DE4006873A1 - Triazolo-pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Triazolo-pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE4006873A1
DE4006873A1 DE4006873A DE4006873A DE4006873A1 DE 4006873 A1 DE4006873 A1 DE 4006873A1 DE 4006873 A DE4006873 A DE 4006873A DE 4006873 A DE4006873 A DE 4006873A DE 4006873 A1 DE4006873 A1 DE 4006873A1
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Zoltan Dr Budai
Endre Rivo
Peter Trinka
Lujza Dr Petoecz
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
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Description

Die Erfindung betrifft neue Triazol-Pyrimidin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antidepressiver und schmerzlindernder Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Triazolo- Pyrimidin-Derivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere antidepressiver und schmerzlindernder Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln
worin
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel
-S-R₁ II,
in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel
in welch letzterer
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw., gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) mindestens 1 von m und n von 0 verschieden ist und
b) im Falle, daß n und m beide 1 sind oder m 0 ist und n 2 bedeutet,
Q von einem Methylthio- und Morpholinorest verschieden ist,
sowie ihre Gemische und Salze.
Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen Isomere beziehungsweise Tautomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib.
Die heterocyclischen Reste beziehungsweise Ringe können aromatisch oder mit Wasserstoff in beliebigem Maße gesättigt sein.
Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Octyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Dodecylreste, sein.
Die Alkoxyreste können ebenfalls geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy- und Dodecyloxyreste, sein.
Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cyclooctylreste.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] 5- oder 6-gliedrige[r]. Besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Furyl-, Imadazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Isochinolyl-, Naphthyridinyl-, Isoxazolyl- beziehungsweise Isoindolylrest(e), insbesondere [ein] Piperidyl-Morpholinyl- beziehungsweise, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte[r], Piperazinylrest(e), beziehungsweise [ein] mit Wasserstoff in beliebigem Maße gesättigte[s] Derivat(e) desselben beziehungsweise derselben.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann beziehungsweise durch welche[s] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[s] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere(n), ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkyl- und/oder Naphthylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind. Bevorzugt ist es auch, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind. Vorzugsweise handelt es sich also um den beziehungsweise die Benzyl- und/oder Penyläthylrest(e).
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkenylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, vor allem [ein] Allylrest(e), ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenyl- und/oder Naphthylrest(e), insbesondere der beziehungsweise die erstere(n), ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise sind m = 1 und n = 1 oder m = 3 und n = 0 oder m = 0 und n = 3.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo- Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen Q für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Phenylalkylreste mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil bedeuten, steht. Dabei ist besonders bevorzugt, daß eines von R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen Q für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome beziehungsweise, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte, Piperidinyl-, Morpholinyl- beziehungsweise Piperazinylreste bedeuten, darstellt. Dabei ist auch hier besonders bevorzugt, daß eines von R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen Q für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welch letzterer R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, steht.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen m und n jeweils 1 sind und Q (zwischen 2 Stickstoffatomen befindliche Stellung des Triazoloringes) für einen Dimethylamino-, Diallylamino-, 2-(Phenyl)-äthylamino-, Cyclohexylamino-, tert.-Butylamino-, Piperidino-, 4-(Methyl)-piperazino- oder Benzylaminorest steht.
Eine weitere ganz besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchem m 3 ist und n 0 darstellt oder n 3 bedeutet und m 0 ist oder m 1 ist und N = 2 bedeutet sowie jeweils Q (zwischen 2 Stickstoffatomen befindliche Stellung des Triazolringes) für einen Piperidino-, 4-(Methyl)-piperazino-, Methylthio-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Morpholino-, Diallylamino-, Benzylamino-, 2-(Phenyl)-äthylamino-, Cyclohexylamino- oder tert.-Butylaminorest steht. Davon besonders hervorragende Beispiele sind diejenigen, bei welchen Q für einen Methylthio-, Dimethylamino-, Morpholino-, Cyclohexylamino- oder tert.-Butylaminorest steht.
Die Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib können mit Alkalimetallionen gebildete Salze, das heißt Alkalimetallsalze, vorzugsweise ihre Kalium- und Natriumsalze, sein. Andererseits können sie Salze mit anorganischen oder starken organischen Säuren (Säureadditionssalze), beziehungsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate und Methansulfonate, sein. Zweckmäßig sind sie solche mit therapeutisch brauchbaren Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Triazolderivate der allgemeinen Formel
worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel
worin
m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander getrennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V in 1 oder mehr, insbesondere protischen, aprotischen und/oder dipolar-aprotischen, Lösungsmittel(n), ganz besonders Dimethylformamid, Essigsäure, Chorbenzol und/oder Butanol, durchgeführt.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V in der Schmelze der Reaktionspartner durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Triozolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V bei Temperaturen von 80 bis 250°C, insbesondere 100 bis 150°C, durchgeführt. Sehr vorteilhaft wird diese Umsetzung beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
Diejenigen als Produkte erhaltenen erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib, welche aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren, was die Regel ist, können durch einfaches Filtrieren gewonnen werden. Wenn die Produkte nicht von selbst aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren, können sie mit einem diese nicht oder nur schlecht lösenden Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Wasser, Isopropanol und/oder Äthylacetat, gefällt und ebenfalls durch einfaches Filtrieren gewonnen werden.
Das Trennen der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib kann gegebenenfalls durch einfaches Umkristallisieren aus einem entsprechenden Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Trennen der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib in der Weise durchgeführt, daß sie in ihre Natriumsalze überführt werden und diese voneinander getrennt werden. Dabei ist es besonders vorteilhaft, aus dem Gemisch der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib in warmem Wasser, Methanol und/oder Dimethylformamid mit Hilfe von Natriumhydroxyd das Natriumsalz zu bilden, wobei nach dem Ankühlen das Natriumsalz des Isomers des betreffenden Triazolo-Pyrimidin-Derivates der allgemeinen Formel Ia aus der Lösung praktisch quantitativ auskristallisiert, während das Natriumsalz des entsprechenden Isomers des betreffenden Triazolo-Pyrimidin-Derivates der allgemeinen Formel Ib in Lösung bleibt. Die so gewonnenen Natriumsalze können in wäßriger Lösung mit Eisessig jedes für sich erneut angesäuert werden und nach dem Filtrieren können auf einfache Art und Weise reine Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib erhalten werden.
Zum Trennen der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib kann aber auch jedes andere an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel die Chromatographie, angewandt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten Triazolderivate der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise wie die bekannten Ausgangssubstanzen hergestellt werden (J. Heterocyclic Chem. 19 [1983], 1 157; ibid. 23 [1986], 401).
Ebenso sind auch die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten cyclischen β-Ketoester der allgemeinen Formel V bekannt oder können in analoger Weise wie die bekannten Ausgangssubstanzen hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 74 [1952], 1 569; Mh. Chem. 104 [1973], 1 520; J. Am. Chem. Soc. 70 [1948], 1 813; J. Am. Chem. Soc. 74 [1952], 917).
Zweckmäßig kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der erhaltenen Triazolo-Pyrimidin-Derivatbasen der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib mit moläquivalenten Mengen der passenden Säuren in inerten organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden.
Zweckmäßig kann der Herstellung der erfindungsgemäßen Alkalimetallsalze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib durch Umsetzen der erhaltenen Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in wäßriger Lösung oder Dimethylformamid-Lösung durchgeführt werden.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Konfektionsierungsmittel(n), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate haben nämlich wie bereits gesagt wertvolle pharmakologische, insbesondere antidepressive und schmerzlindernde, Wirkungen. Dabei sind ihre Toxizitätswerte niedrig. Die antidepressive Wirkung äußert sich beispielsweise in der Verhinderung der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptose.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate werden an Hand der folgenden Versuchsergebnisse nachgewiesen.
Aus der obigen Tabelle geht eindeutig die starke therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate hervor.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können als Konfektionierungsmittel 1 oder mehr inerte, nicht toxische, feste und/oder flüssige Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in für die orale Verabreichung geeigneten Formen, zum Beispiel als Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, in für die parenterale Verabreichung geeigneten Formen, zum Beispiel als Injektionslösungen, oder in für die rektale Verabreichung geeigneten Formen, zum Beispiel als Suppositorien, zubereitet sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate kann nach bei der Arzneimittelherstellung an sich bekannten Verfahren, wie durch Vermischen des beziehungsweise der Wirkstoffe[s] und des beziehungsweise der inerten, anorganischen und/oder organischen, festen und/oder flüssigen Trägerstoffe[s] und darauffolgendes Zubereiten des Gemisches erfolgen.
Für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e) zum Beispiel Milchzucker, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Stearinsäure und/oder [ein] Salz(e) der letzteren dienen. Die Weichgelatinekapseln können als Trägerstoff(e) zum Beispiel [ein] Pflanzenöl(e), Fett(e), Wachs(e) und/oder Polyol(e) entsprechender Konsistenz enthalten. Für Lösungen und Sirupe kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e) zum Beispiel Wasser, [ein] Polyol(e), wie Polyäthylenglykol(e), Rohrzucker [Saccharose] und/oder Glucose dienen. Die Injektionslösungen können als Trägerstoff(e), zum Beispiel Wasser, [ein] Alkohol(e), Polyol(e), Glycerin und/oder Pflanzenöl(e) enthalten. Für Suppositorien kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e) zum Beispiel [ein] Öl(e), Wachs(e), Fett(e) und/oder Polyol(e) dienen.
Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate auch 1 oder mehr in der pharmazeutischen Technik gebräuchliche[n] Hilfsstoff(e), zum Beispiel [ein] Netz- und/oder Süßungsmittel und/oder [einen] Atomastoff(e), und/oder [ein] den osmotischen Druck verändernde[s] Salz(e) und/oder [einen] Puffer, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate werden in der Therapie vorzugsweise oral, in Form von Tabletten oder Kapseln, verwendet. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von 2,5 bis 50 mg erfindungsgemäße[s] Triazolo-Pyrimidin-Derivat(e) enthaltenden Tabletten oder Kapseln.
Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt von mehreren Faktoren, beispielsweise von der Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Patienten und vom Schweregrad der Krankheit, ab. Die orale Dosis beträgt vorteilhaft 1 bis 10 000 mg/Tag, besonders vorteilhaft etwa 150 bis 200 mg/Tag. Es sei bemerkt, daß die obigen Dosen lediglich informativen Charakters sind und die zu verabreichende Dosis jeweils vom behandelnden Arzt festzulegen ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on beziehungsweise {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on}
Es werden einer Lösung von 19,1 g (0,15 Mol) 5-(Amino)- 3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol in 15 ml Essigsäure 24,3 g (0,15 Mol) 4-(Oxo)-tetrahydrothiophen-3-(carbonsäuremethylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das aus der Lösung abgetrennte Produkt wird heiß abfiltriert, mit Essigsäure und dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 26,1 g (73,3%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on {2- (Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} mit einem Schmelzpunkt von 355 bis 360°C erhalten.
Ferner wurden die folgenden Verbindungen in der Weise hergestellt, daß wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren wurde und die entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel IV verwendet wurden.
Beispiel 2 2-Diallylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Diallylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 51,2%. Schmelzpunkt: 260 bis 265°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 3 2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-[2′-(Phenyl)-äthylamino]-6,8-di-[hydro]- thiopheno[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 63,2%. Schmelzpunkt: 295 bis 297°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 4 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothiono[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Cyclohexyl)-amino-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 51,0%. Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 5 2-(tert.-Butylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(tert.-Butylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 62,8%. Schmelzpunkt: über 260°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 6 2-Piperidino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Piperidino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 73,6%. Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 7 2-(4-Methylpiperazino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,8-di-[hydro]-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 83,8%. Schmelzpunkt: 306 bis 310°C (aus 80 vol.-%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert).
Beispiel 8 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on}
Es wurden zu einer mit einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 40 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 19,1 g (0,15 Mol) 5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol 24,3 g (0,15 Mol) 4-(Oxo)-tetrahydrothiophen-3- (carbonsäuremethylester) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Produkt beginnt noch in der warmen Lösung auszukristallisieren. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Isopropanol verdünnt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Auf diese Weise werden 31 g (82,2%) Rohprodukt erhalten, welches ein Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno [3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} ist. Das Gemisch wird aus 600 ml Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 27,0 g (75,8%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno [3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: 355 bis 360°C. Aus der Mutterlauge scheiden sich nach langem Stehen 1,6 g (4,5%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno [3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno [3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} ab. Schmelzpunkt: 296 bis 298°C.
Beim Arbeiten wie im Beispiel 8 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel IV wurden ferner noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 9 2-Diallylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Diallylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 59,3%. Schmelzpunkt: 262 bis 265°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 10 2-Benzylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Benzylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 65,1%. Schmelzpunkt: 328 bis 331°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 11 2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-[2′-(Phenyl)-äthylamino]-6,8-di-[hydro]-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 60,1%. Schmelzpunkt: 295 bis 298°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 12 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Cyclohexylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on}
Ausbeute: 62,9%. Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 13 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno [3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 31 g Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} und 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} in 80 ml 10gew.-%iger heißer Natriumhydroxydlösung gelöst werden, die beim Abkühlen ausgeschiedenen 31,7 g (77%) des Natriumsalzes von 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino- 6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} (Schmelzpunkt: über 350°C) in 300 ml warmem destilliertem Wasser gelöst werden und dann die Lösung mit im Überschuß verwendeter Essigsäure angesäuert wird. So werden 27,2 g (76,4%) reines 2-Dimethylamino- 6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} erhalten; Schmelzpunkt: über 360°C.
Nach Ansäuern der Mutterlauge des Natriumsalzes mit Essigsäure scheiden sich 2,1 g (5,9%) 2-Dimethylamino- 5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]-1,3,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} aus, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 295 bis 298°C.
Beispiel 14 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem Gemisch von Essigsäure und Dimethylformamid in 60 ml reinem Dimethylformamid durchgeführt wird. Ausbeute: 23,7 g (66,5%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino)- 6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H--)-on} (Schmelzpunkt: über 360°C) und 2,4 g (6,7%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-5,7-di- (hydro)-thiopheno[3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} (Schmelzpunkt: 295 bis 298°C).
Beispiel 15 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on beziehungsweise {2-(Piperidino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Der mit 10 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 5-(Amino)-3-(piperidino)-1H-1,2,4-triazol werden 18,8 g (0,1 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2- (carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene dicke Kristallmasse wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 23,3 g (82,2%) 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Piperidino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-5(10H]-on} erhalten. Schmelzpunkt: über 350°C.
Beispiel 16 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Der mit 15 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 5-[Amino]-3-[4′-(methyl)-piperazino]-1H-1,2,4- triazol werden 18,8 g (0,1 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)- 2H-thiopyran-2-(carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. So werden 30,0 g (97,9%) 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten, das aus 80vol.-%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 298 bis 301°C.
Beispiel 17 2-(4-Methylpiperazino)5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 16 verfahren; jedoch mit dem Unterschied, daß die erhaltenen 30 g rohes 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)- piperazino]-6,7,9-tri-[hydro]-thiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} in einer mit 90 ml Methanol bereiteten Lösung von 9 g Natriumhydroxyd gelöst werden, die Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 50 ml Isopropanol zum Sieden erhitzt, worauf das Produkt umkristallisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. So werden 28,0 g (85%) des Natriumsalzes von 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)- piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} (Schmelzpunkt: über 350°C erhalten. Dieses wird in 60 ml destilliertem Wasser gelöst und dann wird die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, dann mit wenig Methanol gewaschen. So werden 25,1 g (81,9%) reines 2-(4-Methyl)-piperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: 299 bis 301°C.
Beispiel 18 2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on {2-(Methylthio)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 2-(Methylthio)-5,6,7-tri-(hydro)-thiopyrano[2,3-e]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on}
Der mit einem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,5 g (0,05 Mol) 5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g (0,05 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2- (carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 6,5 g (51,1%) 2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)- 6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(10H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: über 350°C.
Aus dem Essigsäure-Dimethylformamid-Reaktionsgemisch scheiden sich nach dem Abkühlen 1,8 g (14,1%) 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on {2-(Methylthio)- 5,6,7-tri-(hydro)-thiopyrano[2,3-e]-1,3,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on} aus, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 314 bis 318°C.
Beispiel 19 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Der mit einem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,35 g (0,05 Mol) 5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g (0,05 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2- (carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 8,2 g (65,2%) 2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)- 6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: über 350°C.
Beim Arbeiten wie im Beispiel 19 beschrieben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazol-Derivate wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 20 2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Diäthylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 85,3 g (61,1%) Rohprodukt. Schmelzpunkt: 305 bis 315°C.
Das Rohprodukt wird in 200 ml heißer Natriumhydroxydlösung gelöst, abfiltriert und kristallisiert. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert (Schmelzpunkt: 320 bis 325°C), erneut in 1100 ml warmem Wasser gelöst, dann mit Essigsäure angesäuert. Es scheidet sich sofort ein dicker Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet wird. So wurden 78,5 g (56,2%) reines 2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Diäthylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: 308 bis 310°C.
Beispiel 21 2-Morpholino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Morpholino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 64,8%. Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 22 2-Diallylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Diallylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 77,1%. Schmelzpunkt: 270 bis 273°C (aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol im Volumverhältnis von 2 : 1 umkristallisiert).
Beispiel 23 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 78,2%. Schmelzpunkt: 330 bis 335°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 24 2-(2-Phenyläthylamino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[2′-(Phenyl)-äthylamino]-6,7,8-tri-(hydro)- thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 75,1%. Schmelzpunkt: 322 bis 325°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 25 2-Cyclohexylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Cyclohexylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 72,0%. Schmelzpunkt: 298 bis 302°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 26 2-tert.-Butylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(tert.-Butylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Ausbeute: 62,4%. Schmelzpunkt: 320°C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol im Volumverhältnis von 2 : 1 umkristallisiert).
Beispiel 27 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 13,3 g (84,9%) 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} in 75 ml heißem Dimethylformamid gelöst werden. Der heißen Lösung werden 20 ml 10gew.-%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumsalz von 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}, das mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert, abfiltriert [14,9 g (82,2%); Schmelzpunkt: über 350°C], in 200 ml heißem destilliertem Wasser gelöst und dann mit im Überschuß verwendeter Essigsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Produktes werden 12,4 g (79,1%) reines 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten; Schmelzpunkt: 332 bis 335°C.
Beispiel 28 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 10,1 g (80,4%) 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} in 25 ml heißer 10gew.-%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und kristallisiert werden. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Natriumsalz wird abfiltriert [10,5 g (76,8%); Schmelzpunkt: über 350°C], erneut in 120 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So werden 8,85 g (70,4%) reines 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten; Schmelzpunkt über 350°C.
Beispiel 29 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Der mit 6 ml Essigwasser bereiteten Lösung von 0,976 g (0,0075 Mol) 5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden 1,368 g (0,0075 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H- thiopyran-4-(carbonsäureäthylester) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gekocht. Das aus der Lösung ausgeschiedene Produkt wird heiß abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 1,2 g (62,9%) 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten; Schmelzpunkt: 294 bis 297°C.
Beispiel 30 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano-[3,4-d]- 1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Zur mit 6 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 1,30 g (0,01 Mol) 5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden 1,88 g (0,01 Mol) 4-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H- thiopyran-3-(carbonsäureäthylester) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das aus der Lösung ausgeschiedene Produkt wird heiß abfiltriert, dann mit Isopropanol gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen 1,6 g (63%) 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano- [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} werden in 12 ml heißer 10gew.-%iger Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Natriumsalz von 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano- [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} (Schmelzpunkt: über 350°C abfiltriert, in 30 ml destilliertem Wasser gelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure stark angesäuert und das 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano- [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erneut gefällt. So wurden 1,0 g reines 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano [4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano- [3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten; Schmelzpunkt: 295 bis 297°C.
Beispiel 31 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Butanol durchgeführt wird und das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,4 g (58,9%); Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 32 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in einem Gemisch aus 10 ml Butanol und 5 ml Eisessig erfolgt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 8,5 g (67,6%). Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 33 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Chlorbenzol durchgeführt wird und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,1 g (55,7%). Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 34 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothipyrano[3,2-d]- 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano [3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
Das Gemisch aus 6,35 g (0,05 Mol) pulverisiertem 5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol und 15 g (0,08 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2-(carbonsäureäthylester)-wird bei 130°C 30 Minuten lang geschmolzen. Die Schmelze wird auf etwa 80°C abkühlen gelassen, dann wird sie in 40 ml 10gew.-%iger heißer Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Knochenkohle geklärt, filtriert und kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, in 120 ml destilliertem Wasser gelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So werden 7,6 g (60,5%) reines Produkt erhalten; Schmelzpunkt: über 350°C.

Claims (21)

1.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln worin
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechenden heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel-S-R₁ II,in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel in welch letzterer
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw. gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit den weiteren Maßgaben, daß
  • a) mindestens 1 von m und n von 0 verschieden ist und
  • b) im Falle, daß n und m beide 1 sind oder m 0 ist und n 2 bedeutet,
Q von einem Methylthio- und Morpholinorest verschieden ist,
sowie ihre Gemische und Salze.
2.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] 5- oder 6-gliedrige[r] ist beziehungsweise sind.
3.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Isochinolyl-, Naphthyridinyl-, Isoxazolyl- beziehungsweise Isoindolylrest(e) beziehungsweise [ein] mit Wasserstoff in beliebigem Maße gesättigte[s] Derivat(e) desselben beziehungsweise derselben ist beziehungsweise sind.
4.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
5.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
6.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise durch welche[s] der beziehungsweise die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aral- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[s] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.
7.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
8.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkyl- und/oder Naphthylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind.
9.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.
10.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkenylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
11.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 3 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
12.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenyl- und/oder Naphthylrest(e) ist beziehungsweise sind.
13.) Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkalimetallsalze sind.
14.) Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Säureadditionssalze sind.
15.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Triazoloderivate der allgemeinen Formel worin Q die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen hat, mit cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel worin
m und n die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander trennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.
16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V in 1 oder mehr Lösungsmittel(n), insbesondere Dimethylformamid, Essigsäure, Chlorbenzol und/oder Butanol, durchführt.
17.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V in der Schmelze der Reaktionspartner durchführt.
18.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der allgemeinen Formel V bei Temperaturen von 80 bis 250°C, insbesondere 100 bis 150°C, durchführt.
19.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Trennen der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib in der Weise durchführt, daß man sie in ihre Natriumsalze überführt und diese voneinander trennt.
20.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 14, als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Konfektionierungsmittel(n).
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