NL9000491A - Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. - Google Patents
Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9000491A NL9000491A NL9000491A NL9000491A NL9000491A NL 9000491 A NL9000491 A NL 9000491A NL 9000491 A NL9000491 A NL 9000491A NL 9000491 A NL9000491 A NL 9000491A NL 9000491 A NL9000491 A NL 9000491A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- triazole
- group
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe, famaceutisch werkzame triazool-pyrimidinederivaten met formules la en lb van het formuleblad, op hun mengsels, alsmede op farmaceutisch aanvaardbare zouten, farmaceutische preparaten, met dergelijke derivaten als werkzaam bestanddeel daarin, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van de werkzame bestanddelen.
In de verbindingen met de formules la en lb staat Q voor waterstof of een heterocyclische groep al dan niet gesubstitueerd door een C^-C^alkylgroep en met daarin één of meer zuurstof- en/of stikstofatomen, of een groep met de formule -SR2-, waarin R1 alkyl of aralkyl is, of een groep met de formule -NR2R2, waarin R2 en R2 onafhankelijk van elkaar, waterstof, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl of een heterocyclische groep voorstellen, m en n onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3 of 4 zijn, met dien verstande, dat wanneer m 0 is, dat dan n een andere waarde heeft dan 0, en wanneer zowel n en m 1 voorstellen of m 0 is en n 2 is, dat in dat geval Q anders is dan de methylthio- of morfolinogroep.
De onderhavige uitvinding heeft voorts betrekking op alle isomeren of tautomere vormen van de verbindingen met formule la of lb.
Verbindingen met formule la en lb bezitten uitstekende biologische activiteit en lage toxiciteit en zijn bijvoorbeeld in staat de door tetrabenzine veroorzaakte ptosis te remmen, voorts hebben zij een analgetische werking en ze kunnen worden gebruikt als uitgangsmaterialen voor andere farmaceutisch werkzame derivaten.
In de beschrijving zijn de volgende termen als volgt gedefinieerd: "Heterocyclische groep" betekent een groep met 4 tot 8 leden, die gevormd kunnen worden uit verbindingen, die onafhankelijk van elkaar één of meer stikstof- en/of zuurstofatomen bevatten of een groep, die verkregen kan worden door condensatie van dezelfde verbindingen met elkaar of met benzeen. Dergelijke groepen kunnen aromatische groepen zijn of ze kunnen partieel of volledig zijn verzadigd en door één of meer substituenten zijn gesubstitueerd.
Voorbeelden van dergelijke groepen zijn bijvoorbeeld piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, indolyl, isochinolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isoindolyl of hun partieel of volledig verzadigde derivaten.
De substituenten van de heterocyclische groep kunnen bij voorkeur b.v. één of meer halogenen, alkyl eventueel gesubstitueerd door een hydroxy- of alkoxy-, amino-, nitro-, hydroxylgroep, etc zijn. "Alkylgroep" betekent een rechte of vertakte alkylgroep uit 1 - 12 koolstofatomen, b.v. methyl, ethyl, octyl, i-butyl, t-butyl, dodecyl. "Alkoxygroep" betekent een rechte of vertakte al- koxygroep met 1-12 koolstofatomen, b.v. methoxy-, i-bu- toxy, t-butoxy, dodecyloxy. "Cycloalkylgroep" betekent een cyclische alkylgroep met 3-8 koolstofatomen, b.v. cyclopropyl, cyclohe-xyl, cyclooctyl. "Aralkylgroep" betekent fenylalkyl of naftylalkyl met 1-4 koolstofatomen in de alkylrest, waarbij beide eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer substituenten. De voorkeurssubstituenten zijn dezelfde die vermeld zijn voor de "heterocyclische groep". "Arylgroep" betekent fenyl of naftyl, waarbij beide eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer substituenten. De voorkeurssubstituenten zijn dezelfde welke zijn vermeld voor de "heterocyclische groep".
De voorkeursverbindingen met de formules la en lb zijn die, waarin Q een groep met formule -NR2R3 voorstelt, waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar alkyl met 1-6 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door fenyl voorstellen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen of cycloalkyl met 3 - 6 koolstofatomen, fenylalkyl met 1-4 koolstof-atomen in de alkylrest.
Een andere voorkeursgroep van verbindingen met formules la en lb van het formuleblad zijn die, waarin Q piperidino, morfolino of piperazino is, eventueel gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen.
Een verdere voorkeursgroep van verbindingen met formules la en lb van het formuleblad is die, waarbij Q -SR1 voorstelt en waarin R1 alkyl met 1-4 koolstof-atomen betekent.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen van formules la en lb zijn zouten, die gevormd zijn met alkalimetaalionen, bij voorkeur het kalium- of natrium-zout, of de zure additiezouten van verbindingen met de formules la en lb, gevormd met farmaceutisch aanvaardbare sterke anorganische of organische zuren. Als voorbeelden voor de zure additiezouten kunnen worden genoemd hydrochloride, hydrobromide, hydrojodide, sulfaat, nitraat en methaansulfonaat.
Volgens de uitvinding worden de verbindingen met de formules la en lb, het mengsel of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereid door het tot reactie brengen van een triazoolderivaat van formule 2 van het formuleblad, waarin Q de hierboven gedefinieerde betekenissen heeft, met een cyclische beta-keto-ester met formule 3 van het formuleblad, waarin m en n de bovenvermelde betekenissen hebben, waarna desgewenst de isomeren met formules la en lb van elkaar worden gescheiden.
De uitgangsmaterialen kunnen in een oplosmiddel met elkaar tot reactie worden gebracht. Het oplosmiddel kan een aprotisch, protisch, polair of dipolair-aprotisch enz. oplosmiddel zijn. Voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen zijn dimethylformamide, azijnzuur, chloorbenzeen en butanol. Een oplosmiddelmengsel kan ook gebruikt worden. De reagentia kunnen met elkaar tot reactie worden gebracht, zonder gebruikmaking van een oplosmiddel in de vorm van een smelt. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 80 tot 250°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 100 tot 150°C. De meeste voorkeur verdient het wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel.
De verbindingen van formules la en lb kunnen zeer gemakkelijk uit het reactiemengsel worden gewonnen door simpele filtratie omdat zij gewoonlijk uit het reactiemengsel uitkristalliseren. Wanneer de produkten niet uit het reactiemengsel kristalliseren kunnen ze worden neergeslagen onder gebruikmaking van een oplosmiddel, dat de verbindingen van formules la en lb van het formuleblad niet of slecht oplost, b.v. water, i-propanol of ethyl-acetaat, waarna het product door filtratie kan worden gewonnen.
De scheiding van de isomeren van de verbindingen in de formules la en lb kan plaatsvinden na een simpele omkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel. Een dergelijke wijze van scheiding verdient in het bijzonder de voorkeur wanneer het natriumzout gevormd wordt uit het isomeermengsel van verbindingen met formules la en lb in warm water, methanol of dimethylformamide met behulp van natriumhydroxide en na afkoeling van het reactiemengsel het natriumzout van het isomeer la uit het mengsel neerslaat in praktisch kwantitatieve opbrengst, terwijl het natriumzout van het isomeer lb van het formuleblad in de oplossing achterblijft. De aldus verkregen natriumzou-ten kunnen afzonderlijk met ijsazijn in waterige oplossing worden aangezuurd, waardoor de zuivere isomeren van verbindingen met formules la en lb van het formuleblad kunnen worden verkregen.
De verbindingen met formule 2 van het formuleblad, die als uitgangsmateriaal worden gebruikt, zijn bekende stoffen of ze kunnen worden bereid op voor bekende verbindingen analoge wijze. (J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 [1938], J. Heterocyclic Chem. 23, 401 [1986]).
De cyclische beta-keto-esters met de formule 3 van het formuleblad zijn ook bekende verbindingen en kunnen bereid worden op een voor bekende verbindingen analoge wijze. (J. Am. Chem. Soc. 74, 1569 /1952/; Mh. Chem. 1M/ 1520 /1973/, J. Am. Chem. Soc. 70, 1813/1948/; J. Am.
Chem. Soc. 74, 917 /1952/).
Desgewenst kunnen de verbindingen met de formules la en lb van het formuleblad worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten. De zoutvorming kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze, door tot reactie brengen van een base met de formule la en/of lb van het formuleblad met een geschikt zuur en een equi-molaire hoeveelheid in een inert organisch oplosmiddel.
De alkalische metaalzouten van verbindingen van de formules la en lb kunnen bereid worden met behulp van bijvoorbeeld kalium- of natriumhydroxide in een waterige of dimethylformamide-oplossing.
De farmacologische werkzaamheid van de verbindingen met formules la en lb van het formuleblad wordt als volgt geïllustreerd.
Tabel A
Antidepressieve werking van sommige verbindingen met formules la en lb ten opzichte van tetrabenzine ptosis (T.P.) en analgetische werking volgens de Writhing-test (W.t.) na p.o.
Toediening
Nr. voorbeeld T.P. ED50 (mg/kg) TI W.t. ED50 (mg/kg) TI XVIII 375 5,3 XIX 2,7 748 XXI 5,2 385 XXV 22,5 87 XXVI 355 5,6 paracetamol 421 2,8 amitriptiadine 12,0 19 TI = therapeutische index = LD50/ED50 paracetamol = p-(acetylamino)-fenol amitriptiadine = 5-(3-dimethylaminopropylideen)dibenz/a,d/- 1,4-cycloheptadieen
De verbindingen met formules la en lb en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen gebruikt worden in de therapeutische praktijk, in de vorm van farmaceutische preparaten met daarin het werkzame bestanddeel tezamen met één of meer inerte, niet toxische vaste of vloeibare dragers. De farmaceutische preparaten kunnen geschikt zijn voor orale toediening (b.v. tablet, bekleed tablet, dragee, vaste of zachte gelatinecapsule, oplossing, emulsie of suspensie) of parenterale toediening (b.v. injectieoplossing) of rectale toediening (b.v. sup-positorium).
De farmaceutische preparaten kunnen bereid worden volgens de op zichzelf bekende methoden, d.w.z. door mengen van het werkzame bestanddeel en de inerte anorganische of organische, vaste of vloeibare dragers, gevolgd door vormen van een farmaceutisch preparaat.
Als drager voor de bereiding van tabletten, beklede tabletten, dragees en vaste gelatinecapsules kunnen b.v. lactose, maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, magne-siumcarbonaat, magnesiumstearaat, calciumcarbonaat, steari-nezuur of zouten daarvan worden gebruikt. Als drager voor de zachte gelatinecapsules kunnen b.v. plantaardige oliën, vetten, wassen of polyolen van geschikte samenstelling worden toegepast. Als dragers voor de oplossingen en siropen kunnen b.v. water, polyolen, polyethyleenglycol, sacha-rose of glucose worden gebruikt. De injectieoplossingen kunnen b.v. water, alcohol, polyolen, glycerol of plantaardige oliën bevatten als drager. De suppositoria kunnen worden worden bereid met b.v. oliën, wassen, vetten of polyolen van geschikte consistentie.
Bovendien kunnen de farmaceutische preparaten gewoonlijk in de farmaceutische industrie te gebruiken exci-piëntia bevatten, b.v. bevochtigingsmiddelen, zoetstof, aromastoffen, zouten, die de osmotische druk wijzigen, buffers, enz. De farmaceutische preparaten kunnen verder andere werkzame bestanddelen bevatten, die geen synergistisch effect hebben, tezamen met verbindingen met formules la en/of lb.
De verbindingen met formules la en/of lb kunnen bij voorkeur oraal in therapie worden gebruikt, en wel in de vorm van tabletten of capsules. De meeste voorkeur verdienen capsules of tabletten met daarin 2,5 tot 50 mg van het werkzame bestanddeel.
De dagelijkse dosering met formules la en/of lb kan variëren binnen ruime grenzen afhankelijk van diverse faktoren, b.v. de werkzaamheid van het werkzame bestanddeel, de toestand van de patiënt alsmede leeftijd van de patiënt, de ernst van de ziekte, enz. De voorkeurs-orale dosering bedraagt in het algemeen 1 tot 10.000 mg/dag, en liefst 150 tot 200 mg/dag. Benadrukt wordt, dat de bovengenoemde doseringen slechts van informatieve aard zijn en de toe te dienen dosering telkens door de behandelende arts dient te worden bepaald.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende, niet gelimiteerde voorbeelden.
De percentagewaarden van natriumhydroxide-oplos-singen betekenen "g/100 ml oplossing".
Voorbeeld I 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Aan 19,1 g (0,15 mol) 5-amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazool, opgelost in 15 ml azijnzuur werd 24,3 g (0,15 mol) methyl 4-oxo-tetrahydrothiofeen-3-carboxylaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 15 minuten werd gekookt. Het van het reactiemengsel neergeslagen produkt werd afgefiltreerd van de hete oplossing en daarna met i-propanol gewassen en vervolgens uit dimethylfor-mamide omgekristalliseerd. Op deze wijze werd 26,1 g (73,3%) 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno-[3,4-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on verkregen.
Smeltpunt: 355-360°C.
Overeenkomstig voorbeeld I en onder gebruikmaking van de geschikte 5-amino-l,2,4-triazolen met formule 2 van het formuleblad werden de volgende verbindingen bereid:
Voorbeeld II 2-diallylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 51,2%, smp: 260-265°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld III 2-(2-fenyl-ethylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2 ,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 63,2%, smp: 295-297'C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld IV 2-cyclohexylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)-on.
Opbrengst: 51,0%, smp: hoger dan 350°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld V 2-(t-butylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 62,8%, smp: hoger dan 26.0"C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld VI 2-piperidino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazoo 1-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)-on.
Opbrengst: 73,6%, smp: hoger dan 350°c (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld Vil 2_(4-methyl-piperazino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1, 2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 83,8%, smp: 306-310°C (na omkristalliseren uit 80% waterig ethanol).
Voorbeeld VIII 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool- [1,5-a)pyrimidine-5(9H)-on en 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-l,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-8 (9H) on.
Aan 19,1 g (0,15 mol) 5-amino-3-dimethylamino-lH-2^ 2,4-triazool, opgelost in een mengsel van 40 ml dimethylformamide en 10 ml azijnzuur, werd 24,3 g (0,15 mol) methyl 4-oxo-tetrahydrothiofeen-3-carböxylaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 10 minuten werd gekookt. Het product slaat neer uit het warme reactiemengsel. Na afkoeling werd het reactiemengsel verdund met 80 ml i-propanol, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd.
Hierbij werd 31 g (82,2%) van het ruwe produkt verkregen, dat het mengsel is van 2-dimethylamxno 6,8 dihydrothieno-3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H) on en 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-l,2,4-tria- zool-[1,5-a]pyrimidine-8(9H)-on. Het mengsel werd omgekristalliseerd uit 600 ml heet dimethylformamide.
Hierbij werd 27,0 g (75,8%) 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)-on verkregen. Smp: 355-360°C. Na laten staan van de moederloog gedurende een langere periode, werd 1,6 g (4,5%) 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-8(9H)-on precipitaat verkregen.
Smp: 296-298°C.
Volgens de procedure van voorbeeld VIII werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van het geschikte 5-amino-l,2,4-triazool met formule 2 van het formuleblad:
Voorbeeld IX 2-diallylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)-on.
Opbrengst: 59,3%. Smp: 262-265°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld X 2-benzylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[l,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 65,1%. Smp: 328-331°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XI 2-(2-fenyl-ethylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]- 1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)-on.
Opbrengst: 60,1%. Smp: 295-298°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XII 2-cyclohexylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
Opbrengst: 62,9%. Smp: hoger dan 350°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XIII 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[l,5-a]pyrimidine-5(9H)-on en 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-8(9H)-on.
De werkwijze volgens voorbeeld VIII werd herhaald, zodat het ruwe mengsel (31 g) 2-dimetylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-5 (9H)- on en 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-l,2,4-triazool[l,5-a]pyrimidine-8(9H)-on, dat hierbij werd verkregen, werd opgelost in 80 ml 10% hete natriumhydroxi-de-oplossing. Het 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]- 1.2.4- triazool-[ 1,5-a] pyrimidine-5(9H)-on natriumzout (31,7 g, 77%), dat na afkoelen neersloeg (smp: hoger dan 350°C) werd opgelost in 300 ml warm gedestilleerd water, waarna de oplossing werd aangezuurd met een overmaat azijnzuur. Hierbij werd 27,2 g (76,4%) zuiver 2-dimethyl-amino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimi-dine-5(9H)-on verkregen. (Smp: hoger dan 360°C).
Na aanzuren van de moederloog van het natriumzout werd 2,1 g (5,9%) 2-dimethylamino-5,7-dihydrothieno-[3,4-e]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-8(9H)-on verkregen met een smp van 295-298°C na omkristalliseren uit dimethylformamide.
Voorbeel XIV 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(9H)-on.
De werkwijze van voorbeeld VIII werd herhaald, behalve dat de reactie werd uitgevoerd in 60 ml dimethyl-formamide in plaats van een mengsel van azijnzuur en dimethyl formamide .
Opbrengst: 23,7 g (66,5%) 2-dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine 5(9H)-on (smp: hoger dan 360°C) en 2,4 g (6,7%) 2-dime- thylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazool-[1,5- a]pyrimidine-8(9H)-on (smp: 295-298°C).
Voorbeeld XV 2-piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1, 2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on. 16,7 g (0,1 mol) 5-amino-3-piperidino-lH-l,2,4-triazool werd opgelost in 10 ml azijnzuur, waarna 18,8 g (0,1 mol) ethyl 3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-2-carboxylaat werd toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 10 minuten werd gekookt. De aldus verkregen dikke kristalmassa werd verdund met 100 ml water, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, met i-pro panol gewassen en vervolgens uit dimethylformamide werd omgekristalliseerd. Hierbij werd 23,3 g (82,2%) 2-piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on verkregen met een smeltpunt boven 350'C.
Voorbeeld XVI 2-(4-methylpiperaz ino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on. 16,7 g (0,1 mol) 5-amino-3-(4-methylpiperazino)-1H-1,2,4-triazool werd opgelost in 15 ml azijnzuur, waarna 18,8 g (0,1 mol) ethyl 3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-2-carboxylaat werd toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 90 minuten gekookt. Na afkoeling werd het reactiemengsel verdund met 200 ml ethylacetaat.
Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen.
Hierbij werd 30,0 g (97,9%) 2-(4-methylpiperazino- 5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool-[1,5-a]-pyrimidine-5(10H)-on verkregen met een smeltpunt van 298-301°C na omkristalliseren uit 80% waterig methanol.
Voorbeeld XVII 2-(4-methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano- [3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XVI werd herhaald, behalve dat 30 g ruw 2-(4-methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [ 3 , 2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on werd opgelost in de oplossing van 9 g natriumhydroxide en 90 ml methanol. De oplossing werd helder gemaakt door toevoeging van houtskool en vervolgens onder vacuüm, tot droog ingedampt. Het residu werd gekookt met 50 ml i-propanol, waarna het aldus verkregen produkt uitkristalliseerde. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en vervolgens met i-propanol gewassen.
Hierbij werd 28,0 g (85%) 2-(methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H) -on natriumzout verkregen (smp: boven 350°C), dat werd opgelost in 60 ml gedestilleerd water, waarna de oplossing werd aangezuurd tot een pH = 4 met behulp van azijnzuur.
Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en vervolgens met een weinig methanol gewassen. Hierbij werd 25,1 g (81,9%) zuiver 2-(4-methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydro-thiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on verkregen, dat bij 299-301°C smolt.
Voorbeeld XVIII 2-methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1, 2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on en 2-methylthio- 5.6.7.9- tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazool-[1,5-a] pyrimidine-9(10H)-on.
Aan de oplossing van 6,5 g (0,05 mol) 5-amino-3-methylthio-lH-1,2,4-triazool, 2,5 ml azijnzuur en 12,5 ml dimethylformamide werd 9,4 g (0,05 mol) ethyl 3-oxo- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-2-carboxylaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 60 minuten werd gekookt. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd uit de hete oplossing, en vervolgens met azijnzuur en i-pro-panol gewassen, waarna het werd omgekristalliseerd uit dimethylformamide. Hierbij werd 6,5 g (51,1%) 2-methylthio- 5.7.8.9- tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]- pyrimidine-5(10H)-on verkregen. Smp: hoger dan 350°C.
Uit het ethylacetaat/dimethylformamidemengsel werd 1,8 g (14%) 2-methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano-[2,3-e]-1,2,4-triazool-[1,5-a]pyrimidine-9(10H)-on neergeslagen na afkoelen, welk neerslag bij 314-318 C smolt na omkristalliseren uit dimethylformamide.
Voorbeeld XIX 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
Aan de oplossing van 6,35 g (0,05 mol)5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazool, 2,5 ml azijnzuur en 12,5 ml dimethylformamide werd 9,4 g (0,05 mol) ethyl 3-oxo-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-thiopyraan-2-carboxylaat toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 40 minuten werd gekookt. Het neergeslagen produkt werd uit de hete oplossing afgefiltreerd, en vervolgens met azijnzuur en i-propanol gewassen, en tenslotte uit dimethylformamide omgekristalliseerd. Hierbij werd 8,2 g (65,2%) 2-dimethyl- amino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool [1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on verkregen. Smp: hoger dan 350 °C.
Volgens de procedure van voorbeeld XIX werden de volgende verbindingen bereid onder gebruikmaking van de geschikte 5-amino-l,2,4-triazoolderivaten en met formule 2 van het formuleblad.
Voorbeeld XX 2-diethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-dj - 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
Opbrengst van het ruwe produkt: 85,3 g (61,1%) Smeltpunt: 305-315°C.
Het ruwe produkt werd opgelost in 200 ml hete 5% natriumhydroxideoplossing, vervolgens afgefiltreerd en dan voor uitkristallisatie weggelegd. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd (smeltpunt: 320-325°C), opnieuw opgelost in 1100 ml warm water, waarna de oplossing met azijnzuur werd aangezuurd. Dan sloeg meteen een dikke neerslag neer, die werd afgefiltreerd, grondig met water gewassen en voor drogen weggelegd. Hierbij werd 78,5 g (56,2%) zuiver 2-diethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-a]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on verkregen met een smeltpunt van 308-310°C.
Voorbeeld XXI 2-morfolino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1, 2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
Opbrengst: 64,8%. Smp: hoger dan 350 "C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXII 2-diallylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
Opbrengst: 77,1%. Smp: 270-273°C (na omkristalliseren uit een 2:1 mengsel van dimethylformamide en i-pro-panol).
Voorbeeld XXIII 2-benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
Opbrengst: 78,2%. Smp: 330-335°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXIV 2-(2-fenylethylamino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
Opbrengst: 75,1%. Smp: 322-325°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXV 2-cyclohexylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3, 2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
Opbrengst: 72,0%. Smp: 298-302"C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXVI 2-t-butylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
Opbrengst: 62,4%. Smp: 320°C (na omkristalliseren uit een 2:1 mengsel van dimethylformamide en i-propanol). Voorbeeld XXVII 2-benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1.2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XXII werd herhaald, behalve dat het ruwe 2-benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [ 3 , 2-d] -1, 2 , 4-triazool [ 1 , 5-a] pyrimidine-5 (10H) -on (13,3 g, 84,9%) werd opgelost in 75 ml heet dimethylformamide, gevolgd door toevoeging van 20 ml 10% natriumhydroxide-oplossing aan de hete oplossing, waarna de afkoeling van het neergeslagen 2-benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on natriumzout (met 1,5 mol kristallijn water) werd afgefiltreerd (14,9 g, 82,2%, smeltpunt: hoger dan 350°C), gevolgd door oplossen in 200 ml heet gedestilleerd water en aanzuren met een overmaat azijnzuur. Na affil treren van het neergeslagen produkt werd 12,4 g (79,1-6) zuiver2-benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on verkregen. Smp: 332-335°C.
Voorbeeld XXVIII 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d] -1,2,4triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat het ruwe 10,1 g (80,4%) 2-dimethylamino-5,7,8,9- tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on werd opgelost in 25 ml hete 10% natriumhydroxide-oplossing, waarna het mengsel voor kristallisatie werd weggelegd. Na afkoeling werd het neergeslagen kristallijne na-triumzout (10,5 g, 76,8%) (smeltpunt: hoger dan 350°C) afgefiltreerd en wederom opgelost in 120 ml gedestilleerd water, waarna de oplossing met azijnzuur werd aangezuurd.
De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, en vervolgens grondig met water gewassen en gedroogd.
Hierbij werd derhalve 8,85 g (70,4%) zuiver 2-di-methylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-tria-zool-[l,5-a]pyrimidine-5(10H)-on verkregen. (Smp: hoger dan 350°C).
Voorbeeld XXIX 2-methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1, 2.4- triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on. 0,976 g (0,0075 mol) 5-amino-3-methylthio-lH- 1.2.4- triazool werd opgelost in 6 ml azijnzuur, waarna 1,368 g (0,0075 mol) ethyl 3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-4-carboxylaat werd toegevoegd, en het reac-tiemengsel gedurende 30 minuten werd gekookt. Het neergeslagen produkt werd uit de hete oplossing afgefiltreerd, met water gewassen en vervolgens uit dimethylformamide omgekristalliseerd. Hierbij werd 1,2 g (62,9%) 2-raethyl-thio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4-triazool [1,5-a]pyrimide-5(10H)-on verkregen, dat bij 294-297"C smolt.
Voorbeeld XXX 2-methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano-4,3-d]- 1.2.4- triazool-[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on. 1,30 g (0,01 mol) 5-amino-3-methylthio-lH-l,2,4-triazool werd opgelost in 6 ml azijnzuur, waarna 1,88 g (0,01 mol) ethyl 4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-3-carboxylaat werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 60 minuten werd gekookt. Dan werd het neergeslagen produkt uit de hete oplossing afgefiltreerd en met 1- propanol gewassen. Het aldus verkregen 1,6 g (63%) 2- methylthio-5,6,8,9-tetra-hydrothiopyrano[4,3-d]-l,2,4- triazool[l,5-a]pyramidine-5(10H)-on werd opgelost in 12 ml hete 10% natriumhydroxideoplossing en na afkoeling werd het neergeslagen 2-methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothio-pyrano-[4,3-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on natriumzout afgefiltreerd (smeltpunt: hoger dan 350°C), gevolgd door oplossen in 30 ml gedestilleerd water. Daarna werd de oplossing sterk zuur gemaakt met behulp van azijnzuur en het 2-methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on opnieuw neergeslagen.
Hierbij werd derhalve 1,0 g zuiver2-methylthio- 5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazool[1,5-a] pyrimidine-5(10H)-on verkregen met een smeltpunt van 295-297 °C.
Voorbeeld XXXI 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XIX werd herhaald, met dien verstande, dat de reactie werd uitgevoerd in 20 ml butanol in plaats van het dimethylformamide/azijnzuurmengsel, waarna het reactiemengsel gedurende 5 uur werd gekookt. Opbrengst: 7,4 g (58,9%)
Smeltpunt: hoger dan 350°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXXII 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano- [3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XIX werd herhaald, behalve, dat de reactie werd uitgevoerd in het mengsel van 10 ml butanol en 5 ml ijsazijn, in plaats van het mengsel dimethylformamide/azijnzuur, waarna het mengsel gedurende 2 uur werd gekookt.
Opbrengst: 8,5 g (67,6%)
Smp: hoger dan 350°C (na omkristalliseren uit dimethylformamide).
Voorbeeld XXXIII 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano- [3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5(10H)-on.
De werkwijze van voorbeeld XIX werd herhaald, be- halve dat de reactie werd uitgevoerd in 20 ml chloorbenzeen in plaats van het mengsel dimethylformamide/azijnzuur, waarna het mengsel gedurende 4 uur werd gekookt.
Opbrengst: 7,1 g (55,7%)
Smp: hoger dan 350°C (na omkristalliseren uit dimethyl formamide) .
Voorbeeld XXXIV 2-dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazool[1,5-a]pyrimidine-5 (10H)-on.
Een mengsel van 6,35 g (0,05 mol) gepoederd 5-amino-3-dimethylamino-lH-l,2,4-triazool en 15 g (0,08 mol) ethyl 3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyraan-2-carboxylaat werd gesmolten bij 130°C gedurende 30 minuten. De smelt heeft men laten staan ter afkoeling tot ca. 80°C, waarna zij werd opgelost in 40 ml hete 10% na-triumhydroxide-oplossing, waarna de oplossing met houtskool helder werd gemaakt en afgefiltreerd en vervolgens voor de vorming van kristallen weggelegd werd.
De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, in 120 ml gedestilleerd water opgelost en vervolgens werd de oplossing met azijnzuur aangezuurd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.
Hierbij werd derhalve 7,6 g (60,5%) zuiver produkt verkregen met een smeltpunt van hoger dan 350°C.
Claims (13)
1. Triazool-pyrimidinederivaten met formules la en lb van het formuleblad, waarin Q staat voor waterstof, een heterocyclische groep, al dan niet gesubstitueerd door een C1-C4-alkyl-groep en met daarin één of meer zuurstof- en/of stikstofatomen, of een groep met de formule -SR1, waarin R1 alkyl of aralkyl is, of een groep met de formule -NR2R3, waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar, waterstof, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl of een heterocyclische groep voorstelt, m en n onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3 of 4 zijn, met dien verstande, dat wanneer m 0 is, dat dan n een andere waarde heeft dan 0, en wanneer zowel n en m 1 voorstellen of m 0 is en n 2 is, dat dan Q een andere groep voorstelt dan een methylthio- of morfolinögroep, hun mengsels of farmaceutisch aanvaardbare zouten.
2. Verbindingen met formule la of lb volgens conclusie 1, waarin Q -NR2R3 voorstelt, waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar alkyl met 1-6 koolstofatomen voorstellen, die eventueel gesubstitueerd zijn door fenyl, dan wel alkenyl met 2-4 koolstofatomen of cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen, fenylalkyl met 1-4 koolstofatomen in de alkylrest.
3. Verbinding met formule la of lb, waarin Q piperidino, morfolino of piperazino voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen.
4. Verbindingen met formule la of lb volgens conclusie 1, waarin Q -SR1 voorstelt, waarin R1 alkyl met 1-4 koolstofatomen is.
5. Farmaceutisch aanvaardbare alkalische metaal- zouten van verbindingen van formule la of lb, zoals weergegeven in conclusie 1.
6. Zuuradditiezouten van verbindingen met formule la of lb volgens conclusie 5.
7. Farmaceutisch preparaat met het kenmerk, dat dit preparaat een therapeutisch effectieve hoeveelheid van één of meer verbindingen met formule la of lb bevat, waarin Q, n en m de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, en hun mengsel of farmaceutisch aanvaardbare zouten als werkzaam bestanddeel.
8. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule la of lb van het formuleblad, waarin Q voor waterstof staat of voor een groep met de formule -SR1 waarin R1 alkyl of aralkyl is, of een groep met de formule -NR2R3, waarin R2 en R3 onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl of een heterocyclische groep voorstellen, m en n onafhankelijk van elkaar 0, 1, 2, 3 of 4 zijn, met dien verstande, dat wanneer m 0 is, dat dan n een ander getal dan 0 voorstelt, en wanneer zowel n en m 1 voorstellen, m 0 is en n 2 is, dat in dat geval Q een andere groep voorstelt dan een methylthio- of morfoli-nogroep, hun mengsels of farmaceutisch aanvaardbare zouten, met het kenmerk, dat een triazool-derivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin Q de bovengedefiniëerde betekenissen heeft, tot reactie wordt gebracht met een cyclische beta-keto-ester met formule 3 van het formuleblad, waarin Q, m en n de bovenvermelde betekenissen hebben, R alkyl, aralkyl of aryl is, waarna desgewenst de isomeren van de verbindingen met de formules la en lb van elkaar kunnen worden gescheiden.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij voorkeur in dimethylformamide, azijnzuur, chloor-benzeen of butanol.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in de smelt van de reagentia.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij 80 tot 250"C, bij voorkeur bij 100 tot 150°C.
12. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de isomeren volgens formule la en lb, waarin Q, m en n de bij conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, worden gescheiden door hun natriumzouten te vormen en vervolgens de natriumzouten te scheiden.
13. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het k e n m e r k, dat een verbinding met formule la of lb van het formuleblad, waarin Q, m en n de eerder gedefinieerde betekeninssen hebben, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereid volgens conclusie 8, wordt gemengd met één of meer farmaceutisch aanvaardbare inerte vaste of vloeibare dragers, gevolgd door vorming van een farmaceutisch preparaat op een op zichzelf bekende wijze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU891016A HU205117B (en) | 1989-03-03 | 1989-03-03 | Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9000491A true NL9000491A (nl) | 1990-10-01 |
Family
ID=10952469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9000491A NL9000491A (nl) | 1989-03-03 | 1990-03-02 | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5064826A (nl) |
| JP (1) | JPH032185A (nl) |
| KR (1) | KR900014395A (nl) |
| AT (1) | AT399152B (nl) |
| CA (1) | CA2011325A1 (nl) |
| CH (1) | CH681454A5 (nl) |
| DD (1) | DD292461A5 (nl) |
| DE (1) | DE4006873A1 (nl) |
| ES (1) | ES2021956A6 (nl) |
| FI (1) | FI94344C (nl) |
| FR (1) | FR2643904B1 (nl) |
| GB (1) | GB2228733B (nl) |
| GR (1) | GR1000743B (nl) |
| HU (1) | HU205117B (nl) |
| IT (1) | IT1241410B (nl) |
| NL (1) | NL9000491A (nl) |
| PL (1) | PL163565B1 (nl) |
| RU (1) | RU1776261C (nl) |
| YU (1) | YU47507B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478825A (en) * | 1991-02-22 | 1995-12-26 | Egis Gyogyszergyar | 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB627602A (en) * | 1945-12-15 | 1949-08-11 | Gen Aniline & Film Corp | Stabilizers for photographic emulsion |
| GB1070243A (en) * | 1964-07-15 | 1967-06-01 | Smith Kline French Lab | S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them |
| US4614743A (en) * | 1983-12-27 | 1986-09-30 | Schering Corporation | Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof |
| US4576943A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-18 | American Cyanamid Company | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US4831013A (en) * | 1986-03-20 | 1989-05-16 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
-
1989
- 1989-03-03 HU HU891016A patent/HU205117B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-27 KR KR1019900002539A patent/KR900014395A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-01 YU YU39790A patent/YU47507B/sh unknown
- 1990-03-01 CH CH679/90A patent/CH681454A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 US US07/487,412 patent/US5064826A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-02 PL PL90284145A patent/PL163565B1/pl unknown
- 1990-03-02 JP JP2049706A patent/JPH032185A/ja active Pending
- 1990-03-02 CA CA002011325A patent/CA2011325A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-02 NL NL9000491A patent/NL9000491A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-03-02 DD DD90338351A patent/DD292461A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 GR GR900100149A patent/GR1000743B/el unknown
- 1990-03-02 ES ES9000613A patent/ES2021956A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 AT AT0050190A patent/AT399152B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 IT IT19556A patent/IT1241410B/it active IP Right Grant
- 1990-03-02 GB GB9004741A patent/GB2228733B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 FI FI901094A patent/FI94344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 RU SU904743359A patent/RU1776261C/ru active
- 1990-03-02 FR FR9002635A patent/FR2643904B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-05 DE DE4006873A patent/DE4006873A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR1000743B (el) | 1992-12-30 |
| IT1241410B (it) | 1994-01-14 |
| IT9019556A0 (it) | 1990-03-02 |
| GR900100149A (en) | 1990-07-31 |
| FR2643904B1 (fr) | 1993-02-05 |
| DE4006873A1 (de) | 1990-09-06 |
| FI94344C (fi) | 1995-08-25 |
| JPH032185A (ja) | 1991-01-08 |
| GB2228733A (en) | 1990-09-05 |
| US5064826A (en) | 1991-11-12 |
| ATA50190A (de) | 1994-08-15 |
| IT9019556A1 (it) | 1990-09-04 |
| ES2021956A6 (es) | 1991-11-16 |
| AT399152B (de) | 1995-03-27 |
| CH681454A5 (nl) | 1993-03-31 |
| RU1776261C (ru) | 1992-11-15 |
| GB2228733B (en) | 1992-06-17 |
| FI94344B (fi) | 1995-05-15 |
| KR900014395A (ko) | 1990-10-23 |
| DD292461A5 (de) | 1991-08-01 |
| HU205117B (en) | 1992-03-30 |
| PL163565B1 (pl) | 1994-04-29 |
| YU47507B (sh) | 1995-10-03 |
| HUT54374A (en) | 1991-02-28 |
| FR2643904A1 (fr) | 1990-09-07 |
| FI901094A0 (fi) | 1990-03-02 |
| YU39790A (en) | 1991-10-31 |
| CA2011325A1 (en) | 1990-09-03 |
| GB9004741D0 (en) | 1990-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2350538C (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| FI79104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
| EP0089028B1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| US4666915A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| CS270233B2 (en) | Method of new triazine's derivatives production | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| NL9000491A (nl) | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. | |
| US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| US4065617A (en) | 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines | |
| US4066644A (en) | Pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine-7-carboxylic acid heterocyclic derivatives | |
| US4038281A (en) | Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones | |
| US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| FI79847C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| US3346568A (en) | 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides | |
| US4078064A (en) | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines | |
| BE663693A (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |