HU205117B - Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205117B
HU205117B HU891016A HU101689A HU205117B HU 205117 B HU205117 B HU 205117B HU 891016 A HU891016 A HU 891016A HU 101689 A HU101689 A HU 101689A HU 205117 B HU205117 B HU 205117B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
triazolo
pyrimidin
tetrahydro
formula
dimethylformamide
Prior art date
Application number
HU891016A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT54374A (en
Inventor
Esses Klara Reiterne
Jozsef Reiter
Zoltan Budai
Endre Rivo
Peter Trinka
Lujza Petoecz
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU891016A priority Critical patent/HU205117B/hu
Priority to KR1019900002539A priority patent/KR900014395A/ko
Priority to CH679/90A priority patent/CH681454A5/de
Priority to YU39790A priority patent/YU47507B/sh
Priority to FR9002635A priority patent/FR2643904B1/fr
Priority to JP2049706A priority patent/JPH032185A/ja
Priority to DD90338351A priority patent/DD292461A5/de
Priority to NL9000491A priority patent/NL9000491A/nl
Priority to GR900100149A priority patent/GR1000743B/el
Priority to PL90284145A priority patent/PL163565B1/pl
Priority to FI901094A priority patent/FI94344C/fi
Priority to CA002011325A priority patent/CA2011325A1/en
Priority to SU904743359A priority patent/RU1776261C/ru
Priority to ES9000613A priority patent/ES2021956A6/es
Priority to US07/487,412 priority patent/US5064826A/en
Priority to IT19556A priority patent/IT1241410B/it
Priority to GB9004741A priority patent/GB2228733B/en
Priority to AT0050190A priority patent/AT399152B/de
Priority to DE4006873A priority patent/DE4006873A1/de
Publication of HUT54374A publication Critical patent/HUT54374A/hu
Publication of HU205117B publication Critical patent/HU205117B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány (la) és (lb) általános képletű, új, gyógyászatilag hatásos triazolo-pirimidin-száimazékok és ezek gyógyászatilag alkalmazható sóinak az előállítására vonatkozik.
A J. Heterocyclic Chem. 24, 1503 (1987) közleményben 5-amino-l,2,4-triazolok tetrahidrotiofénnel végbemenő reakcióit ismertetik. Az ott leírt, a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületektől eltérő szerkezetű triazolo-pirimidin-származékok hatásáról nem történt említés.
A találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (la) és (lb) általános képletű triazolo-pirimidin-szánnazékok (mely képletben
Q jelentése (Cm alkil)-tiocsoport vagy -NR2R3-csoport, ahol R2 és R3 egyike hidrogénatom, másika legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkilvagy fenil-(Ci-6 alkil)-csoport, vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt morfolino-, piperidino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képvisel, m jelentése 0,1 vagy 2, n jelentése 1,2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy amenyiben n és m jelentése egyaránt 1, vagy m jelentése 0 és n jelentése 2, akkor Q jelentése csak metil-tio-, valamint morfolinocsoporttól eltérő lehet) vagy azok keverékeinek és gyógyászatilag alkalmas sóinak előállításaira.
A találmány felöleli az (la) és (lb) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjének, illetve tautomerjének előállítását is. Az (la) és (lb) általános képletű vegyületek alacsony toxicitási értékek mellett értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például antidepresszánsokra jellemzően képesek kivédeni a tetrabenazin okozta ptózist, fájdalomcsillapító hatásúak, de egyben kiindulőanyagai lehetnek más értékes gyógyhatású származékoknak is.
A leírásban használt kifejezések értelmezése:
„Alkilcsoport” kifejezésen nyílt vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, i-butil- vagy terc-butil-csoportot.
„Cikloalkilcsoport” kifejezésen 3-6 szénatomszámú csoportot, például ciklopropil-, ciklohexilcsoportot értünk.
„Aralkilcsoport” kifejezésen adott esetben egyszer vagy többször helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot értünk.
„Arilcsoport” kifejezésen adott esetben egyszer vagy többször helyettesített fenil- vagy naftil-csoportot értünk.
A (la) és (lb) vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóin az alábbiakat értjük: egyrészt ezen vegyületek alkálifémionokkal képezett sóit, előnyösen kálium-, nátriumsőit, másrészt az (la) és (lb) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit, amelyeket gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy erős szerves savakkal képeznek, ilyenek például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, metán-szulfonátok stb.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (la) és (lb) általános képletű vegyületeket vagy ezek keverékeit, illetve gyógyászatilag alkalmas sóikat olyan módon állítjuk elő, hogy valamely (H) általános képletű triazolszármazékot (mely képletben Q jelentése a fenti) valamely (ΠΙ) általános képletű ciklikus-bétaketo-észterrel (mely képletben m és n jelentése a fenti, R jelentése alkil-, aralkil-, vagy arilcsoport) reagáltatunk, majd a keletkező (la) és (lb) általános képletű izomereket kívánt esetben egymástól elválasztjuk.
A kiindulási vegyületeket reagáltathatjuk oldószerben, amely lehet protikus, aprotikus, poláros vagy dipoláros-aprotikus stb. például dimetil-formamidban, ecetsavban, klórbenzolban, butanolban. Használhatunk oldószerkeveréket is. A reagenseket oldószer nélkül, ömledékükben is reagáltathatjuk. A reakciót 80-250 °C hőmérsékleten, előnyösen 100-150 °C hőmérsékleten végezzük. Igen előnyös a felhasznált oldószer fonpontján történő reagáltatás.
Az (la) és (Tb) általános képletű termékek kinyerése, melyek a reakciőelegyből rendszerint kikristályosodnak, egyszerű szűréssel történhet Amennyiben a termékek a reakciőelegyből önmaguktól nem kristályosodnak ki, úgy ezeket valamely, őket nem, vagy csak rosszul oldó oldószerrel, például vízzel, izopropanollal, vagy etil-acetáttal kicsaphatjuk, majd ismét egyszerű szűréssel nyerhetjük ki.
Az (la) és (lb) általános képletű izomerek elválasztása kívánt esetben egyszerű, megfelelő oldószerből való átkristályosítás útján történhet. Különösen előnyös az az elválasztási módszer, amikor az (la) és (lb) általános képletű izomerek elegyéből meleg vízben, metanolban, vagy dimetil-formamidban nátrium-hidroxid segítségével nátriumsót képezünk, amikor is lehűlés után az (Ta) általános képletű izomer nátriumsója az oldatból gyakorlatilag kvantitatíve kikristályosodik, míg az (lb) általános képletű izomer nátriumsója oldatban marad. Az így nyert nátrium-sókat vizes oldatban külön-külön jégecettel visszasavanyítva szűrés után, egyszerű módon tiszta (la) és (lb) általános képletű izomerekhez jutunk.
Az (la) és (lb) vegyületek szétválasztására bármely más, önmagában ismert például kromatográfiás stb. módszert is alkalmazhatunk.
A szintézis kiindulási anyagait képező (Π) általános képletű triazolok önmagukban ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatók [J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 (1983); J. Heterocyclic Chem. 23,401 (1986)].
Ugyancsak ismertek a (Hl) általános képletű cikulsosbéta-keto-észterek, vagy az ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatók [J. Am. Chem. Soc. 74,1569 (1952), ML Chem. 104, 1520 (1973), I Am. Chem. Soc. 70, 1813 (1948), J. Am. Chem. Soc. 74,917 (1952)].
Egy kapott (la) és/vagy (lb) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakíthatunk. A sóképzést önmagában ismert módon az (la) és/vagy (Tb) általános képletű bázis és a mólekvivalens mennyiségű megfelelő sav mert szerves oldószerben való reagáltatásával végezhetjük el.
HU 205 117 Β
Egy kapott (la) és/vagy (Ib) általános képletűvegyület alkálisóját például vizes vagy dimetil-fonnainidos oldatban kálium- vagy nátrium-hidroxiddal való reagáltatással állítjuk elő.
A találmányunk szerint előállított vegyületek farmakológiái hatását az alábbiakkal igazoljuk.
I. táblázat
Néhány I. képletű vegyület tetrabenazin-ptózissal szemben mutatott antidepresszív, illetve writhing-teszten mutatkozó fájdalomcsillapító hatása p.o. adagolással.
Példaszám tetrabenazin- -ptózis ED5o (mg/kg) ΊΊ* Writhing- -teszt ED50 (mg/kg) ti*
18. 375 5,3
19. 2,7 740
21. 5,2 385
25. 22,5 87
26. 355 5,6
paracetamol 421 2,8
[p-(acetilamino)-fenol) amitriptylin 12,0 19 (5-[3-(dimetilamino)-propilidén]dibenz[a,d] -1,4-cikloheptadién) *Tl=terápiás index-LDjo/EDjo
Az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért, nem toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (például injekciós oldat) vagy rektális (például végbékúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnéziumsztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat (vagy sóit) stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatin-kapszulák hordozóanyagként, például növényi olajakat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, poli(etilén-glikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez, hordozóanyagként például olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (például nedvesítő-, édesítő- és aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá az (Ta) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lévő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orálisan, tabletta vagy kapszula alakjában alkalmazhatjuk.
Különösen előnyösen használhatunk 2,5-50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat vagy kapszulákat.
Az (la) és/vagy (Ib) képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változtatható és több tényezőtől (például a hatóanyag aktivitásától, a beteg állapotától és korától, a betegség súlyosságától stb.) függ. Az orális dózis előnyösen kb. 1-10 000 mg/nap. Különösen előnyösen kb. 150200 mg/nap. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegűek és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg az adagolandó dózist.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-Dhnetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidin-5 [9H]-on
19,1 g (0,15 mól) 5-amino-3-dimetil-amino-lH1,2,4-triazol 15 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 24,3 g (0,15 mól) metil-4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karboxilátot és a reakcióelegyet 15 percig forraljuk. Az oldatból kivált terméket forrón kiszűrjük, ecetsavval, majd izopropanollal mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 26,1 g (73,3%) 2dimetil-amlno-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-ont kapunk, op. 355— 360 ’C. Az 1. példa szerint eljárva, megfelelő H általános képletű 5-amino-l,2,4-triazolokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő:
2. példa
2-Diallil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-í,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. kitermelés 51,2%, op. 260-165 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
3. példa
2-(2-Fenil-etil-amino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 63,2%, op. 295-297 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
4. példa
2-(Ciklohexil-amino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5 -a]pirimidin-5 (9H)-on. Kitermelés 51,0%, op.>350 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
HU 205 117 Β
5. példa
2-(terc-Butil-amino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l (2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 62,8%, op>260 °C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
6. példa
2-Piperídino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-1,2,4-triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 73,6%, op.>350 °C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
7. példa
2-(4-Metil-piperazino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazoIo[l,5-a]pírimidín-5(9H)-on. Kitermelés 83,8%, op. 306-310 'C (80%-os vizes etanolból átkristályositva).
8. példa
2-Dimetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]piriniidin-5(9H)-on és 2-dimetil-amino-5,7-dihidro-tiofeno[3,4-e]-l,2,4-triazoIo[l,5-a]pirimidm-8(9H)-on
19,1 g (0,15 mól) 5-amino-3-dimetil-aniino-lH-l,2,4triazol 10 ml ecetsav és 40 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadunk 24,3 g (0,15 mól) metil-4-oxo-tetrahidrotiofén-3-karboxilátot és a reakcióelegyet 10 percig forraljuk. A termék még a meleg oldatból elkezd kristályosodni. Lehűlés után a reakcióelegyet 80 ml izopropanollal meghígítjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Hy módon 31 g (82,2%) nyersterméket kapunk, mely 2-dimetil-amino-ó,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l/2,4-triazolo-[l!5-a]pirimidin-5(9H)-on és 2dimetil-amino-5,7-dihidro-tiofeno[3,4-e]-l ,2,4-triazolo[l,5-a]pmmidin-8(9H)-on keveréke. A keveréket 600 ml forró dimetil-formamidból átkristályosítva 27,0 g (75,8%) 2-dimetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-ont kapunk, op. 355-360’C. Az anyalúgból hosszas állás után 1,6 g (45%) 2-dimetil-amino-5,7-dihidro-tiofeno [3,4-e]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-8(9H)-on válik ki, op. 296298 ’C.
A 8. példa szerint eljárva, megfelelő (H) általános képletű 5-amino-l,2,4-tríazolokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő:
9. példa
2-DialliI-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d] -1,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 59,3%, op. 262-265 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
10. példa
2-Benzil-amino-6,8-dihidro-tiofeno [3,4-d]-l ,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 65,1%, op. 328-331 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
11. példa
2-(2-Fenil-etil-amino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]1.2.4- triazolo[l ,5-a]pirimidin-5 (9H)-on. Kitermelés 60,1%, op. 295-298 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
12. példa
2-(Ciklohexil-amino)-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2, 4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on. Kitermelés 62,9%, op.>350 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
13. példa
2-Dűnetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on és 2-dimetil-amino5,7-dihidro-tiofeno[3,4-e]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin-8(9H)-on
Mindenben a 8. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyerstermékként kapott 31 g 2-dimetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on és 2-dimetil-amino-5,7-dihidro-tiofeno[3,4-e]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin8(9H)-on keverékét feloldjuk 80 ml 10%-os forró nátrium-hidroxid-oldatban, a lehűléskor kivált 31,7 g (77%) 2-dimetil-amino-6,8-dihidro-tíofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on-nátrium-sőt leszűq’ük (op.>350 ’C), feloldjuk 300 ml meleg desztillált vízben, majd az oldatot fölöslegben alkalmazott ecetsavval megsavanyítva 27,2 (76,4%) g tiszta 2-dimetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin-5(9H)-ont kapunk, op.>360 ’C. A nátriumsó anyalúgját ecetsawal megsavanyítva 2,1 g (5,9%) 2dimetil-amino-5,7-dihidro-tiofeno[3,4-e]-l,2,4-triazolo[l,4-a]pirimidin-8(9H)-on válik ki, mely dimetil-formamidból átkristályosítva 295-298 ’C-on olvad.
14. példa
2-Dimetil-amino-6,8-dihidro-tiofeno[3,4-d]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on
Mindenben a 8. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót ecetsav és dimetil-formamid elegye helyett 60 ml tiszta dimetil-formamidban végezzük. Kitermelés: 23,7 g(66,5%)2-dimetil-amino-6,8-dihidrotiofeno[3,4-d]-l,2,4-triazolo-[l,5-a]pirimidin-5(9H)-on, op.>360 ’Cés 2,4 g (6,7%) 2-dimetil-amino-5,7-dihidrotiofeno[3,4-e]-l,2,4-triazolo[15-a]pirimidin-8(9H)-on, op. 295-298 ’C.
15. példa
2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
16,7 g (0,1 mól) 5-amino-3-piperidino-IH-l,2,4-triazol 10 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 18,8 g (0,1 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirán-2-karboxilátot és a reakcióelegyet 10 percig forraljuk. A kapott sűrű, kristálymasszát 100 ml vízzel meghígítjuk, a kivált terméket kiszűrjük, izopropanollal mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 23,3 g (82,2%) 2-piperidino-5,7,8,9-tetrahidrotiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidín5(10H)-ont kapunk, op.>350 ’C.
16. példa
2-(4-Metil-piperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(IOH)-on
16,7 g (0,1 mól) 5-amíno-3-(4-metil-piperazino)lH-l,2,4-triazol 15 ml ecetsavval készített oldatához
HU 205 117 Β hozzáadunk 18,8 g (0,1 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirán-2-karboxilátot és a reakcióelegyet 90 percig forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, a kivált tennéket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk. Ily módon 30,0 g (97,9%) 2-(4-metil-piperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d] -1,2,4-triazolo [ 1,5-a]pirimidin-5( 10H)ont kapunk, mely 80%-os vizes metanolból átkristályosítva 298-301 ’C-on olvad.
17. példa
2-(4-Metil-piperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
Mindenben a 16. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a keletkező 30 g nyers 2-(4-Metilpiperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d] -1,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont feloldjuk 9 g nátrium-hidroxid 90 ml metanollal készített oldatában, az oldatot csontszénnel derítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megforraljuk 50 ml izopropanollal, melynek hatására ez átkristályosodik. A kivált kristályokat leszűrjük, izopropanollal mossuk. Ily módón 28,0 g (85%) 2-(4-Metil-piperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin5(10H)-on-nátrium-sót kapunk (op.>350 °C), ezt feloldjuk 60 ml desztillált vízben, majd az oldatot ecetsavval pH»4-ig savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, kevés metanollal mossuk. Ily módon 25,1 g (81,9%) tiszta 2-(4-Metil-piperazino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin5(10H)-ont kapunk, op. 299-301 ’C.
18. példa
2-Metil-tio-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on és 2-metil-tio5,6,7,9-tetrahidro-tiopirano[2,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-a]p irimidin- 9(10H)-on
6,5 g (0,05 mól) 5-amino-3-metil-tio-lH-1,2,4-triazol 2,5 ml ecetsav és 12,5 ml dimetil-forniamid elegyével készített oldatához hozzáadunk 9,4 g (0,05 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirán-2-karboxilátot és a reakcióelegyet 60 percig forraljuk. Az oldatból kivált terméket forrón kiszűrjük, ecetsavval, majd izopropanollal mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 6,5 g (51,1%) 2-metil-tio-5,7,8,9tetrahidro-tiopirano[3,2-d] -1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.>350 ’C.
Az ecetsavas-dimetil-formamidos reakcióelegyből lehűlés után 1,8 g (14,1%) 2-metil-tio-5,6,7,9-tetrahidro-tiopirano[2,3-e]-1,2,4-triazolo [ 1,5-a]pirimidin9(10H)-on válik ki, mely dimetil-formamidból átkristályosítva 314-318 ’C-on olvad.
19. példa
2-Dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
6,35 g (0,05 mól) 5-amino-3-dimetil-amino-1H1.2.4- triazol 2,5 ml ecetsav és 12,5 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadunk 9,4 g (0,05 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tiopirán2-karboxilátot és a reakcióelegyet 40 percig forraljuk. Az oldatból kivált terméket forrón kiszűrjük, ecetsavval, majd izopropanollal mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 8,2 g (65,2%) 2-dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.>350 ’C.
A 19. példa szerint eljárva, megfelelő (II) általános képletű 5-amino-l,2,4-triazol-származékokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítottuk még elő:
20. példa
2-Dietil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on. Kitermelés 85,3 g (61,1%) nyerstermék, op. 305-315 ’C. A nyersterméket feloldjuk 200 ml forró 5%-os nátrium-hidroxid-oldatban, leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket kiszűrjük (op. 320-325 ’C), ismét feloldjuk 1100 ml meleg vízben, majd ecetsavval megsavanyítjuk. Rögtön sűrű csapadék válik ki, melyet leszűrünk, vízzel jól átmossuk és száradni hagyjuk. Ily módon 78,5 g (56,2%) tiszta 2-dietil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin5(10H)-onhoz jutunk, op. 308-310 ’C.
21. példa
2-Morfolino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on, Kitermelés 64,8%, op.>350 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
22. példa
2-Diallil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5 (10H)-on. Kitermelés 77,1%, op. 270-273 ’C (dimetil-formamidés izopropanol 2:1 arányú elegyéböl átkristályosítva).
23. példa
2-Benzil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5 (10H)-on. Kitermelés 78,2%, op. 330-335 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
24. példa
2-(2-Fenil-etil-amino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano(3,2-d] -1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidm-5 (10H)-on. Kitermelés 75,1%, op. 322-325 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
25. példa
2-(Ciklohexil-amino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d] -1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirimidin-5 (10H)-on. Kitermelés 72,0%, op. 298-302 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
26. példa
2-(terc-Butil-amino)-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirÍmidin-5(10H)-on. Kitermelés 62,4%, op. 320 ’C (dimetil-formamid és izopropanol 2:1 arányú elegyéböl átkristályosítva).
HU 205 117 Β
27. példa
2-Benzil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
Mindenben a 22. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyerstermékként kapott 13,3 g (84,9%) 2-benzil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-dI-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont feloldjuk 75 ml forró dimetil-formamidban, a forró oldathoz 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a lehűlés után kivált 2-benzil-amino-5,7,8,9tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin-5(10H)-on-nátrium-sőt, mely 1,5 mól kristályvízzel kristályosodik leszűrjük (14,9 g=82,2%, op.>350 °C), feloldjuk 200 ml forró desztillált vízben, majd fölöslegben alkalmazott ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrve 12,4 g (79,1%) tiszta 2-benzil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op. 332-335 °C.
