsyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(lOH)-oni
Noudatetaan esimerkin 22 menetelmää sillä erotuksella, että raaka 2-bentsyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni (13,3 g, 84,9 %) liuotetaan 75 ml:aan kuumaa dimetyyliformamidia, sitten kuumaan liuokseen lisätään 20 ml 10%:ista natriumhydroksidi-liuosta ja jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan pois saostunut 2-bentsyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni-natriumsuola (sisältää 1,5 moolia kiteistä vettä, 14,9 g, 82,2 %, sp.: yli 350eC), * liuotetaan 200 ml:aan kuumaa tislattua vettä ja tehdään hap pamaksi etikkahapon ylimäärällä. Saostuneen tuotteen suodattamisen jälkeen saadaan 12,4 g (79,1 %) puhdasta 2-bentsyy-liamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo-[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia. Sp.: 332 - 335*C.
Esimerkki 28 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d] -1,2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(1OH)-oni 17 94344
Noudatetaan esimerkin 19 menetelmää sillä erotuksella, että 10,1 g (80,4 %) raakaa 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydro-tiopyranof 3,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia liuotetaan 25 ml:aan kuumaa 10%:ista natriumhydroksidi-liuosta ja annetaan kiteytyä. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut kiteinen natriumsuola (10,5 g, 76,8 %, sp.: yli 350eC) suodatetaan pois ja liuotetaan jälleen 120 ml:aan tislattua vettä ja liuos tehdään happamaksi etikkahapolla. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, huuhdellaan perusteellisesti vedellä ja kuivatetaan.
Näin saadaan 8,85 g (70,4 %) puhdasta 2-dimetyyliamino- 5.7.8.9- tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-onia (sp.: yli 350*C).
Esimerkki 29 2-metyylitio-5,6,7,9-tetrahydrotiopyrano[3,4-d]-l,2,4-triat-solo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni 0,976 g (0,0075 moolia) 5-amino-3-metyylitio-lH-l,2,4-triat-solia liuotetaan 6 ml:aan etikkahappoa, sitten lisätään 1,368 g (0,0075 moolia) etyyli-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraani-4-karboksylaattia ja reaktioseosta keitetään 30 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois kuumasta liuoksesta, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen dime-tyyliformamidista. Näin saadaan 1,2 g (62,9 %) 2-metyylitio- 5.6.8.9- tetrahydrotiopyrano[3,4-d]-l,2,4-triatsolo[1,5-a ]-pyrimidin-5(10H)-onia, joka sulaa 294 - 297eC:ssa.
* ·
Esimerkki 30 2-metyylitio-5,6,7,9-tetrahydro[4,3-d]-1,2,4-triatsolo[l,5- a]pyrimidin-5(10H)-oni 94344 1,30 g (0,01 moolia) 5-amino-3-metyylitio-lH-l,2,4-triatso-lia liuotetaan 6 ml:aan etikkahappoa, sitten lisätään 1,88 g (0,01 moolia) etyyli-4-okso-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraa-ni-3-karboksylaattia ja reaktioseosta keitetään 60 minuutin ajan. Saostunut tuote suodatetaan pois kuumasta liuoksesta ja pestään i-propanolilla. 1,6 g (63 %) näin saatua 2-metyy-litio-5,6,8,9-tetrahydrotiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triatsolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia liuotetaan 12 mlraan kuumaa 10%:ista natriumhydroksidiliuosta ja jäähdyttämisen jälkeen saostunut 2-metyylitio-5,6,8,9-tetrahydrotiopyrano[4,3-d]- 1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni-natriumsuola suodatetaan pois (sp.: yli 350eC) ja liuotetaan sitten 30 ml:aan tislattua vettä. Tämän jälkeen liuos tehdään erittäin happamaksi etikkahapolla ja 2-metyylitio-5,6,8,9-tetrahydrotiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni saostetaan jälleen.
Näin saadaan 1,0 g puhdasta 2-metyylitio-5,6,8,9-tetrahydrotiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onia, jonka sulamispiste on 295 - 297eC.
Esimerkki 31 , 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4- * triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(1OH)-oni
Noudatetaan esimerkin 19 menetelmää sillä erotuksella, että reaktio suoritetaan 20 ml:ssa butanolia dimetyyliformamidi/-etikkahapposeoksen sijasta ja reaktioseosta keitetään 5 tunnin ajan.
Saanto: 7,4 g (58,9 %). Sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidis-ta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
19 94344
Esimerkki 32 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d] -1,2,4- triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni
Noudatetaan esimerkin 19 menetelmää sillä erotuksella, että reaktio suoritetaan seoksessa, jossa on 10 ml butanolia ja 5 ml jääetikkaa, dimetyyliformamidi/etikkahapposeoksen sijasta ja seosta keitetään 2 tunnin ajan.
Saanto: 8,5 g (67,6 %), sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidis-ta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 33 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-oni
Noudatetaan esimerkin 19 menetelmää sillä erotuksella, että reaktio suoritetaan 20 mlrssa klooribentseeniä dimetyyli-formamidi/etikkahapposeoksen sijasta ja seosta keitetään 4 tunnin ajan.
Saanto: 7,1 g (55,7 %), sp.: yli 350eC (dimetyyliformamidis-ta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 34 2-dimetyyliamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-5(lOH)-oni
Seosta, jossa on 6,35 g (0,05 moolia) jauhettua 5-amino-3-dimetyyliamino-lH-l,2,4-triatsolia ja 15 g (0,08 moolia) etyyli-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopyraani-2-karboksy-laattia sulatetaan 130eC:ssa 30 minuutin ajan. Sulatteen annetaan jäähtyä n. 80eC:seen, sitten se liuotetaan 40 ml:aan kuumaa 10%:ista natriumhydroksidiliuosta, liuos selkeytetään ' hiilellä, suodatetaan pois ja annetaan kiteytyä. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, liuotetaan 120 ml:aan tislattua vettä ja sitten liuos tehdään happamaksi etikkahapolla. Saostuneet kiteet suodatetaan pois, huuhdellaan perusteellisesti vedellä ja kuivatetaan.
• * l ft i 20 9 4 3 4 4 Näin saadaan 7,6 g (60,5 %) puhdasta tuotetta, jonka sulamispiste on yli 350°C.

Claims (10)

  1. 21 94344
  2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen Ia ja Ib s/(CHVS:y V(C'l2)n H 0^Ν^=Ν H Ia Ib mukaisten triatsolo-pyrimidiinijohdannaisten, niiden seosten ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joissa kaavoissa Q merkitsee vetyä tai kaavan SR1 mukaista ryhmää, jossa R1 on C^-alkyyli, tai kaavan -NR2R3 mukaista ryhmää, jossa R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, C^-alkyyliä, C^-syklo-alkyyliä, fenyyli-C^-alkyyliä tai 5-7 jäsenistä heterosyklistä rengasta, joka käsittää 1 tai 2 typpi-ja/tai happiatomia, ja tämä heterosyklinen ryhmä voi edelleen olla substituoitu C^-alkyyliryhmällä, m ja n merkitsevät toisistaan riippumatta lukua o, l, 2, 3 tai 4, edellyttäen, että jos m on 0, niin n on muu kuin 0 ja jos n ja m merkitsevät kumpikin lukua 1 tai m on 0 ja n on 2, niin Q on muu kuin metyylitio- tai morfolinoryhmä, tunnettu siitä, että kaavan II 22 9 4 3 4 4 Η2Ν^/Ν"ν mukainen triatsoli-johdannainen, jossa tähteellä Q on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan kaavan III f (CH2)m COOR S III V(CH2)n^O mukaisen syklisen beeta-ketoesterin kanssa, jossa symboleilla Q, m ja n on yllä määritelty merkitys, R merkitsee alkyy-liä, aralkyyliä tai aryyliä, ja haluttaessa erotetaan kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden isomeerit toisistaan.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavojen Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa Q merkitsee kaavan -NR2R1 mukaista ryhmää, jossa R2 ja R1 merkitsevät toisistaan riippumatta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, joka on valinnaisesti subs-tituoitu fenyylillä tai 3-6 hiiliatomia sisältävällä syklo-alkyylillä, tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävää fenyylialkyyliä. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavojen Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa Q merkitsee piperidinoa, morfolinoa tai piperatsinoa, joka on valinnaisesti substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä. 23 94344
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavojen Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa Q on -SR1, jossa R1 merkitsee 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliä.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavojen Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalimetallisuo-lat.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavojen Ia tai Ib yhdisteiden happoadditiosuolat.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa, etenkin dimetyyliformamidissa, etikkahapossa, klooribentseenissä tai butanolissa.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lähtöaineiden sulatteessa.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan 80 - 250°C:ssa, etenkin 100 - 150°C:ssa.
  10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden isomeerit, joissa kaavoissa symboleilla Q, m ja n on patenttivaatimuksessa 1 määritelty merkitys, erotetaan muodostamalla niiden natriumsuolat ja erottamalla nämä natriumsuo-lat. « « · 24 9 4 3 4 4
FI901094A 1989-03-03 1990-03-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI94344C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU101689 1989-03-03
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901094A0 FI901094A0 (fi) 1990-03-02
FI94344B true FI94344B (fi) 1995-05-15
FI94344C FI94344C (fi) 1995-08-25

Family

ID=10952469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901094A FI94344C (fi) 1989-03-03 1990-03-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064826A (fi)
JP (1) JPH032185A (fi)
KR (1) KR900014395A (fi)
AT (1) AT399152B (fi)
CA (1) CA2011325A1 (fi)
CH (1) CH681454A5 (fi)
DD (1) DD292461A5 (fi)
DE (1) DE4006873A1 (fi)
ES (1) ES2021956A6 (fi)
FI (1) FI94344C (fi)
FR (1) FR2643904B1 (fi)
GB (1) GB2228733B (fi)
GR (1) GR1000743B (fi)
HU (1) HU205117B (fi)
IT (1) IT1241410B (fi)
NL (1) NL9000491A (fi)
PL (1) PL163565B1 (fi)
RU (1) RU1776261C (fi)
YU (1) YU47507B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478825A (en) * 1991-02-22 1995-12-26 Egis Gyogyszergyar 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB627602A (en) * 1945-12-15 1949-08-11 Gen Aniline & Film Corp Stabilizers for photographic emulsion
GB1070243A (en) * 1964-07-15 1967-06-01 Smith Kline French Lab S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them
US4614743A (en) * 1983-12-27 1986-09-30 Schering Corporation Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof
US4576943A (en) * 1984-10-09 1986-03-18 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE4006873A1 (de) 1990-09-06
DD292461A5 (de) 1991-08-01
IT9019556A0 (it) 1990-03-02
FR2643904B1 (fr) 1993-02-05
YU39790A (en) 1991-10-31
GR1000743B (el) 1992-12-30
IT1241410B (it) 1994-01-14
FI94344C (fi) 1995-08-25
GB2228733A (en) 1990-09-05
CA2011325A1 (en) 1990-09-03
KR900014395A (ko) 1990-10-23
IT9019556A1 (it) 1990-09-04
PL163565B1 (pl) 1994-04-29
HUT54374A (en) 1991-02-28
GB9004741D0 (en) 1990-04-25
HU205117B (en) 1992-03-30
YU47507B (sh) 1995-10-03
NL9000491A (nl) 1990-10-01
CH681454A5 (fi) 1993-03-31
GR900100149A (en) 1990-07-31
JPH032185A (ja) 1991-01-08
AT399152B (de) 1995-03-27
RU1776261C (ru) 1992-11-15
US5064826A (en) 1991-11-12
ES2021956A6 (es) 1991-11-16
ATA50190A (de) 1994-08-15
FR2643904A1 (fr) 1990-09-07
FI901094A0 (fi) 1990-03-02
GB2228733B (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2350538C (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
FI87215B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oxadiazolalkylpurinderivat.
US3459763A (en) Certain amino imidazole derivatives
US3759924A (en) 1-amino-3(or4)-phenyl-3,4-dehydroisoquinolines
CA1244411A (en) Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition
CA1184910A (en) Tricyclic cytosine derivatives for combatting circulatory illnesses
NZ201659A (en) Benz-amino-1,2,4,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)-quinazolin-2-ones
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
FI94344B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
CS270233B2 (en) Method of new triazine's derivatives production
JPH0249784A (ja) 三環式縮合ピリミジン誘導体
US4897392A (en) 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
SE505420C2 (sv) Sulfonylderivat av tieno-triazolo-diazepiner, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
FI63577B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
SE437030B (sv) 3-substituerade tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiner, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska preparat innehallande dessa foreningar
CS208115B2 (en) Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
US4002638A (en) Benzazepine derivatives
EP0573659B1 (en) Pyrazolothiazolopyrimidine derivative
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole
US4456752A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER