RU1776261C - Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами - Google Patents

Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами

Info

Publication number
RU1776261C
RU1776261C SU904743359A SU4743359A RU1776261C RU 1776261 C RU1776261 C RU 1776261C SU 904743359 A SU904743359 A SU 904743359A SU 4743359 A SU4743359 A SU 4743359A RU 1776261 C RU1776261 C RU 1776261C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
triazolo
pyrimidin
tetrahydrothiopyrano
dimethylamino
mixture
Prior art date
Application number
SU904743359A
Other languages
English (en)
Inventor
Райтер Клара
Райтер Йожеф
Будаи Золтан
Риво Эндре
Тринка Петер
Петец Луиза
Гиглер Габор
Дьертиан Иштван
Гачальи Иштван
Original Assignee
Эгиш Дьедьсердьяр
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эгиш Дьедьсердьяр filed Critical Эгиш Дьедьсердьяр
Application granted granted Critical
Publication of RU1776261C publication Critical patent/RU1776261C/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Использование, в качестве болеутол ющих и антидепрессивных средств. Сущность изобретени  продукты: производные три- азолопиримидина общих формул ..(ChiJltcSr (CH2)m-CH CH-NH-C N-C(0 N-ЕЩО) или (CH2)m-S-(CH2)n-C-9-C(0)-NH-C-N-C(Qh|si, где Q-Ci-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкила- миногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода , бензиламиногруппа, фенил СгСз-алкил- аминогруппа, циклогексиламиногруппа, пи- перидино-морфолино- или Ct-Сз-алкмлпи- перазиногруппа или , а . Реагент 1: Д-амино-1,2,4-триазол формулы H2N-C N-C(Q)NTRlH, Реагент 2; (CH2)n-S-(CH2)m-CH(COORH:(0). Услови  проведени  процесса: в уксусной «мело re, ди- метилформамиде или их смеси при кип чении . 1 табл.

Description

Насто щее изобретение относитс  к способу получени  новых производных три- азолопиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известны болеутол ющие свойства па- рацетамола п-(ацетиламино)фенол и анти- депрессивные свойства амитриптилина (диметиламино)пропилиден дибенз(а, d)(1,4)циклогептадиен.
Недостатком этих известных средств  вл етс  их сравнительно невысока  терапевтическа  широта.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных триазолопиримидина, про вл ющих болеутол ющую и антидепрессивную активность и обладающих более высокой терапевтической широтой.
Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  производных триазолопиримидина общих формул la или 16 или их смеси
О
и«ЧЧЛ
чви&
I W
V-N
н
tu
S (СН2Ь .
xi
N N Н
I
0оЦ
«а
О
ю о
где Q-Ct-Сз-тиоалкил, алкил-или диалкила- миногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода , бензиламиногруппа, фенил-СгСз-алки- mr-r ногруппа циклогексиламиногруппа, пиперидине-, морфолино- или Ci-Сз-алкил- пиперазиногруппа, или , а , или их фармацевтически приемлемых солей с металлами.
Способ-заключаетс  в том, что производное триазола общей формулы II
нгмА ,
где Q имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с циклическим /З-кетоэ- фиром общей формулы III
/ (CHzlm-yCOOR
где тип имеют указанные значени , a R-Ci Се - алкил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на изомеры а и (б.
Пример 2 Диметиламино-б,8-дишд- ротиено/3,4-б //1,2,4/триазоло/1,5-а/пи- риммдин-5-(9Н)-он.
К раствору 19,1 г (0,15 мол )5 амино-3- диметиламкно-1 Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавл ют 24,3 г (0,15 мол ) метил-4-оксо-тетрагидротиофен-3-кэрбок силата и реакционную смесь кип т т в течение 15 мин. Выпадающий осадок отфильт- ровывают в гор чем состо нии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилфор- мамида (ДМФ). В результате получают 26,1 г (73,3%) 2-диметиламино-6,8-дигидротие- но/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримид- ик-5(9Н)-она, Т.пл. 355-360°С.
Провод  процесс таким же образом, как и в примере 1, и использу  в качестве исходных соединений соответствующие 5-амино- 1,2,4-триазолы общей формулы (М), получают нижеследующие соединени .
П р и м е р 2.2-Диаллиламино-б.8-дигид- ротиено/3,,2.4/триаз(ло/1.5-з/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 51,2%. Т.пл. 260-265°С из ДМФ.
ПримерЗ. 2-{2-Фенилэтиламино)-б,8- дигидротиено/3,,2,4/триазоло/2,6- а/пиримидин- 5(9Н)-он.
Выход 63,2%. Т.пл. 295-297°С из ДМФ.
П р и м е р 4. 2-Циклогексиламино-6,8- дигидротиено/3.,2,4/триазоло /1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 51.0%. Т.пл. выше 350°С из ДМФ.
5
0
0
5
0 5 0
5
0
5
П р и м е р 5, 2-(трет.5утиламино)-6,8-ди- гидротиено/3,,2,4/триазоло/1,5-а/ -пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 62,8%. Т.пл. выше 260°С из ДМФ.
П р и м е р 6. 2-Пиперидино-6,8-дигид- ротиено/3,.2,4/триазоло/1,5-а/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 73,6%. т.пл. выше 350°С из ДМФ.
Пример. 2-(4-Метилпиперазино)-б,8- дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он. - Выход 83,8%. Т.пл. 306-310°С (из 80%- ного водного этанола).
Примере. 2-Диметиламино-6,8-дигид- ротиено/3,,2,4/триазоло /1,5-а/пи- римидин-5 (9Н)-он и 2-диметиламино- 5,7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-8(9Н)-он.
К раствору 19,1 г (0,15 мол ) 5-амино-,3- диметиламино-1 Н-1,2,4-триазола в смеси 10 мл уксуоной кислоты и 40 мл диметилформа- мида добавл ют 24,3 г (0,15 мол ) метил-4- оксо-тетрагидротиофен-3-карбоксилата и реакционную смесь кип т т в течение 10 минут. Образующийс  продукт начинает кристаллизоватьс  уже в теплом растворе. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют 80 мл изопропанола и выпадающие кристаллы отфильтровывают.
В результате получают 31 г (82,2%) сырого продукта, представл ющего собой смесь 2-диметиламино-6,8-дигидротие- но/3,,2,4/триазола/1.5-а/пиримид- ин-5(9Н)-она и 2-диметиламино-5,7-дигид- ротиено/3,4-е/ /1,2,4 /триазоло/1,5-а/пи- римидин-8(9Н)-она. Эту смесь перекристаллизовывают из 600 мл диметилфор- мамида. В результате получают 27,0 г (75,8 %) 2-диметиламино-б,8-дигидротие- HO/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пиримид- ин-бфНЭ-она. т.пл. 355-360°С. Из маточного раствора после длительного сто ни  выпадает в осадок 1,6 г (4,5%) 2-диметиламино- 5.7-дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло /1,5-а/пиримидин-8(9Н)-она, т.пл. 296- 298°С.
Провод  процесс таким образом, как и в примере 8. использу  в качестве исходного материала соответствующие 5-амино- 1,2,4-трмазолы общей формулы (II), получают следующие соединени .
П р и м е р 9.2-Диаллиламино-6,8-дигид- ротиено/3,4-й//1,2,4/триазоло/1,5-а/пир имидин-5(9Н)-он.
Выход 59,3%. Т.пл.262-265°С из ДМФ.
П ри м е р 10.2-Бензиламино-6,8-дигид- ротиено/3.4-0//1,2.4/триазоло/1,5-а/пир- имидин-5(9Н)-он.
Выход 65.1%. Т.пл. 328-331°СизДМФ.
П р и м е р 11. 2-(2-Фенилэтиламино)- 6,8-дигидротиено/3,4-Ь//1.2,4/триазоло/ 1,5-а/пиримидин-5(9Н)-он,
Выход 60,1 %. Т.пл. 295-298°С из ДМФ.
П р и м е р 12, 2-Циклогексиламино-6.8- дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-5(9Н)-он.
Выход 62,9%. Т.пл, выше 350°С из ДМФ.
П р и м е р 13. 2-Диметиламино-6,8-ди- гидротиено/3.4-с)//1,2,4/триазоло/1,5-а/ пиримидин-5(9Н)-он и 2-диметилэмино-5,7- дигидротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5- а/пиримидин-8(9Н)-он,
Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 8. г. той разницей, что 31 г сырого продукта в виде смеси, состо щей из 2-диметиламино-6,8-дигидроти- aHO/3,4-d//1,2,4/триазоло/1,5-а/пирими дин-5(9Н)-она и 2-диметиламино-5,7-дигид- ротиено/3,4-е/ /1,2,4/триазоло/1,5-а/пи- римидин-8(9Н)-она, раствор ют в 80 мл 10%-ного гор чего раствора гидроксидэ натри , выпадающий при охлаждении осадок 31,7 г (77%) натриевой соли 2-диметилами- но-б,8-дигидротиено/3,4-Ь//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше 350°С) раствор ют в 300 мл теплой дистиллированной воды и подкисл ют раствор избытком уксусной кислоты. В результате получают 27,2 г (76,4%) чистого 2-диметила- мино-6,8-дигидротиено/3,,2,4/триаз - оло/1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она, т.пл. выше 360°С,
После подкислени  маточного раствора натриевой соли уксусной кислотой получают 2,1 г (5,9 %) 2-диметиламино-5,7-дигидро- тиено/3,4-е//1.2,4/триазоло/1.5-а/пирими- дин-8(9Н)-она, который перекристаллизо- вывают из диметилформамида. Т,пл. 295- 298°С.
Пример14. 2-Диметиламино-6,8-ди- гидротиено/3, /1.2,4 /триазоло /1,5-а/ пиримидин-5(9Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 8 с той разницей, что реакцию провод т в 60 мл диметилформамида . Выход 23,7 г (66,5%) 2-диметиламино- 6,8-дигидротиепно/3,.2.4/триазоло /1,5-а/пиримидин-5(9Н)-она (т.пл. выше 360°С)и 2,4 ф /о -диметиламино-бЛ-ди- гидротиено/З -е/Л /триззолоЛ.б-а/ пиримидин-8(9Н)-оона (т.пл. 295-298°С).
Пример15. 2-Пиперидино-5.7,8,9-тет- рагидротиопирано/3.2-с)//1.2,4 /триазоло /1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он
К раствору 16,7 г (0,1 мол ) 5-змино-З- пиперидино-1Н-1,2,4-триазола в 10 мл уксусной кислоты добавл ют 18,8 г (0,1 мол )
этил-3-оксо-3.4,5,6-тетрагидро-2Н тиопир - ан-2-кэрбоксилата и реакционную смесь кип т т е течение 10 минут. Образующуюс  густую кристаллическую массу разбавл ют
100 мл воды и выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают изопро- панолом и перекристаллизовывают из диметилформамида, В результате получают 23,3 г (82,2%) 2-пиперидино-5,7.8,9-тетра0 гидротиопирано/3,,2,4/триазоло/1,5-а пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. выше 350°С.
П р и м е р 16. 2-(4-Метилпиперазино)- 5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-с1//1.2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
5 К раствору 16,7 г(0,1 мол )5-амино-3-(4- метилпиперазино)-1Н-1,2,4-триазола в 15 мл уксусной кислоты добавл ют 18,8 г (0,1 мол ) этил-3-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-ти- опиран-2-карбоксилата и реакционную
0 смесь кип т т в течение 90 минут. После охлаждени  ее разбавл ют 200 мл этилаце- тата, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 30,0 г (97,9%) 2-(4-ме5 тилпиперазино)-5,7,8,9-тетрагидротиопирэ но/3,2-6/1,2,4/триазола/1,5-а/пиримидин -5(10Н)-она, который перекристаллизовыва: ют из 80%-ного водного метанола. Т.пл.298- 301°С.
0 П р и м е р 17, 2-(4-Метилпиперазино)- 5.7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-б//1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(1 ОН)-он. Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 16, с той разницей, что
5 образующиес  30 г сырого 2-(4-метилпипе- разино)-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3.2- о1//1,2,4/триазоло/ 1,5-а /пиримидин- 5(10Н)-она раствор ют в растворе 9 г гидро- ксида натри  в 90 мл метанола, раствор
0 осветл ют костным углем, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток кип т т с 50 мл изопропанола и получаемый продукт перекристаллизовывают . Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают
5 изопропанолом. В результате получают 28,0 г (85%) 2-(4-метилпиперазино)-517,8,9-тетра- гидротиопирзно/3,2-01 //1,2,4 /триазоло/1.5- а/пиримидин-5(10Н)-она в виде натриевой соли (т.пл, выше 350°С).
0
Полученную соль раствор ют в 60 мл дистиллированной воды и подкисл ют раствор уксусной кислотой до рН 4. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и
5 промывают небольшим количеством метанола , в результате получают 25,1 г (81.9%) чистого 2-(4-метилпиперазино)-5,7,8,9-тет- рагидротиопирано/3,,2,4/триазоло /1.5-а/лиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. 299- 301°С.
П р и м е р 18 2-Метилтио-5,7,8,9-тетра- гидоотиопирано/3,,2.4/триазоло/1.5- а/пиримидин- 5(10Н)-он и 2-метилтио- 5,6,7,9-тетрагиДротиопирано/2,3-е//1,2,4 /триазоло/1.5-а/-9(10Н)-он.
К раствору 6,5 г (0.05 мол ) 5-амино-З- метилтио-1Н-1,2,4-триазола в смеси 2,5 мл уксусной кислоты и 12,5 мл диметилформа- мида добавл ют 9.4 г (0,05 мол ) этил-3-ок- со-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карб- оксилата и реакционную смесь кип т т в течение 60 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в гор чем состо нии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и пере- кристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают 6,5 г (51,1 %) 2-метил- тио-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-о7/1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. выше 350°С,
Из реакционной смеси после охлаждени  выпадает в осадок 1,8 г (14,1 %) 2-метил- тио-5,6,7,9-тетрагидротиопирано/2,3-е//1.2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-9(10Н)-онз, который перекристаллизовывают из диметилформамида . Т.пл. 314-318°С.
П р и м е р 19. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2.4/триазо ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
К раствору 6.35 г (0,05 мол ) 5-амино-З- диметиламино-1Н-1,2.4-триазола в смеси 2,5 мл уксусной кислоты ип 12,5 мл диметилформамида добавл ют 9.4 г (0,05 мол ) этил- 3-оксо-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-тиопиран-2- карбоксилата и реакционную смесь кип т т в течение 40 мин. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в гор чем состо нии, промывают уксусной кислотой, а затем изопропанолом и перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате получают 8,2 г (65,2%) 2-диме- тиламино-5.7,8,9-тетрагидротиопирана/3,2- d//1,2,4/TpHa3ono/1,5-a/nHpHMHflHH-5(10 Н)-она Т.пл. выше 350°С.
Провод  процесс таким же образом, как и в примере 19, и использу  в качестве исходного материала соответствующие производные 5-амино-1,2,4-триазола, получают ниже следующие соединени .
П р и м е р 20. 2-Диэтиламино-5,7,8.9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 85,3 г (61,1%). Т.пл. 305-315°С.
Сырой продукт раствор ют в 200 мл гор чего раствора гидроксида натри , раствор фильтруют и провод т кристаллизацию . Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают (т.пл. 320-325°С), снова раствор ют в 1100 мл теплой воды и подкисл ют раствор уксусной кислотой.
При этом сразу же выпадает плотной осадок , который отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 78,5 г (56,2%) чистого 2-диэ- тиламино-5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3, 2-с1//1.2,4/триэзоло/1,5-а/пиримидин-5 (, Т.пл. 308-310°С,
П р и м е р 21. 2-Морфолино-5.7.8,9-тет- рагидротиопирано/3,,2,4/триазоло 0 /1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 64,8%. Т.пл, выше 350°С из ДМФ.
П р и м е р 22, 2-Диаллиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3.,2-с1//1,2,4/триазо- 5 ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 77,1%, Т.пл, 270-273°С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1).
П р и м е р 23. 2-Бензиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо- 0 ло/ 1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 78,2%. Т.пл. 330-335°С из ДМФ.
П р и м е р 24. 2-(2-Фенилэтиламино)- 5,7,8,9-тетрагидротиопирано/3,2-с1//1,2,4 /триазоло/1,5-а/ пиримидин-5(10Н)-он. 5Выход 75,1%, Т.пл. 322-325°С из ДМФ.
Пример 25. 2-Циклогексиламино- 5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 72,0%. Т.пл.298-302°С из ДМФ, 0 Пример 26. 2-трет,-Бутилэмино- 5,7,8,9-тетрэгидротиопирано/3../1,2,4 /триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Выход 62,4%. Т.пл. 320°С из смеси диметилформамида и изопропанола (2:1). 5
П р и м е р 27, 2-Бензиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,,2,4/триазо - ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же об- 0 разом, как и в примере 22, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 13,3 г (84,9 %) 2-бензиламино-5.7,8,9.-тетрагидро- тиопирано/3,г-о7/1,2,4-триазоло/1,5-а/пи- римидин-5(10Н)-она раствор ют в 75 мл го- 5 р чего диметилформамида. К этому гор че- му раствору добавл ют 20 мл 10%-ного раствора гидроксида натри . После охлаждени  выпадающую в осадок натриевую соль 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротио- 0 пирэно/3.2-с1//1,2,4/триэзоло/1,5-а/пири- мидин-5(10Н)-она, котора  кристаллизуетс  с 1,5 мол  воды, отфильтровывают /14,9 г (82,2%), т.пл. выше 350°С/, раствор ют в 200 мл гор чей дистиллированной воды и 5 подкисл ют избытком уксусной кислоты. После отфильтровывани  выпадающего в осадок продукта получают 12.4 г (79,1 %) чистого 2-бензиламино-5,7,8,9-тетрагидротио- пирано/3,2-о7/1.2,4/триазоло/1,5-а/пири- мидин-5(10Н)-она. Т.пл. 332-335°С.
П р и м е р 28. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,2-(1//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 19, с той разницей, что полученные в виде сырого продукта 10,1 г (80,4%) 2-диметиламино-5,7,8,9-тетрагид- ротиопирано/3,2-с //1,2,4/триазоло/1,5-а /пиримидин-5(10Н)-она раствор ют в 25 мл гор чего 10%-ного раствора гидроксида натри  и провод т кристаллизацию. Выпадающие после охлаждени  кристаллы натриевой соли отфильтровывают /10,5 г (76,8%), т.пл. выше 350°С/, снова раствор ют в 120 мл дистиллированной воды и полученный раствор подкисл ют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают 8,85 г (70,4%) чистого 2-диметиламино- 5,7.8,9-тетрагидротиопирано/3,2-й//1,2,4/ триазоло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она, Т.пл. выше 350°С.
П р и м е р 29. 2-Метилтио-5,б,7,9-тетра- гидротиопирано/3,4-о7 /1,2,4/триазоло/1,5-а /пиримидин-5(10Н}-он,
К раствору 0,976 г (0,0075 мол ) 5-ами- но-3-метилтио-1Н-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавл ют 1,368 г (0,0075 мол ) этил-3-оксо-3,4.5,6-тетрагидро-2Н-ти- опиран-4-карбоксилата и реакционную смесь кип т т в течение 30 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в гор чем состо нии, промывают водой и перекристаллизовыва- ют из диметилформамида. В результате получают 1.2 г (62,9%) 2-метилтио-5,6,7,9- тетрагидротиопирано/3,,2.4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл. 294- 297°С.
П р и м е р 30. 2-Метилтио-5,6,8.9-тетра- гидротиопираноМ.З-о / /1,2,4 /триазоло/1,5-а /пиримиди н-5(10 Н)-он.
К раствору 1,30 г (0,01 мол ) 5-амино-З- метилтио-1Н-1,2,4-триазола в 6 мл уксусной кислоты добавл ют 1,88 г (0,01 мол ) этил-4- оксо-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-3-ка- рбоксилата и реакционную смесь кип т т в течение 60 минут. Выпадающий из раствора в осадок продукт отфильтровывают в гор чем состо нии и промывают изопропано- лом. Полученные таким образом 1,6 г (63%) 2-метилтио-5,6,8,9-тетрагидротиопирано /4,3-(1//1,2,4/триазол/1,5-а/пиримидин-5 (ЮН)-она раствор ют в 12 мл гор чего 10%- ного раствора гидроксида натри . После охлаждени  выпадающую в осадок натриевую соль 2-метилтио-5,6.8,9-тетрагидротиопи- paHO/4,3-d //1,2,4 /триазоло/1,5-а /пирими- дин-5(10Н)-она (т.пл. выше 350°С) отфильтровывают , раствор ют в 30 мл дистиллированной воды, раствор сильно подкисл ют уксусной кислотой, в результате чего снова выпадает осадок 2-метилтио-5.6,8,9-тетрагидротиопирано /4,3-d / /1,2,4 /триазоло/1, 5-а/пиримидин-5(10Н)-она. В результате получают 1,0 г чистого 2-метилтио-5,6,8,9- тетрагидротиопирано/4,,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-она. Т.пл.2950 297°С.
П р и м е р 31. 2-Диметиламино-5,7Д9- тетрагидротиопирано/3,2-d//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же об5 разом, как и в примере 19с той разницей, что реакцию провод т в 20 мл бутанола и реакционную смесь кип т т в течение 5 часов . Выход 7,4 г (58.9%). Т.пл. выше 350°С из ДМФ.
0 П р и м е р 32. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3,2-й//1,2,4/триазо- ло/1,5-а/пирамидин-5(10Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 19, с той разницей,
5 что реакцию провод т в смеси 10 мл бутанола и 5 мл уксусной кислоты и реакционную смесь кип т т в течение 2 часов. Выход 8.5 г (67,6%). Т.пл. выцш 350°С из ДМФ. . П р и м е р 33. 2-Диметиламино-5,7,8,90 тетрагидротиопирано/3,2-д//1,2,4/триазо- ло/1,5-а / пиримидин-5(10 Н)-он.
Процесс в целом провод т таким же образом , как и в примере 19. с той разницей что реакцию провод т в 20 мл хлорбензола
5 и реакционную смесь кип т т в течение 4 часов. Выход7,1 г(55,7%). Т.пл. выше350°С из ДМФ.
П р и м е р 34. 2-Диметиламино-5,7,8,9- тетрагидротиопирано/3.2-Ь//1,2,4/триазо0 ло/1.5-а/пиримидин-5(10Н)-он.
Смесь 6,35 г (0,05 мол ) порошкообразного 2-амино-3-диметиламино-1 Н-1,2.4-три- азола и 15 г (0,08 мол ) этил-3-оксо- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-тиопиран-2-карбокс5 плата плав т при 130°С в течение 30 минут. Затем расплаву дают остыть до 80°С и раствор ют его в 40 мл гор чего 10%-ного раствора гидроксида натри . Раствор осветл ют кост ным углем, фильтруют и провод т
0 кристаллизацию. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, раствор ют в 120 мл дистиллированной воды и раствор подкисл ют уксусной кислотой. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают, хорошенько
5 промывают водой и высушивают. В результате получают 7,6 г (60,5%) чистого продукта . Т.пл. выше 350°С.
Ниже привод тс  данные, иллюстрирующие фармакологическую активность соединений , получаемых в соответствии со
способом по изобретению и их преимущества перед известными веществами того назначени .
Форму/га изобретени  Способ получени  производных триазо- лопиримидина общей формулы fa или 16 или их смеси
s1cH2)r,
ч;
0
N
NiV°
N N Н IS
где Q - Ci-Сз-тиоалкил, алкил- или диалки- ламиногруппа, где алкил с 1-6 атомами углерода , бензиламиногруппа, фенил-С1-Сз- алкиламиногруппа, циклогексиламиногруп- па, пиперидино-, мрфолино- или Ct-Сз-ал- килпиперазиногруппа;
или , а , или их фармацевтически приемлемых солей с металлами, отличающийс  тем, что производное триазола общей формулы II
Н H2NNflN
н ц
где 0 имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с циклическим / -кетоэфиром общей формулы III
15
/(CH2)my.COOR
Чсн2)п.Ао
где тип имеют указанные значени ;
R - Ci-Сб-алкил, с последующим выделе- нием целевого продукта в свободном виде или соли с металлом или при желании разделением на изомеры а и 16.
Антидепрессивное действие по отношению к вызываемому тетрабеназиномптозу
или болеутол ющее (в ретрографическом тесте) действие соединений
формулы (при пероральном введении)
SU904743359A 1989-03-03 1990-03-02 Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами RU1776261C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1776261C true RU1776261C (ru) 1992-11-15

Family

ID=10952469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743359A RU1776261C (ru) 1989-03-03 1990-03-02 Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064826A (ru)
JP (1) JPH032185A (ru)
KR (1) KR900014395A (ru)
AT (1) AT399152B (ru)
CA (1) CA2011325A1 (ru)
CH (1) CH681454A5 (ru)
DD (1) DD292461A5 (ru)
DE (1) DE4006873A1 (ru)
ES (1) ES2021956A6 (ru)
FI (1) FI94344C (ru)
FR (1) FR2643904B1 (ru)
GB (1) GB2228733B (ru)
GR (1) GR1000743B (ru)
HU (1) HU205117B (ru)
IT (1) IT1241410B (ru)
NL (1) NL9000491A (ru)
PL (1) PL163565B1 (ru)
RU (1) RU1776261C (ru)
YU (1) YU47507B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478825A (en) * 1991-02-22 1995-12-26 Egis Gyogyszergyar 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB627602A (en) * 1945-12-15 1949-08-11 Gen Aniline & Film Corp Stabilizers for photographic emulsion
GB1070243A (en) * 1964-07-15 1967-06-01 Smith Kline French Lab S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them
US4614743A (en) * 1983-12-27 1986-09-30 Schering Corporation Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof
US4576943A (en) * 1984-10-09 1986-03-18 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.:, Медицина, 1988, ч. 1, с. 186,96. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE4006873A1 (de) 1990-09-06
DD292461A5 (de) 1991-08-01
IT9019556A0 (it) 1990-03-02
FR2643904B1 (fr) 1993-02-05
YU39790A (en) 1991-10-31
GR1000743B (el) 1992-12-30
IT1241410B (it) 1994-01-14
FI94344C (fi) 1995-08-25
GB2228733A (en) 1990-09-05
CA2011325A1 (en) 1990-09-03
KR900014395A (ko) 1990-10-23
IT9019556A1 (it) 1990-09-04
PL163565B1 (pl) 1994-04-29
HUT54374A (en) 1991-02-28
GB9004741D0 (en) 1990-04-25
HU205117B (en) 1992-03-30
YU47507B (sh) 1995-10-03
NL9000491A (nl) 1990-10-01
CH681454A5 (ru) 1993-03-31
GR900100149A (en) 1990-07-31
JPH032185A (ja) 1991-01-08
AT399152B (de) 1995-03-27
FI94344B (fi) 1995-05-15
US5064826A (en) 1991-11-12
ES2021956A6 (es) 1991-11-16
ATA50190A (de) 1994-08-15
FR2643904A1 (fr) 1990-09-07
FI901094A0 (fi) 1990-03-02
GB2228733B (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
EP0367110B1 (en) 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US4613603A (en) Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present
IE891087L (en) Substituted flavonoid compounds, their salts, their manufacture and medicines containing these materials
CA1082700A (en) Pyrazolo 4,3-e 1,2,4 triazolo 4,3-c pyrimidines
US4727073A (en) Pyrimidine derivatives and composition of the same
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
RU1776261C (ru) Способ получени производных триазолопиримидина или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с металлами
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US3888983A (en) Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
SU368752A1 (ru)
SU554815A3 (ru) Способ получени производных симмтриазоло-(4,3-а)-хинолина или их солей
SU858570A3 (ru) Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US4897392A (en) 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
HU193276B (en) Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4235905A (en) 1H-Pyrimido[4,5-c]-1,2-diazepines
US4514410A (en) Substituted 8-phenylisoxazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-ones
US4521534A (en) Imidazo[2,1-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine derivatives, methods of preparation and use
US4260751A (en) Pyrazolo [1,2-a][1,2,4] benzotriazines
US3378555A (en) Thiazine compounds and production thereof
GB2209336A (en) Germinally substituted cyclic ether carboxylic acids
US4010159A (en) Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines and methods for their preparation
US4255427A (en) Substituted pyrimido (4,5-c)pyridazines