PL163565B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL

Info

Publication number
PL163565B1
PL163565B1 PL90284145A PL28414590A PL163565B1 PL 163565 B1 PL163565 B1 PL 163565B1 PL 90284145 A PL90284145 A PL 90284145A PL 28414590 A PL28414590 A PL 28414590A PL 163565 B1 PL163565 B1 PL 163565B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
group
triazolo
dimethylformamide
Prior art date
Application number
PL90284145A
Other languages
English (en)
Inventor
Nee Esses Klara Reiter
Jozsef Reiter
Zoltan Budai
Endre Rivo
Peter Trinka
Lujza Petocz
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL163565B1 publication Critical patent/PL163565B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych triazolo-pirym idyny o ogólnym wzorze 1a lub 1b, w których to wzorach Q oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze -SR1, w któ- rym R 1 oznacza alkil, aralkil lub grupe o wzo- rze -NR2R3, w którym R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, alkil, alkenyl, cyklo- alkil, aralkil, aryl lub grupe heterocykliczna, m i n niezaleznie oznaczaja zero, 1,2,3 lub 4, przy czym gdy m oznacza zero, to wówczas n ma w artosc inna niz zero, a gdy m i n oznaczaja 1 lub m oznacza zero i n oznacza 2, to wówczas Q m a znaczenie inne niz grupa m etylotio lub grupa m orfolinowa, ich m ieszanin oraz farm a- ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna triazolu o ogólnym wzorze 2. w którym Q ma wyzej podane znaczenie, pod- daje sie reakcji z cyklicznym betaketoestrem o ogólnym wzorze 3, w którym m i n m aja wyzej podane znaczenie, a R oznacza alkil, aralkil lub aryl, po czym ewentualnie rozdziela sie izomery zwiazków o wzorze 1a i 1b. Wzó r 1a Wzór 1b Wzór 2 W zór 3 P L 163565 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny o ogólnym wzorze 1a lub 1b, ich mieszanin i farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
We wzorach ogólnych 1a i 1 b Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -SR1, w którym R1 oznacza alkil albo aralkil, lub grupę o wzorze -NR2r3, w którym R2 i R3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, cykloalkil, aralkil, aryl lub grupę heterocykliczną, amin każdy niezależnie oznacza zero, 12,3 albo 4, z tym, że jeśli m oznacza zero, to n ma wartość inną niż zero oraz jeśli zarówno n, jak i m każdy oznacza 1, albo m oznacza zero, a n oznacza 2, to Q ma inne znaczenie niż grupa metylotio albo grupa morfolinowa.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie wszelkich izomerów czy postaci tantomerycznych związków o wzorze 1a lub 1b. Związki o wzorze 1a lub 1b wykazują doskonałą aktywność biologiczną i niską toksyczność na przykład przy inhibitowaniu ptozy wywołanej przez tetrabenzyny, wykazują działanie przeciwbólowe oraz mogą być stosowane jako materiał wyjściowy do wytwarzania innych, farmaceutycznie aktywnych pochodnych.
Użyte w opisie określenia mają następujące znaczenie: „grupa heterocykliczna oznacza 4 do 8 członową grupę, którą można utworzyć ze związków zawierających niezaleznie jeden lub więcej atomów azotu i/albo tlenu lub grupę, którą można otrzymać przez kondensację takich związków pomiędzy sobą lub z benzenem. Grupy takie mogą być aromatyczne albo częściowo lub całkowicie nasycone i mogą być podstawione jednymi lub kilkoma podstawnikami. Przykładem takich grup są
163 565 między innymi piperydyl, morfolinyl, piperazynyl, furyl, imidazolil, pirydyl, pirymidynyl, benzofuranyl, indolil, izochinolil, naftyrydynyl, izoksazolil, izoindolil albo ich częściowo lub całkowicie nasycone pochodne. Podstawnikami takich grup heterocyklicznych mogą być na przykład jeden lub więcej atomów chlorowców, alkil, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową albo alkoksylową, grupa aminowa, nitrowa, hydroksylowa i tym podobne; „alkU“ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 12 atomach węgla, na przykład metyl, etyl, oktyl, izo-butyl, tert-butyl czy dodecyl; „alkoksyl“ oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 12 atomach węgla, na przykład metoksyl, izo-butoksyl, tert-butoksyl, czy dodecyloksyl; „cykloalkil“ oznacza cykliczną grupę alkilową o 3 do 8 atomach węgla, na przykład cyklopropyl, cykloheksyl czy cyklooktyl; „aralkil“ oznacza grupę fenyloalkilową lub naftyloalkilową o 1 do 4 atomach węgla w części alkilowej, z których każda ewentualnie może być podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami. Korzystne są podstawniki wymienione dla grupy heterocyklicznej; „aryl“ oznacza grupę fenylową lub naftylową, z których każda ewentualnie może być podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami. Korzystne są podstawniki wymienione dla „grupy heterocyklicznej1*.
Korzystne są te związki o wzorze 1a lub 1b, w których Q oznacza grupę o wzorze -NR2R3, w którym R2 i r3 każdy niezależnie oznacza alkil o 1 do 6 atomach węgla, ewentualnie podstawiony fenylem, alkenyl o 2 do 4 atomach węgla lub cykloalkil o 3 do 6 atomach węgla, fenyloalkil o 1do 4 atomach węgla w części alkilowej.
Inną korzystną grupę stanowią te związki o wzorze 1a lub 1b, w których Q oznacza grupę piperydynową, morfolinową lub piperazynową, ewentualnie podstawioną alkilem o 1 do 4 atomach węgla. Dalszą korzystną grupę stanowią te związki o wzorze 1a lub 1b, w których Q oznacza grupę -SR1, w której R1 oznacza alkil o 1 do 4 atomów węgla.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1a lub 1b, to sole utworzone z jonami metali alkalicznych, korzystnie z jonami sodu lub potasu lub addycyjne sole związków o wzorze 1a lub 1b utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi mocnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Jako przykłady addycyjnych soli z kwasami można wymienić chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany i metanosulfoniany.
Według wynalazku związki o wzorze 1a i 1b, ich mieszaniny i farmaceutycznie dopuszczalne sole wytwarza się poddając reakcji pochodną triazolu o wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, z cyklicznym beta-ketoestrem o wzorze 3, w którym m i n mają wyżej podane znaczenie, po czym, jeśli zachodzi potrzeba, rozdziela się izomery o wzorze 1a i 1b.
Materiały wyjściowe można poddać reakcji w rozpuszczalniku. Mogą to być rozpuszczalniki aprotyczne, protyczne, polarne lub dipolarno-aprotyczne itp. Jako rozpuszczalniki przykładowo można wymienić dimetyloformamid, kwas octowy, chlorobenzen i butanol. Może być stosowana mieszanina rozpuszczalników.
Reagenty mogą być poddane reakcji bez użycia rozpuszczalnika w postaci stopu. Reakcję można prowadzić w temperaturze od 80 do 250°C, korzystnie w temperaturze 100 do 150°C. Bardzo korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną użytego rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1a i 1b z mieszaniny reakcyjnej mogą być wydzielone bardzo łatwo przez filtrację, ponieważ krystalizują one z mieszaniny reakcyjnej. Jeśli produkty nie krystalizują z mieszaniny reakcyjnej, mogą być one wytrącone przy użyciu rozpuszczalnika, który nie rozpuszcza lub słabo rozpuszcza związki o wzorze 1a i 1b, na przykład wody, izo-propanolu lub octanu etylu, po czym produkt może być oddzielony przez filtrację.
Rozdzielanie izomerów związków o wzorze 1a i 1b może być przeprowadzone przez rekrystalizację z odpowiednich rozpuszczalników. Taki sposób rozdzielenia jest szczególnie korzystny jeśli tworzy się sól sodową izomerycznej mieszaniny związków o wzorze 1a i 1b w wodzie, metanolu lub dimetyloformamidzie przez dodanie wodorotlenku sodu, a po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej sól sodowa izomeru o wzorze 1a wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej praktycznie z ilościową wydajnością, podczas gdy sól sodowa izomeru o wzorze 1b pozostaje w roztworze. Tak otrzymane
163 565 sole sodowe w wodnym roztworze mogą być oddzielnie zakwaszone lodowatym kwasem octowym, dając czyste izomery związków o wzorze 1a i 1b.
Związki o wzorze 2, stosowane jako materiał wyjściowy są znane i mogą być wytworzone w sposób analogiczny jak związki znane. (J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 (1983); J. Heterocyclic Chem. 23.401 (1986)).
Cykliczne beta-ketoestry o wzorze 3 są również związkami znanymi lub mogą być wytworzone w sposób analogiczny jak związki znane (J. Am. Chem. Soc. 74,1569(1952); Mh. Chem. 184, 1528 (1973); J. Am. Chem. Soc. 78, 1813 (1948); J. Am. Chem. Soc. 74.917, (1952)).
Jeśli zachodzi potrzeba związki o wzorze 1a i 1b mogą być przekształcone w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sole te tworzy się znanym sposobem poddając reakcji zasadę o wzorze 1a i/lub o wzorze 1b z odpowiednim kwasem w równomolowej ilości w neutralnym rozpuszczalniku organicznym.
Sole związków o wzorze 1a i 1b z metalami alkalicznymi tworzy się przez dodanie wodorotlenku sodu lub potasu w roztworze wodnym lub dimetyloformamidem wym. Aktywność farmakologiczną związków o wzorze 1a i 1b określa się następująco:
Tabela
Aktywność antydepresyjną pewnych związków o wzorze 1a i 1b zestawiono w odniesieniu do ptozy tetrabenazynowej (T P.), a aktywność przeciwbólową w próbie (teście) Wnthing'a (W t.) po podaniu doustnym (p. o.)
Związek z przykładu T P ED50 mg/kg T. I. W t. EDso mg/kg T I.
XVIII 375 5,3
XIX 2,7 748
XXI 5,2 385
XXV 22,5 87
XXVI 355 5,6
Paracetamol 421 2,8
Amitryptylina 12,0 19
T. I. - indeks terapeutyczny = LD50/ED30 Paracetamol = p-(acetyleamlne)-fenel
Amitryptylina = 5-{3-dιmetyleamineprepylldene)dlbenz-(a, d)-1,4-cykloheptadien.
Związki o wzorze 1a i 1b i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne mogą być stosowane w praktyce leczniczej w postaci form leków zawierających aktywny składnik wraz z jednym lub kilkoma stałymi lub ciekłymi nośnikami. Formy leku mogą być dostosowane do podawania doustnego (na przykład tabletki, tabletki powlekane, drażetki, stałe lub miękkie kapsułki żelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny) lub do podawania pozajelitowego (na przykład roztwory iniekcyjne) lub do stosowania doodbytniczego (czopki).
Formy leku wytwarza się powszechnie znanymi sposobami, to znaczy przez zmieszanie aktywnego składnika z nieorganicznymi lub organicznymi, stałym lub ciekłym nośnikiem i uformowane.
Jako nośniki do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i stałych kapsułek żelatynowych mogą być stosowane, na przykład laktoza, skrobia zbożowa, skrobia ziemniaczana, talk, węglan magnezu, stearynian magnezu, węglan wapnia, kwas stearowy lub jego sole i tym podobne. Jako nośniki do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych mogą być stosowane na przykład oleje roślinne, tłuszcze, woski lub poliole o odpowiedniej konsystencji. Jako nośniki do wytwarzania roztworów i syropów mogą być stosowane, na przykład woda, poliole, glikol polietylenowy, sacharoza lub glikoza.
Roztwory iniekcyjne mogą zawierać jako nośniki, na przykład wodę, alkohole, poliole, glicerynę lub oleje roślinne.
Czopki mogą być wytwarzane przez dodanie, na przykład olejów, wosków, tłuszczy lub polioli o odpowiedniej konsystencji.
163 565
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać dodatki powszechnie stosowane w przemyśle farmaceutycznym, na przykład środki zwilżające, smakowe, aromatyzujące, sole powodujące zmianę ciśnienia osmotycznego, bufory i tym podobne. Preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać inne składniki aktywne, które nie wywołują efektu synergicznego w połączeniu ze związkami o wzorze 1a i 1b.
Związki o wzorze 1a i/lub o wzorze 1b mogą być stosowane w lecznictwie korzystnie przez podawanie doustne w postaci tabletek lub kapsułek. Szczególnie korzystne są kapsułki lub tabletki zawierające 2,5 do 50 mg aktywnego składnika. Dzienna dawka związku o wzorze 1a i/lub o wzorze 1b może się zmieniać w szerokich granicach zależnie od szeregu czynników, na przykład aktywności użytego aktywnego składnika, stanu i wieku pacjenta, zaawansowania choroby i tym podobnych. Korzystna dawka doustna wynosi 1 do 10 000 mg/dobę, a korzystniej 150 do 200 mg/dobę. Należy podkreślić, że dawki te mają charakter informacyjny, a dokładną dawkę musi każdorazowo ustalić lekarz.
Wynalazek ilustrują, bez jego ograniczania niżej podane przykłady.
Wartości procentowe roztworów wodorotlenku sodu należy rozumieć jako „jg/łOOml roztworu.
Przykład I. 2-dimetyloamino-6,8-dihydrotieno-[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyno5(9H)-on. ’
Do 19,1 g (0,15 mola) 5-amino-3-dimetyloamino-1H-1,2,4-triazolu rozpuszczonego w 15 ml kwasu octowego dodano 24,3 g (0,15 mola) 4-keto-tetrahydrotiofeno-3-karboksylanu metylu i całość mieszaniny zagrzano do wrzenia na okres 15 minut. Produkt wytrącony z mieszaniny reakcyjnej odsączono od gorącego roztworu, przemyto izo-propanolem i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Uzyskano 26,1 g (73,3%) 2-dimetyloaminO6,8-dihydrotieno[3,4d]1,2,4triazolo[1,5-a]pirymidynO5(9H)Onu o temperaturze topnienia 355-360°C.
Postępując jak w przykładzie I przy użyciu odpowiednich 5-amino-1,2,4-triazoli o wzorze 2 wytworzono dalsze następujące związki:
Przykład II. 2dialliloamino6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno5(9H)-on o temperaturze topnienia 260-265°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 51,2%.
Przykład III. 2-(2-fenylo-etyloamino)-6,8-dihydrotieno[3.4-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on o temperaturze topnienia 295-297°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 63,2%.
Przykład IV. 2-cykloheksyloaminO6,8dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5a]pirymidyno-5(9H)-on, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 51,0%.
Przykład V. 2-(t-butyloamino)-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno5(9H)-on, o temperaturze topnienia wyższej niż 260°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 62,8%.
Przykład VI. 2-piperydynO6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynO 5(9H)-on, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 73,6%.
Przykład VII. 2-(4-metylo-piperazyno)-6,8-dihyd; otieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on, o temperaturze topnienia 306-310°C (po rekrystalizacji z 80% wodnego etanolu), z wydajnością 80%.
Przykład VIII. 2-dimetyloaminO6,8dihydrotieno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on i 2-dimetyloamlnO5,7dihydrotieno[3,4e]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynO 8(9H)-on.
Do 19,1 g (0,15 mola) 5-amino-3-dimetyloamino-1H-1,2,4-triazolu rozpuszczonego w mieszaninie 40 ml dimetyloformamidu i 10 ml kwasu octowego i do mieszaniny dodano 24,3 (0,15 mola) 4ketotetrahydrotiofeno3karboksylanu metylu i całość zagrzano do wrzenia na okres 30 minut. Z gorącej mieszaniny wytrąca się produkt. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 80 ml izo-propanolu i odsączono wytrącone kryształy. Otrzymano w ten sposób 31 g (82,2%) surowego produktu, któryjest mieszaniną 2-dimetyloamino-6,8-dihydrotieno[3,4d]-1,2,4-triazolo6
163 565 [1,5-a]pirymidyno-5(9H)-onu i 2-dimetyloamino-5,7-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-8(9H)-onu. Mieszaninę rekrystalizowano z 60 ml gorącego dimetyloformamidu. Otrzymano w ten sposób 27,Og (75,8%) 2-dimetyloamino-6,8-<iihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyno-5(9H)-onu o temperaturze topnienia 355-360°C. Z pozostawionego na dłuższy czas ługu macierzystego wytrąciło się 1,6 g (4,5%) 2-dimetyloamino-5,7-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4triazolo-[1,5-a]pirymidyno-8(9H)-onu o temperaturze topnienia 296-298°C.
Postępując jak w przykładzie VIII przy użyciu odpowiednich 5-amino-1,2,4-triazoli o wzorze 2 wytworzono dalsze następujące związki:
Przykład IX. 2-dialliloamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazoIo-[1,5-a]pirymidyno5(9H)-on o temperaturze topnienia 262-265°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 59,3%.
Przykład X. 2-benzyloamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo~[1,5-a]pirymidyno5(9H)-on, o temperaturze topnienia 328-331 °C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 65,1%.
Przykład XI. 2-(2-fenylo-etyloamino)-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on, o temperaturze topnienia 295-298°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 60,1%.
Przykład XII. 2-cykloheksyloamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 62,9%.
Przykład XIII. 2-dimetyloamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno5(9H)-on i 2-dimetyloamino-5,7-dihydrotieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5(9H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu VIII, z tę różnicą, że tak otrzymaną surową mieszaninę (31 g) 2-dimetyloaminc-6,8-dihydrctieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno5(9H)-onu i 2-dimetyloamtnc-5,7-dihydrctienc[3,4-e]- 1,2,4-triazclc-[ 1,5-a]pirymidyno-8(9H)onu rozpuszczono w 80 ml gorącego 10% roztworu wodorotlenku sodu. Wytrąconą po ochłodzeniu sól sodową 2-dimetyloamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(9H)onu (31,7 g, 77%), o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C rozpuszczono w 300 ml gorącej wody destylowanej, po czym roztwór zakwaszono nadmiarem kwasu octowego. Otrzymano w ten sposób 27,2g (76,4%) czystego 2-dimetylcamino-6,8-dihydrotieno[3,4-d]-1,2,4-trlazolo-[1,5-a]pirymidyno^^Hy-onu o temperaturze topnienia wyższej niż 360°C.
Po zakwaszeniu ługu macierzystego soli sodowej otrzymano 2,1 g (5,9%) 2-dimetyloamino5,7-dihydrctieno[3,4-e]-1,2/^-Γiazolo-[1,5-a]pirymldyno-8(9H)-onu o temperaturze topnienia 295-298°C, po rekrystalizacji z dimetyloformamidu.
P rz y k ła dXIV. 2-dimeΐy!oamlco-6,8-dihydcotieco[3,4-d]-1 ^-t-triaoalo-t 1 -5-a]piiymidyno5(9H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu VIII z tę różnicą, że reakcję prowadzono w 60 ml dimetyloformamidu zamiast w mieszaninie kwasu octowego i dimetyloformamidu. Wydajność
23,7 g (66,5%) 2-dimetyloaminc-6,8-dihydrcrienc[3,4-d]-1,2,4-triazΰlo-[1,5-a]pirymldyno-5(9H)onu, o temperaturze topnienia wyższej niż 360°C i 2,4 g (6,7%) 2-dimetyloamino-5,7-dihydrctieno[3,4-eJ-1,2,4-tΓlazclc-[-,5-a]pirymidyno-8(9H)-onu, o temperaturze topnienia 295-298°C.
Przykład XV. 2-piperydyno-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,4-d]--,2,4-triazclc-[ 1,5-a]pirymiayno-5(10H)-cn.
W 10 ml kwasu octowego rozpuszczono 16,7 g (0,1 mola) 5-aminc-3-piperydyno-1H-1,2,4triazolu i dodano 18,8 g (0,1 mola) 3-keto-3,4,5.6-tetrahydro-2H-tiopirano-2-karbcksylanu etylu, po czym mieszaninę ogrzano do wrzenia na okres 10 minut. Otrzymaną gęstą masę krystaliczną rozpuszczono 100 ml wody, wytrącony produkt odsączono, przemyto izo-propanolem i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano w ten sposób 23,3 g (82,2%) 2-piperydyno-5,7,8,9tetrahydrcticpiranc[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[-,5-a]pirymidyno-5(10H)-onu o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C.
Przykład XVI. 2-(4-metylopiperazyno)-5,7,8,9--etrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]plrymiaync-5(10H)-cn.
163 565
W 15 ml kwasu octowego rozpuszczono 16,7 g (0,1 mola) 5-amino-3-(4-metylopiperazyno)1H-1,2,4-triazolu, po czym dodano 18,8g (0,1 mola) 3-keto-3,4,5,(6-etrahydro-2H-tiopirano-2karboksylanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 90 minut. Po ochłodzeniu rozcieńczono 200 ml octanu etylu, a wytrącony produkt przemyto octanem etylu. Otrzymano w ten sposób 30,0 g (97,9%) 2-(4-metylopiperazyno)-5,7,8,9-tetnahydrotiopirano[3,2d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)-onu o temperaturze topnienia 298-301 °C, po rekrystalizacji z 80% wodnego metanolu.
Przykład XVII. 2-(^4ΓΉβΙγ lopiperazy no^)-5,7,8,9-tetrahyclΓotiopίrano[3,2-<i]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymidyno-5( 10H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu XVI z tą różnicą, że 30 g surowego 2-(4metylopiptrazyno)-5,7,8,9-tetrahydΓotiopirano[3,2-d]-1,2,4-tΓiazolo[1,5-a]tpirymidyno-5(10H)t onu rozpuszczono w roztworze 9 g wodorotlenku sodu w 90 ml metanolu. Roztwór sklarowano przez dodanie węgla aktywnego, po czym odparowano do sucha. Pozostałość ogrzewano w stanie wrzenia w izopropanolu wskutek czego produkt uległ rekrystalizacji. Wytrącone kryształy odsączono i przemyto izopropanolem. Otrzymano w ten sposób 28,0 g (85%) soli sodowej 2-(4mttylopiperazyno)-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5 (10H}onu, którą rozpuszczono w 60 ml wody destylowanej, a roztwór zakwaszono do pH=4 kwasem octowym. Wytrącony produkt odsączono i przemyto metanolem. Otrzymano w ten sposób 25,1 (81,9%) czystego 2-(4-metylopiperazyno)-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolot[ 1,5a]pirymidyno-5(10H)-onu o temperaturze topnienia 299-301°C.
Przykład XVIII. 2-metylotio-5,7,8,9-tetΓahydrotiopirano[3,2td]-1,2,4-triazolo-[ 1 ^-a^iiymidyno-5( 10H>-on i 2-metylotio-5,7,8 ^-tetrahydrotiopirano^.S-e]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirym-dyno-9(10H)-on.
Do roztworu 6,5 g (0,05 mola) 5-amino-3-metylotio-1H- 1,2,4-triazolu, 2,5 ml kwasu octowego i 12,5 ml dimetyloformamidu dodano 9,4 g (0,05 mola) 3-keto-3,4,5,6-tetΓahydrot2Httiopiranot2karboksylanu etylu i całość ogrzano do wrzenia na okres 60 minut. Wytrącony produkt odsączono z gorącego roztworu, przemyto kwasem octowym i izo-propanolem i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano w ten sposób 6,5 g (51%) 2-metylotio-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2td]t
1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)-onu, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C.
Po ochłodzeniu z mieszaniny reakcyjnej w octanie etylu i dimetyloformamidzie wytrąciło się 1,8g (14%) 2tmetylotίo-5,7,8,9-tetrahydΓotiopirano[2,3te]-1,2,4-trlazolo-[1,5-a]pirymidynot 9(10H)-onu w temperaturze topnienia 314-318°C, po rekrystalizacji z dimetyloformamidu.
Przykład XIX. 2tdimetyloamino-5,7,8,9-tetrahydΓOtiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]t pirymidyno-5(10H)-on.
Do roztworu 6,35g (0,05 mola) 5-amino-3-dimetyloamino-1H-1,2,4-triazolu, 2,5ml kwasu octowego i 12,5 ml dimetyloformamidu dodano 9,4g (0,05 mola) 3-keto-3,4,5,6-tetrahydro-2Htiopirano-2karboksylanu etylu i całość ogrzano do wrzenia na okres 40 minut. Wytrącony produkt odsączono z gorącego roztworu, przemyto kwasem octowym i izopropanolem i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano w ten sposób 8,2 g (65,2%) 2tdimttyloamino-5,7,8,9-tetrahydrot tiopirano[3,2-d]-1,2,4-tΓiazolo-[1,5-a]pίrymidynot5(10H)tonu, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C.
Postępując jak w przykładzie XIX przy użyciu odpowiednich pochodnych 5-amino-1,2,4triazolu o wzorze 2 wytworzono następujące związki:
Przykład XX. 2-dimetylotio-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2td]-1,2,4-triazolo-[ 1 .ó-a^irymidyno-5(10H)-on, o temperaturze topnienia 305-315°C, z wydajnością 85,3 g (61,1%).
Surowy produkt rozpuszczono w 200 ml gorącego 5% roztworu wodorotlenku sodu, przesączono i pozostawiono do krystalizacji. Wytrącony produkt odsączono (temperatura topnienia 320-325°C), rozpuszczono ponownie w 1100 ml gorącej wody, po czym roztwór zakwaszono kwasem octowym. Wytrącony natychmiast ciężki osad odsączono, przemyto starannie wodą i pozostawiono do wyschnięcia. Otrzymano w ten sposób 78,5 g (56,2%) czystego 2-dimetyloamino5,7,8,9-tetrahydropiranot[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynot5(10H)tonu o temperaturze topnienia 308-310°C.
163 565
Przykład XXI. 2-morfolino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)-on, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 64,8%.
Przykład XXII. 2-dialliloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)-on, o temperaturze topnienia 270-273°C (po rekrystalizacji z mieszaniny 2:1 diemetyloformamidu i izo-propanolu), z wydajnością 77,1%.
Przykład XXIII. 2-benzyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotioplrano[3,2-d]-1,2,4-triazo!o-[1,5-a]pirymidynot5(10H)ton, o temperaturze topnienia 330-335°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 78,2%.
Przykład XXIV. 2-(2-fenyloetyloamino)-5,7,8,9-tetrahydrotίopirano[3,2-d]-1,2,4^triazolo[1,5-a]pίrymidynot5(10H)-on, o temperaturze topnienia 322-325°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 75,1%.
Przykład XXV. 2tcykloheksyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4^triazolo[1,5-a]pirymidynot5(10H)-on) o temperaturze topnienia 298-302°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu), z wydajnością 72,0%.
Przykład XXVI. 2-ttbutyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1 pirymidyno-5( 10H)-on, o temperaturze topnienia 320°C (po rekrystalizacji z mieszaniny 2:1 dimetyloformamidu i izo-propanolu), z wydajnością 62,4%.
Przykład XXVII. 2-benzyloamino-5,7,8,9-tetΓahydrotiopίrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidynot5(10H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu XXII z tą różnicą, że surowy 2-benzyloamino5.7.8.9- tttrahydrotiopirano-[3,2td]-1,2,4-triazolo-[ 1 ^-a^irymidyno-5-( 10H--on (13,3 g , 84,9%) rozpuszczono w 75 ml gorącego dimetyloformamidu, po czym do gorącego roztworu dodano 20 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, a po ochłodzeniu wytrąconą sól sodową 2-btnzyloaminot
5.7.8.9- tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pirymidynot5(10H)-onu (z 1,5 mola wody krystalizacyjnej) odsączono (14,9 g, 82,2%, temperatura topnienia wyższa niż 350°C), rozpuszczono w 200 ml gorącej wody destylowanej i zakwaszono nadmiarem kwasu octowego. Po odsączeniu wytrąconego produktu otrzymano 12,4 g (79,1%) czystego 2tbtnzyloamino-5,7,8,9t tetrahvdrotiopirano[3,2-dj-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)-onu, o temperaturze topnienia 332-335°C.
Przykład XXVIII. 2-dilnttyloamino-5,7,8,9--etrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[(,5-a]pirymidyno-5(10H)ton.
Powtórzono postępowanie według przykładu XIX z tą różnicą, że 10,1 g (80,4%) surowego 2-dimetyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5(10H)onu rozpuszczono w 25 ml gorącego 10% roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono do wykrystalizowania. Po ochłodzeniu wytrącono krystaliczną sól (10,5 g, 76,8%, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C) odsączono i rozpuszczono ponownie w 120 ml wody destylowanej, a roztwór zakwaszono kwasem octowym. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto starannie wodą i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 8,85 g (70,4%) czystego 2-dimetyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopilano[3,2-d]-(,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynot5(10H)ton, o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C.
Przykład XXIX. 2-mttylotio-5,6,7!9-tetra^^ydrotιopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[(,5ta]plryt midyno-5-(10H)-on.
W 6 ml kwasu octowego rozpuszczono 0,976 g (0,075 mola) 5tamino-3-mttylotio- 1Η-1,2,4triazolu, po czym dodano 1,368 g (0,075 mola) 3-ketOt3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiopirano-4karboksylanu etylu i całość zagrzano do wrzenia na okres 30 minut. Wytrącony produkt odsączono od gorącego roztworu, przemyto wodą i rekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano w ten sposób 1,2g (62,9%) 2-metylotio-5,6,7)9-tetrahydrotiopirano[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidynot5t((0H)-onu, o temperaturze topnienia 294-297°C.
Pi zykład XXX. 2tmetylotiot5,7,8,9-tetrahydro[4,3-d]-(,2,4-triazolo-[1,5ta]pirymidynot5t (10H)-on.
W 6 ml kwasu octowego rozpuszczono 1,30g (0,01 mola) 5-aminot3-metylotio-1H-1,2,4triazolu, po czym dodano 1,88 g (0,01 mola) 4-keto-3,4,5,6-tetrahydrOt2H-tiopiranot3tkarboksy163 565 9 lanu etylu i mieszaninę reakcyjną zagrzano do wrzenia na okres 60 minut. Wytrącony produkt odsączono od gorącego roztworu i przemyto izopropanolem. Otrzymany w ten sposób 2metylotio-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[4,3-d]- 1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5-(10H)-on w ilości 1,6 g (63%) rozpuszczono w 12 ml gorącego 10% roztworu wodorotlenku sodu, a po ochłodzeniu wytrąconą sól sodową 2-metylotio-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano-[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5a]pirymidyno-5(10H)-onu odsączono (temperatura topnienia wyższa niż 350°C), rozpuszczono w 30 ml wody destylowanej, a następnie roztwór zakwaszono silnie kwasem octowym, po czym wytrącił się czysty 2-metylotio-5,7,8,9--eerahydrotiopirano[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyno-5-(10H)-on, o temperaturze topnienia 295-297°C.
Przykład XXXI. 2-dimetyloamino-5,7,8,9--eerahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymidyno-5-( 10H^on.
Powtórzono postępowanie według przykładu XIX z tą różnicą, że reakcję prowadzono w 20 ml butanolu zamiast mieszaniny dimetyloformamidu/kwasu octowego, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano w stanie wrzenia w ciągu 5 godzin. Wydajność 7,4g (58,9%). Temperatura topnienia wyższa niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu).
Przykład XXXII. 2-dimetyloamino-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymidyno-5-(10H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu XIX z tą różnicą, że reakcję prowadzono w mieszaninie 10 ml metanolu i 5 ml lodowatego kwasu octowego zamiast mieszaniny dimetyloformamidu/kwasu octowego i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin. Wydajność 8,5g (67,6%). Temperatura topnienia wyższa niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu).
Przykład XXXIII. 2-dimetyloamino-5,7,8,9--etrahydrotiepirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pirymidyne-5-( 10H)-on.
Powtórzono postępowanie według przykładu XIX z tą różnicą, że reakcję prowadzono w 20 ml chlorobenzenu zamiast mieszaniny dimetyloformamidu/kwasu octowego i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia w ciągu 4 godzin. Wydajność 7,1g (55,7%). Temperatura topnienia wyższa niż 350°C (po rekrystalizacji z dimetyloformamidu).
Przykład XXXIV. 2-dimetylotio-5,7,8,9-tetrahydrotiopirano[3,2-d]-1,2,4-triazolo-[ 1,5-a]pirymidyno-5-( 10H)-on.
Mieszaninę sproszkowanego 6,35 g (0,05 mola) 5-amino-3-dimetyloamino-1H-1,2,4-triazolu i 15 g (0,08 mola) 3-keto-3,4,5,6--eerahydro-2H-tiopirano-2-karboksylanu etylu stopiono i utrzymano w tempertaurze 130°C w ciągu 30 minut. Stop pozostawiono do ochłodzenia do temperatury około 80°C, po czym rozpuszczono w 40 ml gorącego 1(0%o roztworu wodorotlenku sodu, roztwór sklarowano węglem aktywnym, przesączono i pozostawiono do krystalizacji. Wytrącone kryształy odsączono i rozpuszczono w 120 ml wody destylowanej, po czym roztwór zakwaszono kwasem octowym. Wytrącone kryształy odsączono, dokładnie przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano w ten sposób 7,6 g (60,5%) czystego produktu o temperaturze topnienia wyższej niż 350°C.
163 565
XCH2)m S \ch2V,
COOR
O
Wzór 2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny o ogólnym wzorze la lub 1 b, w których to wzorach Q oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -SR1, w którym Ri oznacza alkil, aralkil lub grupę o wzorze -NR2R3, w którym R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, cykloalkil, aralkil, aryl lub grupę heterocykliczną, m i n niezależnie oznaczają zero, 1, 2, 3 lub 4, przy czym gdy m oznacza zero, to wówczas n ma wartość inną niż zero, a gdy m i n oznaczają 1 lub m oznacza zero i n oznacza 2, to wówczas Q ma znaczenie inne niż grupa metylotio lub grupa morfolinowa, ich mieszanin oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną triazolu o ogólnym wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z cyklicznym betaketoestrem o ogólnym wzorze 3, w którym m i n mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza alkil, aralkil lub aryl, po czym ewentualnie rozdziela się izomery związków o wzorze 1a i 1b.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, korzystnie w dimetyloformamidzie, kwasie octowym, chlorobenzenie lub butanolu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w stopie reagentów.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 80-250°C, korzystnie 100-150°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że izomery o wzorze 1a i 1b rozdziela się przez utworzenie ich soli sodowych i ich rozdzielenie.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę o wzorze -NR2r3, w którym R2 i r3 niezależnie oznaczają C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony fenylem, C2-C4-alkenyl, C3-C6-cykloalkil lub fenylo-C1-C4-alkil.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę piperydynową, morfolinową lub piperazynową, ewentualnie podstawioną C1-C4-alkilem.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupę o wzorze SR\ w którym R1 oznacza C1-C4-alkil.
PL90284145A 1989-03-03 1990-03-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL PL163565B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891016A HU205117B (en) 1989-03-03 1989-03-03 Process for producing new triazolopyrimidine derivatives condensed with sulfur ring, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL163565B1 true PL163565B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=10952469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284145A PL163565B1 (pl) 1989-03-03 1990-03-02 Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5064826A (pl)
JP (1) JPH032185A (pl)
KR (1) KR900014395A (pl)
AT (1) AT399152B (pl)
CA (1) CA2011325A1 (pl)
CH (1) CH681454A5 (pl)
DD (1) DD292461A5 (pl)
DE (1) DE4006873A1 (pl)
ES (1) ES2021956A6 (pl)
FI (1) FI94344C (pl)
FR (1) FR2643904B1 (pl)
GB (1) GB2228733B (pl)
GR (1) GR1000743B (pl)
HU (1) HU205117B (pl)
IT (1) IT1241410B (pl)
NL (1) NL9000491A (pl)
PL (1) PL163565B1 (pl)
RU (1) RU1776261C (pl)
YU (1) YU47507B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478825A (en) * 1991-02-22 1995-12-26 Egis Gyogyszergyar 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB627602A (en) * 1945-12-15 1949-08-11 Gen Aniline & Film Corp Stabilizers for photographic emulsion
GB1070243A (en) * 1964-07-15 1967-06-01 Smith Kline French Lab S-triazolopyrimidones, their preparation and compositions containing them
US4614743A (en) * 1983-12-27 1986-09-30 Schering Corporation Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof
US4576943A (en) * 1984-10-09 1986-03-18 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE4006873A1 (de) 1990-09-06
DD292461A5 (de) 1991-08-01
IT9019556A0 (it) 1990-03-02
FR2643904B1 (fr) 1993-02-05
YU39790A (en) 1991-10-31
GR1000743B (el) 1992-12-30
IT1241410B (it) 1994-01-14
FI94344C (fi) 1995-08-25
GB2228733A (en) 1990-09-05
CA2011325A1 (en) 1990-09-03
KR900014395A (ko) 1990-10-23
IT9019556A1 (it) 1990-09-04
HUT54374A (en) 1991-02-28
GB9004741D0 (en) 1990-04-25
HU205117B (en) 1992-03-30
YU47507B (sh) 1995-10-03
NL9000491A (nl) 1990-10-01
CH681454A5 (pl) 1993-03-31
GR900100149A (en) 1990-07-31
JPH032185A (ja) 1991-01-08
AT399152B (de) 1995-03-27
RU1776261C (ru) 1992-11-15
FI94344B (fi) 1995-05-15
US5064826A (en) 1991-11-12
ES2021956A6 (es) 1991-11-16
ATA50190A (de) 1994-08-15
FR2643904A1 (fr) 1990-09-07
FI901094A0 (fi) 1990-03-02
GB2228733B (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5591742A (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
PL170615B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolopirymidynonów PL PL PL PL
HU198481B (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
Sherif et al. A convenient synthesis of thiazolopyrimidines, thiazolodipyrimidines and heterocyclothiazolopyrimidines
US5254687A (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
US5231094A (en) Triazolopyrimidines which are angiotensin II receptor antagonists and pharmaceutical compositions in which they are present
PL91748B1 (pl)
US3787430A (en) Derivatives of dipyrazolo(3,4-b;3&#39;,4&#39;-d)pyridines
US4269980A (en) (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
FI95259B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi
US3948933A (en) Pyrrolo[1,2-c]imidazolediones
US4528288A (en) Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
US3993650A (en) Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines
SU368752A1 (pl)
PL163565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych triazolo-pirymidyny PL PL
US4302587A (en) 6-(1-Methylhydrazino)isocytosine
CA1073905A (en) Pyrazolo (1,5-a) pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
EP0121341B1 (en) Triazolo(4,3-c)pyrimidines and triazolo(1,5-c)pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US4591588A (en) Triazolo[1,5-c]pyrimidines and bronchodilation use thereof
US4038281A (en) Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones
US4565864A (en) Substituted imidazo[1,2-c]pyrimidines
US4402958A (en) Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
Gueiffier et al. Heterocyclic compounds with a bridgehead nitrogen atom. Synthesis in the imidazo [1, 2‐c] quinazoline series
US4478835A (en) Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines