IT9019556A1

IT9019556A1 - Derivati triazolo-pirimidinici

Info

Publication number: IT9019556A1
Application number: IT019556A
Authority: IT
Inventors: Zoltan Budai; Istvan Gacsalyi; Gabor Gigler; Istvan Gyertyan; Lujza Petocz; Jozsef Reiter; Klara Nata Esses Reiter; Endre Rivo; Peter Trinka
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1989-03-03
Filing date: 1990-03-02
Publication date: 1990-09-04
Also published as: DE4006873A1; DD292461A5; IT9019556A0; FR2643904B1; YU39790A; GR1000743B; IT1241410B; FI94344C; GB2228733A; CA2011325A1; KR900014395A; PL163565B1; HUT54374A; GB9004741D0; HU205117B; YU47507B; NL9000491A; CH681454A5; GR900100149A; JPH032185A

Description

I DERIVATI TRIAZOLO-PIRIMIDINICI"

RIASSUNTO

La presente invenzione riguarda nuovi derivati triazolo-pirimidinici delle

formule (la) e (Ib)

I h

m cui

Q rappresenta idrogeno, un gruppo eterociclico facoltativamente sostituito con un

gruppo C^-C^ alchile contenente uno o più atomi di ossigeno e/o azoto, oppure un 1 1

gruppo della formula -SR in cui R è alchile od aralchile, oppure un gruppo della 2 3 2 3

formula -NR R in cui R ed R sono indipendentemente idrogeno, alchile,

alchenile, cicloalchile, aralchile, arile od un gruppo eterociclico, m ed n sono

indipendentemente 0, 1, 2, 3 oppure 4, con l'accorgimento che se

n sta per 0, allora n è differente da 0, e se entrambi n ed m sono 1 od sta per 0 ed n

è 2, allora Q è diverso da gruppo metiltio o marfolino, loro miscele e sali

farmaceuticamente accettabili. Inoltre l'invenzione riguarda un procedimento per

preparare questi composti. I composti delle formule (la) e (Ib) sono capaci di inibire

la ptosi provocata da tetrabenazina e hanno attività analgesica.

TESTO DELLA DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda originali derivati triazolo-pirimidinici far¬

maceuticamente attivi delle formule la e Ib

loro miscele e sali farmaceuticamente accettabili composizioni farmaceutiche che

li comprendono come ingrediente attivo e procedimento per la preparazione degli

ingredienti attivi.

Nei composti delle formule la e Ib, Q rappresenta idrogeno, un gruppo

eterociclico facoltativamente sostituito da un gruppo C^-C^ alchile e contenente

uno o più atomi di ossigeno e/o azoto oppure un gruppo della formula -SR in cui 1 2 3 2 3 R è alchile od aralchile, oppure un gruppo della formula -NR R in cui R e R

sono indipendentemente idrogeno, alchile, alchenile, cicloalchile, aralchile, arile,

oppure un gruppo eterociclico, m ed n sono indipendentemente 0, 1, 2, 3 oppure 4,

con l’accorgimento che se m sta per 0, allora n è diverso da □, e se entrambi n ed m

sono 1, oppure m sta per 0 ed n è 1, allora Q è diverso

Claims

da gruppo metiltio o marfolino. La presente invenzione copre tutti gli isomeri o forme tautomere dei composti delle formule la o Ib. I composti delle formule la e Ib mostrano eccellente attività biologica e bassa tossicità, per esempio essi sono capaci di inibire la ptosi provocata dalla tetrabenazina, hanno attività analgesiche e possono essere usati anche come materiali di partenza di altri derivati farmaceuticamente attivi. Nella descrizione i termini sono definiti come segue: gruppo eterociclico significa un gruppo da 4 ad 8 membri che può essere formato da composti comprendenti indipendentemente uno o più atomi di azoto e/o ossigeno oppure un gruppo che può essere ottenuto condensando gli stessi composti uno con l'altro o con benzene. Tali gruppi possono essere aromatici oppure parzialmente o completamente saturi e possono essere sostituiti con uno o più sostituenti. Come esempi per tali gruppi si possono menzionare per esempio pìperidile, morfonile, piperazinile, furile, imidazolile, piridile, piridinile, benzofuranile, indolile, isochinolile, naftiridinile, isossazolile, isoindolile o loro derivati parzialmente o completamente saturi. I sostituenti del gruppo eterociclico possono essere preferibilmente uno o più alogeni, aichile facoltativamente sostituito da idrossigruppo o gruppi alcossi, ammino, nitroossidrile eccetera. Gruppo aichile significa un gruppo aichile a catena diritta o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio, per esempio gruppo metile, etile, ottile, isobutile, terzbutile, dodecile. Gruppo alcossi significa un gruppo alcossi a catena diritta o ramificata avente da 1 a 12 atomi di carbonio, per esempio gruppo metossi, i-butossi, tbutossi, dodecilossi. Gruppo cicloalchile significa un gruppo ciclico alchilico avente da 3 a 8 atomi di carbonio, per esempio ciclopropile, cicloesile, ciclottile. Gruppo aralchilico significa fenilalchile o naftilalchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella parte componente alchilica, entrambi essendo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti. I sostituenti preferiti sono gli stessi di quelli elencati per il gruppo eterociclico. Gruppo arile significa gruppo fenile o naftile entrambi essendo facoltativamente sostituiti da uno o più sostituenti. I sostituenti preferiti sano gli stessi di quelli elencati per il gruppo eterociclico. I composti preferiti delle formule la e Ib sono quelli in cui Q rappresenta un gruppo della formula -NR R in cui R ed R indipendentemente stanno per alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio facoltativamente sostituiti con fenile alchenile avente da 2 a 4 atomi di carbonio o cicloalchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio, fenilachile avente da 1 a 4 atomi di carbonio nella parte componente alchilica. In un altro gruppo preferito di composti delle formule la e Ib, Q rappresenta piperidino, morfolino o piperazino facoltativamente sostituito con alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio. In un ulteriore gruppo preferito di composti delle formule la e Ib, Q rappresenta -SR in cui R sta per alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio. I sali farmaceuticamente accettabili dei composti delle formule la e Ib sono i sali formati con ioni di metallo alcalino, preferibilmente il sale di potassio o di sodio, oppure i sali di addizione acida dei composti delle formule la e Ib formati con acidi organici od inorganici forti farmaceuticamente accettabili. Come esempi per i sali di addizione acida si possono menzionare l'tdrocloruro, idrobromuro, idroioduro, solfato, nitrato, metansolfonato. In conformità della presente invenzione i composti delle formule la e Ib, la miscela o i loro sali farmaceuticamente accettabili vengono preparati facendo reagire un derivato triazolico della formula II

in cui Q è lo stesso come definito in precedenza in questa relazione, con un betachetoestere ciclico della formula III

in cui m ed n sono lo stesso come definito in precedenza in questa relazione e quindi se lo si desidera separare gli isomeri delle formule la e Ib l'uno dall'altro. I materiali di partenza possono essere fatti reagire in un solvente, il solvente può essere un solvente aprotico, protico, polare o dipolare aprotico e cosi via. Come esempi per tali solventi si possono menzionare dimetilformammide, acido acetico, clorobenzene e butanolo. Si può anche usare una miscela di solvente. I reagenti possano essere fatti reagire l'uno con l'altro senza usare un solvente sottoforma di una fusione. La reazione può essere effettuata ad una temperatura da 80 a 250°C e preferibilmente ad una temperatura da 100 a 150°C. La reazione può essere effettuata in modo molto preferibile in corrispondenza del punto di ebollizione del solvente usato. I composti delle formule la e Ib possono essere recuperati dalla miscela di reazione in modo molto facile mediante semplice filtrazione poiché essi generalmente cristallizzano dalla miscela di reazione. Se i prodotti non cristallizzano dalla miscela di reazione, essi possono essere precipitati usando un solvente che non sciolga o sciolga scarsamente i composti delle formule la e Ib, per esempio acqua, ipropanolo od etilacetato, e quindi il prodotto può essere recuperato per filtrazione. La separazione degli isomeri delle formule la, Ib può essere effettuata dopo una semplice ricristallizzazione da un solvente adatto. Un tale tipo di separazione è particolarmente preferito quando si forma il sale sodico dalla miscele isomera dei composti delle formule la e Ib in acqua calda, metanolo o dimetilformammide con l'ausilio di idrossido di sodio, e dopo aver raffreddato la miscela di reazione il sale è sodico deH'isomero la precipita dalla miscela praticamente in resa quantitativa, mentre il sale sodico dell'isomero Ib rimane nella soluzione. I sali di sodio casi ottenuti possono essere acidificati separatamente con acido acetico glaciale in soluzione acquosa e cosi gli isomeri puri dei composti delle formule la e Ib possono essere ottenuti. I composti della formula II usati come materiali di partenza sono noti o possono essere preparati in una maniera analoga con composti noti (J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 /1983/; J. Heterocyclic Chem. 23, 401/1986/). I beta-cheto esteri ciclici della formula III sono anch'essi composti noti o possono essere preparati in una maniera analoga con i composti noti. (J. Am; Chem. Soc. 74, 1569 /1952/; Mh. Chem. 104, 1520 /1973/, J. Am. Chem. Soc. 70, 1813 /1948/; J. Am. Chem. Soc. 74, 917/1952/). Se lo si desidera 1 composti delle formule la e Ib possono essere trasformati nei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili. La formazione di sale può essere effettuata in una maniera di per sè nota facendo reagire una base della formula la e/o Ib e un adatto acido di quantità equivalente molare in un solvente organico inerte. I sali di metallo alcalino dei composti delle formule la e Ib possono essere preparati per esempio mediante l'ausilio dell'idrossido di potassio o di sodio in soluzione acquosa o di dimetilformammide. L'attività farmacologica dei composti delle formule la e Ib viene verificata come segue. TABELLA I Attività antidepressiva di alcuni dei composti delle formule la e Ib mostrata contro la ptosi da tetrabenazina (T.P.) e l'attività analgesica nel testo di tremolio (W.t.) dopo somministrazione per bocca. N° dell'esempio T.P. EDcn (mg/kg) TI W.t. ED^ (mg/kg) TI 50 18 375 5.3 19 2.7 748 21 5.2 385 25 22.5 87 26 355 5.6 paracetamolO 421 2.8 amitriptilina 12.Q 19 TI = indice terapeutico = LD^/LD^ paracetamolo = p-(acetilammino)-fenolo amitriptilina = 5-(3-dimetilamminopropilidene)dibenz/a,d/-l,4-cicloettadiene I composti delle formule la e Ib e i loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili possono essere usati nella pratica terapeutica sottoforma di formulazioni farmaceutiche comprendenti l'ingrediente attivo assieme con uno o più veicoli solidi o liquidi inerti non tossici. Le formulazioni farmaceutiche possono essere adatte per la somministrazione orale (per esempio compressa, compressa rivestita, pillola, capsula di gelatina solida o morbida, soluzione, emulsione o sospensione) oppure somministrazione parenterale (per esempio soluzione per iniezioni) o somministrazione rettale (per esempio supposta). Le formulazioni farmaceutiche possono essere preparate in conformità di metodi comunemente noti, per esempio mescolando l'ingrediente attivo ed i veicoli solidi o liquidi organici od inorganici inerti e formando una formulazione farmaceutica. Come veicolo per la preparazione di compresse, compresse rivestite, pillole e capsule di gelatina solida si possono usare per esempio lattosio, amido di mais, amido di patata, talco, carbonato di magnesio, stearato di magnesio, carbonato di calcio, acido stearico o loro sali e cosi via. Come veicolo per le capsule di gelatina molle si possono usare per esempio olii vegetali, grassi, cere o poli oli di consistenza adatta. Come veicoli per le soluzioni e sciroppi si possono usare per esempio acqua, polioli, polietilenglicole, saccarosio o glucosio. Le soluzioni per iniezione possono comprendere come veicolo per esempio acqua, alcoli, polioli, glicerolo od olii vegetali. Le supposte possono essere preparate con l'ausilio per esempio di olii, cere, grassi o polioli di consistenza adatta Inoltre le formulazioni farmaceutiche possono comprendere eccipienti normalmente applicati nell'industria farmaceutica, per esempio agenti bagnanti, addolcenti, sostanze aromatiche, sali che provocano la variazione della pressione osmotica, tamponi e cosi via. Le formulazioni farmaceutiche possono inoltre comprendere altri ingredienti attivi che non mostrino effetto sinergistico assieme con i composti delle formule la e/o Ib. I composti delle formule la e/o Ib possono essere preferibilmente usati in terapia oralmente sottoforma di compresse o capsule, particolarmente preferite sano le capsule o compresse che comprendono da 2,5 a 50 mg di ingrediente attivo. La dose giornaliera di composti delle formule la e/o Ib può variare entro ampie gamme a seconda di diversi fattori, per esempio dall'attività dell'ingrediente attivo, lo stato e l'età del paziente, la severità della malattia e cosi via. La dose orale preferita è preferibilmente da 1 a 10 mg/giorno e più preferibilmente da 150 a 200 mg/giorni. Si deve mettere in evidenza il fatto che le dosi sopra riportate sono soltanto di carattere informativo e la dose somministrata deve essere sempre determinata dal medico terapeuta. La presente invenzione viene inoltre illustrata ai seguenti esempi non limitativi. I valori percentuali delle soluzioni di idrossido di sodio significano g/100 mi di soluzione. Esempio 1 2-dimetilammino-6,8-diidròtieno/-3,4-d/-l,2,4-triazolo-/l,5-a/pirimidina-5(9H)-one A 19,1 g (0,15 moli) di 5-ammino-3-dimetilammino-lH-l,2,4-triazolo sciolti in 15 mi di acido acetico si aggiungono 24,3 g (0,15 moli) di metil 4-ossotetraidrotiofene-3-carbosilato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 15 minuti. Il prodotta precipitato dalla miscela di reazione viene filtrato via dalla soluzione calda, quindi lavato con ipropanolo e ricristallizzato da dimetilformammide. Cosi si ottengono 26,1 g (73,3%) di 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/3,4-d/-l,2,4-triazola-/l,5-a/pirimidina-5(9H) one. Punto di fusione: 355-360<D>C. Procedendo secondo l'esempio 1 e usando gli appropriati 5-ammino-l,2,4-triazoli della formula Π si preparano i seguenti ulteriori composti: Esempio 2 2-diallilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazoIo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)-ane Resa: 51,2%: punto di fusione: 260-265<D>C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 5 2-(2-fenil-etilammino)-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)-one Resa: 63,2% Punto di fusione: 295-297 °C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 4 2-cicloesilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)one Resa: 51,0% Punto di fusione: superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 5 2-(t-butiIammino)-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)-one Resa: 62,8%; punto di fusione superiore a 26D°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 6 2-piperidino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)one Resa: 73,6%, punto di fusione superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 7 2-(4-metil-piperazino)6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazoIo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)one Resa: 83,8%, punto di fusione: 3D6-310°C (dopo ricristallizzaziane da etanolo acquoso all'80%). Esempio 8 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazola-/l,5-a/pirimidina-5-(9H)one e 2-dimetilammina-5,-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-8-(9H)-one A 19,1 g (0,15) moli di 5-ammino-3-dimetiIammino-lH-l,2,4-triazolo sciolti in una miscela di 40 mi di dimetilformammide e 10 mi di acido acetico, si aggiungono 24,3 g (0,15 moli) di metil 4-osso-tetraidrotiofene-3-carbossiIato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 10 minuti. Il prodotto precipita dalla miscela di reazione calda. Dopo raffreddamento la miscela di reazione viene diluita con 80 mi di i-propanolo ed i cristalli precipitati vengono filtrati via. Cosi si ottengono 31 g (82,2%) del prodotto grezzo che è la miscela di 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pìrimidina-5(9H)-one e 2-dimetilammino-5,7-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazolo/ l,5-/pirimidina-8(9H) one. La miscela viene ricristallizzata da 600 mi di dimetilformammide calda. Cosi si ottengono 27,7 g (75,8%) di 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d /-1,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)-one. Punto di fusione: 355-360°C. Avendo lasciato l'acqua madre riposare per un lungo tempo, precipitano 1,6 g (4,5%) di 2-dimetilammino-5,7-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-8-(9H)-one. Punto di fusione: 296-298°C. Procedendo in conformità con l'esempio 8 si preparano i seguenti composti usando l'appropriato 5-ammino-l,2,4-triazolo della formula II: Esempio 9 2-diaililammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)-one Resa: 59,3%, punto di fusione: 262-265°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 10 2-benzilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)-one Resa: 65,1%, punta di fusione 328-331°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 11 2-(2-feniletìlammino)-6,8-diidrotieno/3,4-d/-l,2,4-triazolo/l,5-a/pirimidina-5(9H)-one Resa: 60,1%: punto di fusione: 295-298°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 12 2-cicloesilammina-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)-one Resa: 62,9%, punto di fusione superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 13 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)one e 2-dimetilammino-5,7-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-8(9H)-one Si segue il processo secondo l'esempio 8 eccetto che la miscela greggia (31 g) di 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5 (9H)one e 2-dìmetilammino-5,7-diidrotieno-/ 3,4-e/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidìna-8(9H)-one cosi ottenuta viene sciolta in 80 mi di soluzione al 10% di idrossido di sodio calda. Il sale di sodio di 2-dimetilammino-/6,8/-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ /l,5-a/pirimìdina-5(9H)one (31,7 g, 77%) precipitante al raffreddamento (punto di fusione superiore a 350°C) viene sciolto in 300 mi di acqua distillata calda, quindi la soluzione viene acidificata con un eccesso di acido acetico. Cosi si ottengono 27,2 (76,4%) dì 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)one puro. Punto di fusione superiore a 360°C. Con l'acidificazione dell'acqua madre del sale di sodio si ottengano 1,2 g (5,9%) di 2-dimetilammino-5,7-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazalo/ l,5-a/pirimida-8 (9H)-one con un punto di fusione di 295-298°C dopo ricristallizzazione di dimetilformammide. Esempio 14 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(9H)one Si segue il procedimento dell'esempio 8 eccetto che la reazione viene effettuata in 60 mi di dimetilformammide anziché di una miscela di acido acetico e dimetilformammide. Resa 23,7 g (66,%) di 2-dimetilammino-6,8-diidrotieno/ 3,4-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5-(9H)-one (punto di fusione superiore a 360°C) e 2,4 g (6,7%) di 2-dimetilammino-5,7-diidrotieno/ 3,4-e/-l,2,4-triazoIo-/ 1,5-a/pirimidina-8-(9H)-one (punto di fusione:295-298°C). Esempio 15 2-piperidino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one 16,7 g (0,1 moli) di 5-ammino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazolo vengono sciolti in 10 mi di acido acetico e si aggiungono 18,8 g (0,1 moli) di etil-3-osso-3, 4,5,6-tetraidro-2H-tiopirana-2-carbossilato, quindi la miscela di reazione viene fatta bollire per 10 minuti. La massa di cristalli spessa cosi ottenuta viene diluita con 100 mi di acqua, il prodotto precipitato viene filtrato via, lavato con ipropanolo e ricristallizzato da dimetilformammide. Cosi si ottengono 23,3 g (B2,2%) di 2- piperidino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-trÌazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)one con un punto di fusione al di sopra di 350°C. Esempio 16 2-(4-metilpiperazino)-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-tr iazolo/ 1,5-a/pirimidina -5-(10H)-one 16,7 g (0,1 moli) di 5-ammino-3-(4-metiIpiperazino)-lH-l,2,4-triazolo vengo¬ no sciolti in 15 mi di acido acetico, quindi si aggiungono 18,8 g (0,1 moli) di etil 3- osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-2-carbossilato. La miscela di reazione viene fatta bollire per 90 minuti. Dopo il raffreddamento essa viene diluita con 200 mi di etilacetato. Il prodotto precipitato viene filtrato via e lavato con etilacetato. Così si ottengono 30,0 g (97,9%) di 2-(4-metilpiperazino-5,7,8,9-tetraidrotio- pirano/ 3,2-d/l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidìna-5(10H)-one che fondono a 298-301° C dopo ricristallizzazione da metanolo acquoso air80%. Esempio 17 2-(4-metilpiperazino)-5,7,B,9-tetraidrotiopirano-/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina -5(10H)-one Si segue il procedimento dell'esempio 16 eccetto che i 30 g del 2,4-metilpiperazino-5,7,8,9-tetraidrotiopirana/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H) one greggio vengono sciolti nella soluzione di 9 g di idrossido di sodio e 90 mi di metanolo. La soluzione viene chiarificata aggiungendo carbondolce e quindi evapo¬ rata fino a secchezza sottovuoto. Il resìduo viene fatto bollire con 50 mi di ipropanolo e cosi il prodotto ricristallizza. I cristalli precipitati vengono filtrati via e lavati con ipropanolo. Cosi si ottengono 28,0 g (85%) del sale di sodio di 2,4- metilpiperazino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano-/ 3,2-d/-l,2,4-triazoIo/ 1,5-a/pirimidina-<' >5(10H)-one. (punto di fusione al di sopra di 350°C) che vengono sciolti in 60 mi di acqua distillata e la soluzione viene acidificata a pH = 4 con acido acetico. Il prodotto precipitato viene filtrato via e lavato con un po' di metanolo. Cosi si ottengono 25,1 g (81,9%) di 2,4-metilpiperazino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5-(10H)one puro che fondono a 299-301°C. Esempio 18 2-metiltia-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one e 2-metiltio-5,6,7,9-tetraidrotiopirano/ 2,3-e/l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirìmidina-9(10H)-one Alla soluzione di 6,5 g (0,05 moli) di 5-ammino-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolo, 2,5 mi di acido acetico e 12,5 mi di dimetilformammide si aggiungono 9,4 g (0,05 moli) di etil-3-osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-2-carbossilato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 60 minuti. Il prodotto precipitato viene filtrato via dalla soluzione calda, quindi lavato con acido acetico e ipropanolo e ricristallizzato da dimetilformammide. Cosi si ottengono 6,5 g (51,1%) di 2-metÌltio-5, 7,8,9-tetraidrotiopirano/ 2,3-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5-(10H)-one. Punto di fusione superiore a 350°C. Dalla miscela di reazione etilacetato/dimetilformammide 1,8 g (14%) di 2-metiltio-5,6,7,9-tetraidrotiopirano-/ 2,3-e/-l,2,4-triazoIo/ l,5-a/pirimidina-9,(10H)-one precipitano dopo raffreddamento e fondono a 314-318°C dopa ricristallizzazione da dimetilformammide. Esempio 19 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5-(10H)one Alla soluzione di 6,35 g (0,05 moli di 5-ammino-3-dimetilammino-lH-l,2,4triazolo, 2,5 mi di acido acetico e 12,5 mi di dimetilformammide, si aggiungono 9,4 g (0,05 moli) di etil 3-osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-2-carbossilato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 40 minuti. Il prodotto precipitato viene filtrato via dalla soluzione calda, quindi lavato con acido acetico ed ipropanolo e ricristallizzato da dimetilformammide. Cosi 9i ottengono 8,2 g (65,2%) di 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano-/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo-/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one . Punto di fusione superiore a 350°C. Seguendo la procedura secondo l'esempio 19 si preparano i seguenti composti usando gli appropriati derivati 5-ammino-l,2,4-triazolici della formula II. Esempio 20 2-dietilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,3-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one. Resa del prodotto greggio: 85,3 g (61,1%). Punto di fusione: 305-315°C. Il prodotto greggio viene sciolto in 2DQ mi di soluzione calda di idrossido di sodio al 5%, filtrato via e lasciato cristallizzare. Il prodotto precipitato viene filtrato via (punto di fusione 320-325°C, sciolto nuovamente in 1100 mi di acqua calda e quindi la soluzione viene acidificata con acido acetico. Un precipitato spesso precipita subito e viene filtrato, via, lavato accuratamente con acqua e lasciato essiccare. Così di ottengono 78,5 g (56,2%) di 2-dietilammino-5, 7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazol o/ l,5-a/pirimidina-5(10H)one puro con un punto di fusione di 308-31D°C. Esempio 21 2-morfolino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)one Resa: 64,8%, punto di fusione: superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 22 2-diallilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirana/ 3,2-d/-l,2,4-triazola/ 1,5-a/pirimidina -5(lD)H-one Resa: 77,1%* Punto di fusione 270-273°C (dopo ricristallizzazione da una miscela 2:1 di dimetilformammide e i-propanolo). Esempio 23 2-benzilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5-(10H)one Resa: 78,2%. punto di fusione: 33Q-335°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 24 2-(2-feniletilammino)-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one Resa: 75,1%, punto di fusione: 322-325°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 25 2-cicloesilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/2,5-a/pirimidina-5-(10H)-one Resa: 72,0%, punto di fusione 298-302°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide) Esempio 26 2-t-butilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one Resa:62,4%, punto di fusione 320°C (dopo ricristallizzazione da una miscela 2:1 di dimetilformammide ed i-propanolo). Esempio 27 2-benzilammino-5,7,B,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazoW 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one Si segue il processo dell'esempio 22 eccetto che il 2-benzilammino-5, 7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one greggio (13,3 g 84,9%) viene sciolto in 75 mi di dimetilformammide calda, quindi si aggiungono 20 mi di soluzione di idrossido di sodio al 20% alla soluzione calda e dopo raffreddamento il sale di sodio di 2-benzilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one precipitata con 1,5 moli di acqua cristallina) viene filtrata via (14,9 g) 82,2% punto di fusione superiore a 350°C), sciolto in 200 mi di acqua distillata calda ed acidificato con un eccesso di acido acetico. Dopo la filtrazione si ottiene il prodotto precipitato 12,4 g (79,1%) di 2-benzilammino-5,7,8,9,-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one puro. Punto di fusione: 332-335°C. Esempio 28 2-dimetilammino-5,7,B,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5/pirimidina -5(10H)-one Si segue il processo dell'esempio 19 eccetto che 10,1 g (80,4%) di 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one greggio vengono sciolti in 25 mi di soluzione calda di idrossido di sodio al 10% e lasciati cristallizzare. Dopo raffreddamento il sale di sodio cristallino precipitato (10,5 g, 76,8%) (punto di fusione superiore a 350°C) viene filtrata via e sciolto in 120 mi di acqua distillata nuovamente e la soluzione viene acidificata con acido acetico. I cristalli precipitati vengono filtrati via, risciacquati accuratamente con acqua ed essiccati. Cosi si ottengono 8,85 g (70,4%) di 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one puro. Punto di fusione superiore a 35Q<D>C. Esempio 29 2-metiltio-5,6,7,9-tetraidrotiopirano/ 3,4-d/-l,2?4-triazolo/ l,5-a/pìrimidina-5(10H)-one 0,976 g (0,0075 moli di 5-ammino-3-metiltio-lH-l,2,4,triazolo vengono sciolti in 6 mi di acido acetico, quindi si aggiungono 1,368 g (0,0075 moli) di etil-3-osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-4-carbossilato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 30 minuti. Il prodotto precipitato viene filtrato via dalla soluzione calda lavato con acqua e ricristallizzato da dimetilformammide. Cosi si ottengono 1,2 g (62,9%) di 2-metiltio-5,6,7,9-tetraidrotiopÌrano/ 3,4-d/l,2,4-triazolo/ 1,5-a/ pirimidina-5(10H)-one che fondono a 294-297°C. Esempio 30 2-metiltio-5,6,8,9-tetraidrotiopirano/ 4,3-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidian-5(10H)-one 1,30 g (0,01 moli) di 5-ammino-3-metiltio-lH-l,2,4-triazolo vengono sciolti in 6 mi di acido acetico, quindi si aggiungono 1,88 g (0,01 moli di etil 4-osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-3-carbossilato e la miscela di reazione viene fatta bollire per 60 minuti. Il prodotto precipitato viene filtrato via dalla soluzione calda e lavato con i-propanolo. Gli 1,6 g (63%) di 2-metiltio-5,6,8,9-tetraidrotiopirano/ 4,3-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one cosi ottenuti vengono sciolti in 12 mi di soluzione calda di idrossido di sodio al 10% e dopo raffreddamento il sale di sodio di 2-metiItio-5,6,8,9-tetraidrotipirano/ 4,3-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one precipitata viene filtrato via (punto di fusione superiore a 350°C), quindi sciolto in 30 mi di acqua distillata. Dopo di ciò la soluzione viene resa fortemente acida con l'aiuto di acido acetico e si precipita nuovamente il 2-metiltio-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/~4,3-d/l,2,4-triazolo-l,5-a/pirimidina-5(10H)-one. Così si ottiene 1,0 g di 2-metiltio-5,6,8,9-tetraidrotiopirano/ 4,3-d/-l,2,4-triazolo-/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one puro con un punto di fusione di 295-297°C. Esempio 31 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazoIo-/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one Si segue il processo dell’esempio 19 eccetto che la reazione viene effettuata In 20 mi di butanolo invece della miscela di dimetilformammide ed acido acetico e la miscela di reazione viene fatta bollire per 5 ore. Resa 7,4 g (58,9%) . Punto di fusione superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 32 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)-one Si segue il processo secondo l'esempio 19 eccetto che la reazione viene effettuata nella miscela di 10 mi di butanolo e 5 mi di acido acetico glaciale invece della miscela di dimetilformammide ed acido acetico, e la miscela viene fatta bollire per due ore. Resa 8,5 g (67,6%). Punto di fusione superiore a 350°C (dopo ricristallizzazione da dimetilformammide). Esempio 33 2-dimetiIammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano-/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ 1,5-a/pirimidina-5(10H)one Si segue il processo deU'esempio 19 eccetto che la reazione viene effettuata in 20 mi di clorobenzene invece della miscela di dimetilformammide con acido acetico, e la miscela viene fatta bollire per 4 ore. Resa 7,1 g (55,7%) punto di fusione superiore a 35D°C dopo ricristallizzazione da dimetilformammide. Esempio 34 2-dimetilammino-5,7,8,9-tetraidrotiopirano-/ 3,2-d/-l,2,4-triazolo/ l,5-a/pirimidina-5(10H)-one Una miscela di 6,35 g (0,05 moli) di 5-ammino-3-dimetilammino-lH-l,2,4-triazolo polverizzato e 15 g (0,08 moli di etil-3-osso-3,4,5,6-tetraidro-2H-tiopirano-2-carbossilato viene fusa a 130°C per 30 minuti. La fusione viene lasciata raffreddare a circa 80°C e quindi sciolta in 40 mi di soluzione calda di idrossido di sodio al 10%, la soluzione viene chiarificata con carbon dolce, filtrata via e lasciata cristallizzare. I cristalli precipitati vengono filtrati via, sciolti in 120 mi di acqua distillata e quindi la soluzione viene acidificata con acido acetico. I- cristalli precipitati vengono filtrati via, risciacquati accuratamente con acqua ed essiccati. Cosi si ottengono 7,6 g (60,5%) di prodotto puro con punto di fusione superiore a 350°C.