28. példa
2-Dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]piiimidin-5(10H)-on
Mindenben a 19. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyerstermékként kapott 10,1 g (80,4%) 2-dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidin-5(10H)-ont feloldjuk 25 ml forró 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban és kristályosodni hagyjuk. A lehűlés után kivált kristályos nátriumsót kiszűrjük [súlya 10,5 g (76,8%), op>350 °C] ismét feloldjuk 120 ml desztillált vízben és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel jól átmossuk és szárítjuk. Ily módon 8,85 g (70,4%) tiszta 2-dimetil-amino-5,7,8,9tetrahidro-tiopirano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.>350 ’C.
29. példa
2-Metil-tio-5,6,7,9-tetrahidro-tiopirano[3,4-d]-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
0,976 g (0,075 mól) 5-amino-3-metil-tío-lH-l,2,4triazol 6 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 1,368 g (0,075 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-tíopirán-4-karboxiIátot és a reakcióelegyet 30 percig forraljuk. Az oldatból kivált terméket forrón kiszűrjük, vízzel mossuk és dimetil-formamidból átkristályosítjuk. Ily módon 1,2 g (62,9%) 2-metiItio-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,4-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont kapunk, mely 294297 C-on olvad.
30. példa
2-Metil-tio-5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano[4,3-d]-l,2,4triazolo[l 4-a]pirimidin-5(10H)-on
1,30 g (0,01 mól) 5-amino-3-metil-tio-lH-l,2,4triazol 6 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 1,88 g (0,01 mól) etil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro2H-tiopirán-3-karboxilátot és a reakcióelegyet 60 percig forraljuk. Az oldatból kivált terméket forrón kiszűrjük, izopropanollal mossuk. Az ily módon kapott 1,6 g (63%) 2-metil-tio-5,7,8,9-tatrahidro-tiopirano[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)ont feloldjuk 12 ml forró 10%-os nátrium-hidroxidoldatban, lehűlés után a kivált 2-metil-tio-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[4,3-d]-I,2,4-triazolo[l,5-a]pirimid in-5(10H)-on-nátrium-sót leszűrjük (op.>350 ’C), feloldjuk 30 ml desztillált vízben, majd az oldatot ecetsavval erősen megsavanyítva a 2-metil-txo5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano[4,3-d]-l,2,4-triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-ont ismét kicsapjuk. Hy módon 1,0 g tiszta 2-metiltio-5,6,8,9-tetrahidro-tiopirano[4,3-d]-l,2,3-triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)onhoz jutunk, mely 295-297 °C-on olvad.
31. példa
2-Dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3(2-d]1.2.4- triazoIo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
Mindenben a 19. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót a dimetil-formamidecetsav elegy helyett 20 ml butanolban végezzük és az elegyet 5 órán át forraljuk. Kitermelés 7,4 g (58,9%), op.>350 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
32. példa
2-DimetiI-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5(10H)-on
Mindenben a 19. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót a dimetil-formamidecetsav elegy helyett 10 ml butanol és 5 ml jégecet elegyében végezzük és az elegyet 2 órán át forraljuk. Kitermelés 8,5 g (67,6%), op.>350 ’C (dimetil- formamidból átkristályosítva).
33. példa
2-Dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3,2-d]1.2.4- triazolo[l,5-alpiriniidin-5(10H)-on
Mindenben a 19. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakciót a dimetíl-formamidecetsav elegy helyett 20 ml klór-benzolban végezzük és az elegyet 4 órán át forraljuk. Kitermelés 7,1 g (55,7%), op.>350 ’C (dimetil-formamidból átkristályosítva).
34. példa
2-Dimetil-amino-5,7,8,9-tetrahidro-tiopirano[3(Z-d]1.2.4- triazolo[l ,5-a]pirimidin-5(10H)-on
6,35 g (0,05 mól) porított 5-amino-3-dimetil-ammolH-l,2,4-triazol és 15 g (0,08 mól) etil-3-oxo-3,4,5,6tetrahidro-2H-tiopirán-2-karboxilát keverékét 130 ’Con 30 percig ömlesztjük. Az ömledéket hagyjuk lehűlni kb. 80 ’C-ra, majd feloldjuk 40 ml 10%-os forró nátrium-hidroxid-oldatban, az oldatot csontszénnel derítjük, leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, feloldjuk 120 ml desztillált vízben, majd az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel jól átmossuk és szárítjuk. Ily módon 7,6 g (60,5%) tiszta terméket kapunk, op.>350 ’C.

Claims (6)

1. Eljárás az (la) és (Ib) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok (mely képletben Q jelentése (Cw alkil)-tio-csoport vagy -NR2R3-csoport, ahol R2 és R3 egyike hidrogénatom, másika legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkil·, cikloalkilvagy fenil-(Ci-6 alkil)-csoport, vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt morfolino-, piperidino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képvisel, m jelentése 0,1 vagy 2, n jelentése 1,2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben m és n jelentése egyaránt 1, vagy m jelentése 0 és n jelentése 2, akkor Q jelentése csak metil-tio-, valamint morfolinocsoporttól eltérő lehet) vagy ezek keverékeinek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű triazolszármazékot (mely képletben Q jelentése a fenti) valamely (ΠΙ) általános képletű ciklikus-béta-keto-észterrel (mely képletben m és n jelentése a fenti,
R jelentése alkil·, aralkil- vagy arilcsoport) reagáltatunk, majd a keletkező (la) és (Ib) általános képletű izomereket - mely képletekben Q, m és n jelentése a fenti - kívánt esetben egymástól elválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, ecetsavban, klórbenzolban, butanolban végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reagensek ömledékében végezzük.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80-250 ’C, előnyösen 100-150 ’C-on végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) és (Ib) általános képletű izomereket (mely képletekben Q, m és n jelentése az 1. igénypont szerinti) úgy választjuk el, hogy belőlük nátriumsóikat képezzük, és azokat egymástól elválasztjuk.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet, vagy ezek keverékét (mely képletekben Q, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sójukat, mint hatóanyagot, inért szilárd vagy folyékony gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverjük és a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU891016A 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same HU205117B (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same
KR1019900002539A KR900014395A (ko) 1989-03-03 1990-02-27 트리아졸로-피리미딘 유도체
CH679/90A CH681454A5 (hu) 1989-03-03 1990-03-01
YU39790A YU47507B (sh) 1989-03-03 1990-03-01 Postupak za dobijanje novih triazolo-pirimidinskih derivata
FR9002635A FR2643904B1 (fr) 1989-03-03 1990-03-02 Nouveaux derives de triazolo-pyrimidine et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2049706A JPH032185A (ja) 1989-03-03 1990-03-02 トリアゾロピリミジン誘導体及びその製造方法
DD90338351A DD292461A5 (de) 1989-03-03 1990-03-02 Verfahren zur herstellung von triazolo-pyrimidin-derivaten
NL9000491A NL9000491A (nl) 1989-03-03 1990-03-02 Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten.
GR900100149A GR1000743B (el) 1989-03-03 1990-03-02 Μεθοδος παρασκευης νεων παραγωγων τριαζολο-πυριμιδινης.
PL90284145A PL163565B1 (pl) 1989-03-03 1990-03-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL
FI901094A FI94344C (fi) 1989-03-03 1990-03-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA002011325A CA2011325A1 (en) 1989-03-03 1990-03-02 Triazolo-pyrimidine derivatives
SU904743359A RU1776261C (ru) 1989-03-03 1990-03-02 Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами
ES9000613A ES2021956A6 (es) 1989-03-03 1990-03-02 Procedimiento de preparacion de derivados triazolo-pirimidinicos.
US07/487,412 US5064826A (en) 1989-03-03 1990-03-02 Novel triazolo-pyrimidine derivatives
IT19556A IT1241410B (it) 1989-03-03 1990-03-02 Derivati triazolo-pirimidinici
GB9004741A GB2228733B (en) 1989-03-03 1990-03-02 Novel triazolo-pyrimidine derivatives
AT0050190A AT399152B (de) 1989-03-03 1990-03-02 Neue triazolo-pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE4006873A DE4006873A1 (de) 1989-03-03 1990-03-05 Triazolo-pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54374A HUT54374A (en) 1991-02-28
HU205117B true HU205117B (en) 1992-03-30

Family

ID=10952469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064826A (hu)
JP (1) JPH032185A (hu)
KR (1) KR900014395A (hu)
AT (1) AT399152B (hu)
CA (1) CA2011325A1 (hu)
CH (1) CH681454A5 (hu)
DD (1) DD292461A5 (hu)
DE (1) DE4006873A1 (hu)
ES (1) ES2021956A6 (hu)
FI (1) FI94344C (hu)
FR (1) FR2643904B1 (hu)
GB (1) GB2228733B (hu)
GR (1) GR1000743B (hu)
HU (1) HU205117B (hu)
IT (1) IT1241410B (hu)
NL (1) NL9000491A (hu)
PL (1) PL163565B1 (hu)
RU (1) RU1776261C (hu)
YU (1) YU47507B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478825A (en) * 1991-02-22 1995-12-26 Egis Gyogyszergyar 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB627602A (en) * 1945-12-15 1949-08-11 Gen Aniline & Film Corp Stabilizers for photographic emulsion
GB1070243A (en) * 1964-07-15 1967-06-01 Smith Kline French Lab S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them
US4614743A (en) * 1983-12-27 1986-09-30 Schering Corporation Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof
US4576943A (en) * 1984-10-09 1986-03-18 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE4006873A1 (de) 1990-09-06
DD292461A5 (de) 1991-08-01
IT9019556A0 (it) 1990-03-02
FR2643904B1 (fr) 1993-02-05
YU39790A (en) 1991-10-31
GR1000743B (el) 1992-12-30
IT1241410B (it) 1994-01-14
FI94344C (fi) 1995-08-25
GB2228733A (en) 1990-09-05
CA2011325A1 (en) 1990-09-03
KR900014395A (ko) 1990-10-23
IT9019556A1 (it) 1990-09-04
PL163565B1 (pl) 1994-04-29
HUT54374A (en) 1991-02-28
GB9004741D0 (en) 1990-04-25
YU47507B (sh) 1995-10-03
NL9000491A (nl) 1990-10-01
CH681454A5 (hu) 1993-03-31
GR900100149A (en) 1990-07-31
JPH032185A (ja) 1991-01-08
AT399152B (de) 1995-03-27
RU1776261C (ru) 1992-11-15
FI94344B (fi) 1995-05-15
US5064826A (en) 1991-11-12
ES2021956A6 (es) 1991-11-16
ATA50190A (de) 1994-08-15
FR2643904A1 (fr) 1990-09-07
FI901094A0 (fi) 1990-03-02
GB2228733B (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3459763A (en) Certain amino imidazole derivatives
EP0043858B1 (en) Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives
US4269980A (en) (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
CA2053626A1 (en) Heterocyclic compounds
US4697020A (en) Derivatives of 2,4-thiazolidinedione
US4897392A (en) 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
HU206095B (en) Process for producing triazolylcarboxylc acid hydrazie and semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU205117B (en) Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same
US3184460A (en) 1-(alkoxyphenylalkyl)-2-imidazolinones, -2-imidazolidinones and -2-pyrimidinones
US4002638A (en) Benzazepine derivatives
US3592816A (en) N-substituted piperazides of lysergic acid
US3316255A (en) Pyrimidopyrimidothiazine compounds and production thereof
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
US4914201A (en) Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones
BE663693A (hu)
US4831029A (en) Condensed cyclic triazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
US4544659A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
CS203183B2 (en) Process for preparing triazolo-thieno-diazepin-1-ones
US3309357A (en) D-glucopyrano-imidazolidines
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법
JPH07173167A (ja) 新規なピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物
CA1254199A (en) 1,2,4-benzothiadiazine-oxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR800000047B1 (ko) 치환된 6-아릴-4H-S-트리아졸로-[3,4c]-티에노-[2,3e]-1,4-디아제핀의 제조방법
US3627764A (en) Adamantanopyridazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee