DE4006873A1 - Triazolo-pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Triazolo-pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Triazol-Pyrimidin-Derivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit antidepressiver
und schmerzlindernder Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Triazolo-
Pyrimidin-Derivate mit überlegenen pharmakologischen
Wirkungen, insbesondere antidepressiver und schmerzlindernder
Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und
diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind Triazolo-Pyrimidin-Derivate
der allgemeinen Formeln
worin
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel
-S-R₁ II,
in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel
in welch letzterer
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw., gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) mindestens 1 von m und n von 0 verschieden ist und
b) im Falle, daß n und m beide 1 sind oder m 0 ist und n 2 bedeutet,
Q von einem Methylthio- und Morpholinorest verschieden ist,
sowie ihre Gemische und Salze.
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw., gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) mindestens 1 von m und n von 0 verschieden ist und
b) im Falle, daß n und m beide 1 sind oder m 0 ist und n 2 bedeutet,
Q von einem Methylthio- und Morpholinorest verschieden ist,
sowie ihre Gemische und Salze.
Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen Isomere beziehungsweise
Tautomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der
allgemeinen Formeln Ia und Ib.
Die heterocyclischen Reste beziehungsweise Ringe können
aromatisch oder mit Wasserstoff in beliebigem Maße gesättigt
sein.
Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, beispielsweise
Methyl-, Äthyl-, Octyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und
Dodecylreste, sein.
Die Alkoxyreste können ebenfalls geradkettig oder verzweigt,
beispielsweise Methoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy- und
Dodecyloxyreste, sein.
Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und
Cyclooctylreste.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, für welchen
Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n)
Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische
Ring, welcher an den heterocyclischen Rest,
für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein]
5- oder 6-gliedrige[r]. Besonders bevorzugt ist beziehungsweise
sind der heterocyclische Rest, für welchen Q stehen
kann, beziehungsweise der beziehungsweise die heterocyclische(n)
Rest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann
beziehungsweise können, beziehungsweise der heterocyclische
Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen
Q stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] Piperidyl-,
Morpholinyl-, Piperazinyl-, Furyl-, Imadazolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Isochinolyl-,
Naphthyridinyl-, Isoxazolyl- beziehungsweise Isoindolylrest(e),
insbesondere [ein] Piperidyl-Morpholinyl- beziehungsweise,
gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte[r], Piperazinylrest(e),
beziehungsweise [ein] mit Wasserstoff in beliebigem
Maße gesättigte[s] Derivat(e) desselben beziehungsweise
derselben.
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e),
durch welche[n] der heterocyclische Rest, für
welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise
durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n)
Rest(e) und/oder der beziehungsweise die Aryl- und/oder
Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise
können, beziehungsweise durch welche[n] der
heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen Rest,
für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere
1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest,
für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann, beziehungsweise
durch welche[n] der beziehungsweise die heterocyclische(n)
Rest(e) und/oder der beziehungsweise die
Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder
R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein
kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch welche[n]
der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen
Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert
sein kann, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1
bis 8, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor
allem 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise
die Halogenatom(e), durch welche[s] der heterocyclische
Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein kann
beziehungsweise durch welche[s] der beziehungsweise die
heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise
die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder
R₃ stehen kann beziehungsweise können, substituiert
sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise durch
welche[s] der heterocyclische Ring, welcher an den heterocyclischen
Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert
sein kann, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/oder
Bromatom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere(n),
ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 6,
insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, vor allem 1,
Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkyl- und/oder
Naphthylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind. Bevorzugt
ist es auch, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e),
für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃ stehen kann
beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil ist beziehungsweise sind. Vorzugsweise handelt
es sich also um den beziehungsweise die Benzyl- und/oder
Penyläthylrest(e).
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise
die Alkenylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 6,
insbesondere 2 bis 4, ganz besonders 2 oder 3, Kohlenstoffatomen,
vor allem [ein] Allylrest(e), ist beziehungsweise
sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Arylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise
können, [ein] Phenyl- und/oder Naphthylrest(e),
insbesondere der beziehungsweise die erstere(n),
ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise sind m = 1 und n = 1 oder m = 3 und
n = 0 oder m = 0 und n = 3.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Triazolo-
Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen Q für
einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher R₂ und
R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkenylreste mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
beziehungsweise Phenylalkylreste mit 1 bis 6,
insbesondere 1 bis 4,
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil bedeuten, steht. Dabei
ist besonders bevorzugt, daß eines von R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom
ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen
Q für einen Rest der allgemeinen Formel III, in welcher
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome beziehungsweise,
gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte, Piperidinyl-,
Morpholinyl- beziehungsweise Piperazinylreste bedeuten,
darstellt. Dabei ist auch hier besonders bevorzugt, daß
eines von R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei welchen
Q für einen Rest der allgemeinen Formel II, in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en)
bedeutet, steht.
Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen, bei
welchen m und n jeweils 1 sind und Q (zwischen 2 Stickstoffatomen
befindliche Stellung des Triazoloringes) für
einen Dimethylamino-, Diallylamino-, 2-(Phenyl)-äthylamino-,
Cyclohexylamino-, tert.-Butylamino-, Piperidino-,
4-(Methyl)-piperazino- oder Benzylaminorest steht.
Eine weitere ganz besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate sind diejenigen,
bei welchem m 3 ist und n 0 darstellt oder n 3
bedeutet und m 0 ist oder m 1 ist und N = 2 bedeutet
sowie jeweils Q (zwischen 2 Stickstoffatomen
befindliche Stellung des Triazolringes) für
einen Piperidino-, 4-(Methyl)-piperazino-, Methylthio-,
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Morpholino-,
Diallylamino-, Benzylamino-, 2-(Phenyl)-äthylamino-,
Cyclohexylamino- oder tert.-Butylaminorest steht. Davon
besonders hervorragende Beispiele sind diejenigen, bei
welchen Q für einen Methylthio-, Dimethylamino-, Morpholino-,
Cyclohexylamino- oder tert.-Butylaminorest steht.
Die Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen
Formeln Ia und Ib können mit Alkalimetallionen gebildete
Salze, das heißt Alkalimetallsalze, vorzugsweise
ihre Kalium- und Natriumsalze, sein. Andererseits können
sie Salze mit anorganischen oder starken organischen
Säuren (Säureadditionssalze), beziehungsweise Hydrochloride,
Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate und Methansulfonate,
sein. Zweckmäßig sind sie solche mit therapeutisch
brauchbaren Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß Triazolderivate der allgemeinen
Formel
worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit cyclischen
β-Ketoestern der allgemeinen Formel
worin
m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander getrennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden.
m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umgesetzt werden und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander getrennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Umsetzung der Triazolderivate
der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern
der allgemeinen Formel V in 1 oder mehr, insbesondere
protischen, aprotischen und/oder dipolar-aprotischen,
Lösungsmittel(n), ganz besonders Dimethylformamid, Essigsäure,
Chorbenzol und/oder Butanol, durchgeführt.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung der Triazolderivate
der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen
β-Ketoestern der allgemeinen Formel V in der Schmelze der
Reaktionspartner durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Triozolderivate
der allgemeinen Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern
der allgemeinen Formel V bei Temperaturen von 80 bis 250°C,
insbesondere 100 bis 150°C, durchgeführt. Sehr vorteilhaft
wird diese Umsetzung beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
beziehungsweise Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
Diejenigen als Produkte erhaltenen erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und
Ib, welche aus dem Reaktionsgemisch auskristallisieren,
was die Regel ist, können durch einfaches Filtrieren gewonnen
werden. Wenn die Produkte nicht von selbst aus dem
Reaktionsgemisch auskristallisieren, können sie mit einem
diese nicht oder nur schlecht lösenden Lösungsmittel beziehungsweise
Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Wasser,
Isopropanol und/oder Äthylacetat, gefällt und ebenfalls
durch einfaches Filtrieren gewonnen werden.
Das Trennen der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate
der allgemeinen Formeln Ia und Ib kann gegebenenfalls
durch einfaches Umkristallisieren aus einem entsprechenden
Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch durchgeführt
werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Trennen der Isomere
der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln
Ia und Ib in der Weise durchgeführt, daß sie in ihre
Natriumsalze überführt werden und diese voneinander getrennt
werden. Dabei ist es besonders vorteilhaft, aus
dem Gemisch der Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der
allgemeinen Formeln Ia und Ib in warmem Wasser, Methanol
und/oder Dimethylformamid mit Hilfe von Natriumhydroxyd
das Natriumsalz zu bilden, wobei nach dem Ankühlen das Natriumsalz
des Isomers des betreffenden Triazolo-Pyrimidin-Derivates
der allgemeinen Formel Ia aus der Lösung praktisch
quantitativ auskristallisiert, während das Natriumsalz
des entsprechenden Isomers des betreffenden Triazolo-Pyrimidin-Derivates
der allgemeinen Formel Ib in Lösung
bleibt. Die so gewonnenen Natriumsalze können in wäßriger
Lösung mit Eisessig jedes für sich erneut angesäuert
werden und nach dem Filtrieren können auf einfache Art und
Weise reine Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der
allgemeinen Formeln Ia und Ib erhalten werden.
Zum Trennen der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen
Formeln Ia und Ib kann aber auch jedes andere an
sich bekannte Verfahren, zum Beispiel die Chromatographie,
angewandt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen
verwendeten Triazolderivate der allgemeinen Formel IV
sind bekannte Verbindungen oder können in analoger
Weise wie die bekannten Ausgangssubstanzen hergestellt
werden (J. Heterocyclic Chem. 19 [1983], 1 157; ibid. 23
[1986], 401).
Ebenso sind auch die im erfindungsgemäßen Verfahren
als Ausgangssubstanzen verwendeten cyclischen β-Ketoester
der allgemeinen Formel V bekannt oder können in analoger
Weise wie die bekannten Ausgangssubstanzen hergestellt
werden (J. Am. Chem. Soc. 74 [1952], 1 569; Mh. Chem. 104
[1973], 1 520; J. Am. Chem. Soc. 70 [1948], 1 813; J. Am.
Chem. Soc. 74 [1952], 917).
Zweckmäßig kann die Herstellung der erfindungsgemäßen
Säureadditionssalze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate
der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder Ib in an sich bekannter
Weise durch Umsetzen der erhaltenen Triazolo-Pyrimidin-Derivatbasen
der allgemeinen Formel(n) Ia und/oder
Ib mit moläquivalenten Mengen der passenden Säuren
in inerten organischen Lösungsmitteln beziehungsweise
Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden.
Zweckmäßig kann der Herstellung der erfindungsgemäßen
Alkalimetallsalze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen
Formel(n) Ia und/oder Ib durch Umsetzen der erhaltenen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen
Formel(n) Ia und/oder Ib mit Kalium- oder Natriumhydroxyd
in wäßriger Lösung oder Dimethylformamid-Lösung durchgeführt
werden.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche
durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen
Verbindung(en) als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit
1 oder mehr pharmazeutisch üblichen Konfektionsierungsmittel(n),
gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate haben
nämlich wie bereits gesagt wertvolle pharmakologische,
insbesondere antidepressive und schmerzlindernde, Wirkungen.
Dabei sind ihre Toxizitätswerte niedrig. Die antidepressive
Wirkung äußert sich beispielsweise in der Verhinderung
der durch Tetrabenazin hervorgerufenen Ptose.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen
Triazolo-Pyrimidin-Derivate werden an Hand der folgenden
Versuchsergebnisse nachgewiesen.
Aus der obigen Tabelle geht eindeutig die starke therapeutische
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate
hervor.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von
Arzneimittelpräparaten vorliegen. Diese können als Konfektionierungsmittel 1
oder mehr inerte, nicht toxische, feste
und/oder flüssige Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate können in für die orale Verabreichung
geeigneten Formen, zum Beispiel als Tabletten,
überzogene Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln,
Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, in für die
parenterale Verabreichung geeigneten Formen, zum Beispiel
als Injektionslösungen, oder in für die rektale Verabreichung
geeigneten Formen, zum Beispiel als Suppositorien,
zubereitet sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
kann nach bei der Arzneimittelherstellung an
sich bekannten Verfahren, wie durch Vermischen des beziehungsweise
der Wirkstoffe[s] und des beziehungsweise der
inerten, anorganischen und/oder organischen, festen und/oder
flüssigen Trägerstoffe[s] und darauffolgendes Zubereiten
des Gemisches erfolgen.
Für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und harte
Gelatinekapseln kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e)
zum Beispiel Milchzucker, Maisstärke, Kartoffelstärke,
Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat,
Stearinsäure und/oder [ein] Salz(e) der letzteren
dienen. Die Weichgelatinekapseln können als Trägerstoff(e)
zum Beispiel [ein] Pflanzenöl(e), Fett(e),
Wachs(e) und/oder Polyol(e) entsprechender Konsistenz enthalten.
Für Lösungen und Sirupe kann beziehungsweise können
als Trägerstoff(e) zum Beispiel Wasser, [ein] Polyol(e),
wie Polyäthylenglykol(e), Rohrzucker [Saccharose]
und/oder Glucose dienen. Die Injektionslösungen können als
Trägerstoff(e), zum Beispiel Wasser, [ein] Alkohol(e),
Polyol(e), Glycerin und/oder Pflanzenöl(e) enthalten. Für
Suppositorien kann beziehungsweise können als Trägerstoff(e)
zum Beispiel [ein] Öl(e), Wachs(e), Fett(e) und/oder
Polyol(e) dienen.
Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
auch 1 oder mehr in der pharmazeutischen Technik
gebräuchliche[n] Hilfsstoff(e), zum Beispiel [ein] Netz-
und/oder Süßungsmittel und/oder [einen] Atomastoff(e),
und/oder [ein] den osmotischen Druck verändernde[s] Salz(e)
und/oder [einen] Puffer, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate werden
in der Therapie vorzugsweise oral, in Form von Tabletten
oder Kapseln, verwendet. Besonders vorteilhaft ist die
Verwendung von 2,5 bis 50 mg erfindungsgemäße[s] Triazolo-Pyrimidin-Derivat(e)
enthaltenden Tabletten oder Kapseln.
Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Triazolo-Pyrimidin-Derivate
kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen
und hängt von mehreren Faktoren, beispielsweise von der
Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Patienten
und vom Schweregrad der Krankheit, ab. Die orale
Dosis beträgt vorteilhaft 1 bis 10 000 mg/Tag, besonders
vorteilhaft etwa 150 bis 200 mg/Tag. Es sei bemerkt, daß
die obigen Dosen lediglich informativen Charakters sind
und die zu verabreichende Dosis jeweils vom behandelnden
Arzt festzulegen ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Es werden einer Lösung von 19,1 g (0,15 Mol) 5-(Amino)-
3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol in 15 ml Essigsäure
24,3 g (0,15 Mol) 4-(Oxo)-tetrahydrothiophen-3-(carbonsäuremethylester)
zugesetzt und das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das aus der Lösung
abgetrennte Produkt wird heiß abfiltriert, mit Essigsäure
und dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid
umkristallisiert. So werden 26,1 g (73,3%)
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on {2-
(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} mit einem Schmelzpunkt
von 355 bis 360°C erhalten.
Ferner wurden die folgenden Verbindungen in der Weise
hergestellt, daß wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren
wurde und die entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazole der
allgemeinen Formel IV verwendet wurden.
Ausbeute: 51,2%. Schmelzpunkt: 260 bis 265°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 63,2%. Schmelzpunkt: 295 bis 297°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 51,0%. Schmelzpunkt: über 350°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 62,8%. Schmelzpunkt: über 260°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 73,6%. Schmelzpunkt: über 350°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 83,8%. Schmelzpunkt: 306 bis 310°C
(aus 80 vol.-%igem wäßrigem Äthanol
umkristallisiert).
Es wurden zu einer mit einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure
und 40 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von
19,1 g (0,15 Mol) 5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol
24,3 g (0,15 Mol) 4-(Oxo)-tetrahydrothiophen-3-
(carbonsäuremethylester) zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Produkt
beginnt noch in der warmen Lösung auszukristallisieren.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
80 ml Isopropanol verdünnt, dann werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert.
Auf diese Weise werden 31 g (82,2%) Rohprodukt erhalten,
welches ein Gemisch aus
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino-
5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
{2-Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und
2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno
[3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} ist. Das
Gemisch wird aus 600 ml Dimethylformamid umkristallisiert.
So werden 27,0 g (75,8%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno
[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} erhalten. Schmelzpunkt:
355 bis 360°C. Aus der Mutterlauge scheiden sich nach langem
Stehen 1,6 g (4,5%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno
[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno
[3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} ab.
Schmelzpunkt: 296 bis 298°C.
Beim Arbeiten wie im Beispiel 8 beschrieben, jedoch
unter Verwendung der entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazole
der allgemeinen Formel IV wurden ferner noch die
folgenden Verbindungen hergestellt:
Ausbeute: 59,3%. Schmelzpunkt: 262 bis 265°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 65,1%. Schmelzpunkt: 328 bis 331°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 60,1%. Schmelzpunkt: 295 bis 298°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 62,9%. Schmelzpunkt: über 350°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, jedoch
mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 31 g
Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino-
5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} und 2-Dimethylamino-
5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]-
1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} in 80 ml
10gew.-%iger heißer Natriumhydroxydlösung gelöst werden,
die beim Abkühlen ausgeschiedenen 31,7 g (77%) des Natriumsalzes
von 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino-
6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} (Schmelzpunkt: über 350°C) in
300 ml warmem destilliertem Wasser gelöst werden und dann
die Lösung mit im Überschuß verwendeter Essigsäure angesäuert
wird. So werden 27,2 g (76,4%) reines 2-Dimethylamino-
6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-
1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on} erhalten; Schmelzpunkt:
über 360°C.
Nach Ansäuern der Mutterlauge des Natriumsalzes mit
Essigsäure scheiden sich 2,1 g (5,9%) 2-Dimethylamino-
5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
{2-(Dimethylamino)-5,7-di-(hydro)-thiopheno[3,4-e]-1,3,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on} aus, das aus Dimethylformamid
umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 295 bis 298°C.
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, jedoch
mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem Gemisch
von Essigsäure und Dimethylformamid in 60 ml reinem
Dimethylformamid durchgeführt wird. Ausbeute: 23,7 g
(66,5%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on {2-(Dimethylamino)-
6,8-di-(hydro)-thiopheno[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H--)-on}
(Schmelzpunkt: über 360°C) und 2,4 g (6,7%)
2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on {2-(Dimethylamino)-5,7-di-
(hydro)-thiopheno[3,4-e]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on}
(Schmelzpunkt: 295 bis 298°C).
Der mit 10 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g
(0,1 Mol) 5-(Amino)-3-(piperidino)-1H-1,2,4-triazol werden
18,8 g (0,1 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2-
(carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch
wird 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die
erhaltene dicke Kristallmasse wird mit 100 ml Wasser verdünnt
und das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit
Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
So werden 23,3 g (82,2%) 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano
[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Piperidino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-5(10H]-on} erhalten. Schmelzpunkt: über 350°C.
Der mit 15 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g
(0,1 Mol) 5-[Amino]-3-[4′-(methyl)-piperazino]-1H-1,2,4-
triazol werden 18,8 g (0,1 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-
2H-thiopyran-2-(carbonsäureäthylester) zugesetzt
und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
200 ml Äthylacetat verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird
abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. So werden 30,0 g
(97,9%) 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano
[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten,
das aus 80vol.-%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert
wird. Schmelzpunkt: 298 bis 301°C.
Es wird in allem wie in Beispiel 16 verfahren; jedoch
mit dem Unterschied, daß die erhaltenen 30 g rohes
2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-
piperazino]-6,7,9-tri-[hydro]-thiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} in einer mit
90 ml Methanol bereiteten Lösung von 9 g Natriumhydroxyd
gelöst werden, die Lösung mit Knochenkohle geklärt und
dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand
wird mit 50 ml Isopropanol zum Sieden erhitzt, worauf
das Produkt umkristallisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen.
So werden 28,0 g (85%) des Natriumsalzes von
2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-[4′-(Methyl)-
piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano[3,2-d]-
1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} (Schmelzpunkt:
über 350°C erhalten. Dieses wird in 60 ml destilliertem
Wasser gelöst und dann wird die Lösung mit Essigsäure auf
einen pH-Wert von 4 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt
wird abfiltriert, dann mit wenig Methanol gewaschen. So
werden 25,1 g (81,9%) reines
2-(4-Methyl)-piperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-[4′-(Methyl)-piperazino]-6,7,8-tri-[hydro]-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
erhalten. Schmelzpunkt: 299 bis 301°C.
Der mit einem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml
Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,5 g (0,05 Mol)
5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g
(0,05 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2-
(carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch
wird 60 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung
abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure,
dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid
umkristallisiert. So werden 6,5 g (51,1%)
2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Methylthio)-
6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(10H)-on}
erhalten. Schmelzpunkt: über 350°C.
Aus dem Essigsäure-Dimethylformamid-Reaktionsgemisch
scheiden sich nach dem Abkühlen 1,8 g (14,1%)
2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on {2-(Methylthio)-
5,6,7-tri-(hydro)-thiopyrano[2,3-e]-1,3,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on} aus, das aus Dimethylformamid
umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 314 bis 318°C.
Der mit einem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml
Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,35 g (0,05 Mol)
5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g
(0,05 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2-
(carbonsäureäthylester) zugesetzt und das Reaktionsgemisch
wird 40 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung
abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure,
dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid
umkristallisiert. So werden 8,2 g (65,2%)
2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on {2-(Dimethylamino)-
6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-1,3,4-triazolo
[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten. Schmelzpunkt: über
350°C.
Beim Arbeiten wie im Beispiel 19 beschrieben, jedoch
unter Verwendung der entsprechenden 5-(Amino)-1,2,4-triazol-Derivate
wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausbeute: 85,3 g (61,1%) Rohprodukt. Schmelzpunkt:
305 bis 315°C.
Das Rohprodukt wird in 200 ml heißer Natriumhydroxydlösung
gelöst, abfiltriert und kristallisiert. Das abgeschiedene
Produkt wird filtriert (Schmelzpunkt: 320 bis
325°C), erneut in 1100 ml warmem Wasser gelöst, dann mit
Essigsäure angesäuert. Es scheidet sich sofort ein dicker
Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen
und getrocknet wird. So wurden 78,5 g (56,2%) reines
2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Diäthylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-
1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten.
Schmelzpunkt: 308 bis 310°C.
Ausbeute: 64,8%. Schmelzpunkt: über 350°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 77,1%. Schmelzpunkt: 270 bis 273°C
(aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol
im Volumverhältnis von 2 : 1 umkristallisiert).
Ausbeute: 78,2%. Schmelzpunkt: 330 bis 335°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 75,1%. Schmelzpunkt: 322 bis 325°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 72,0%. Schmelzpunkt: 298 bis 302°C
(aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Ausbeute: 62,4%. Schmelzpunkt: 320°C
(aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol
im Volumverhältnis von 2 : 1 umkristallisiert).
Es wird in allem wie in Beispiel 22 verfahren, jedoch
mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen
13,3 g (84,9%)
2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
in 75 ml heißem Dimethylformamid gelöst werden. Der heißen
Lösung werden 20 ml 10gew.-%ige Natriumhydroxydlösung
zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene
Natriumsalz von
2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on},
das mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert, abfiltriert
[14,9 g (82,2%); Schmelzpunkt: über 350°C], in
200 ml heißem destilliertem Wasser gelöst und dann mit
im Überschuß verwendeter Essigsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren
des ausgeschiedenen Produktes werden 12,4 g (79,1%)
reines 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Benzylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten;
Schmelzpunkt: 332 bis 335°C.
Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, jedoch
mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen
10,1 g (80,4%) 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
in 25 ml heißer 10gew.-%iger Natriumhydroxydlösung gelöst
und kristallisiert werden. Das nach dem Abkühlen
ausgeschiedene kristalline Natriumsalz wird abfiltriert
[10,5 g (76,8%); Schmelzpunkt: über 350°C], erneut in
120 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung wird
mit Essigsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet.
So werden 8,85 g (70,4%) reines
2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-
1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Dimethylamino)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano
[3,2-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten;
Schmelzpunkt über 350°C.
Der mit 6 ml Essigwasser bereiteten Lösung von 0,976 g
(0,0075 Mol) 5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden
1,368 g (0,0075 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-
thiopyran-4-(carbonsäureäthylester) zugesetzt, und das
Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gekocht. Das aus der
Lösung ausgeschiedene Produkt wird heiß abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
So werden 1,2 g (62,9%)
2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4-
triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Methylthio)-6,7,8-tri-(hydro)-thiopyrano[3,2-d]-
1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten; Schmelzpunkt:
294 bis 297°C.
Zur mit 6 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 1,30 g
(0,01 Mol) 5-(Amino)-3-(methylthio)-1H-1,2,4-triazol werden
1,88 g (0,01 Mol) 4-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-
thiopyran-3-(carbonsäureäthylester) zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird 60 Minuten lang zum Sieden erhitzt.
Das aus der Lösung ausgeschiedene Produkt wird heiß abfiltriert,
dann mit Isopropanol gewaschen. Die auf diese Weise
erhaltenen 1,6 g (63%) 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano
[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-
5(10H)-on {2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano-
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
werden in 12 ml heißer 10gew.-%iger Natriumhydroxydlösung
gelöst. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Natriumsalz von
2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano
[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano-
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} (Schmelzpunkt:
über 350°C abfiltriert, in 30 ml destilliertem Wasser
gelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure stark angesäuert
und das 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano
[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano-
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on}
erneut gefällt. So wurden 1,0 g reines
2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano
[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
{2-(Methylthio)-6,8,9-tri-(hydro)-thiopyrano-
[3,4-d]-1,3,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on} erhalten;
Schmelzpunkt: 295 bis 297°C.
Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, jedoch
mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem
Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Butanol durchgeführt
wird und das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang erhitzt
wird. Ausbeute: 7,4 g (58,9%); Schmelzpunkt: über
350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, jedoch
mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem
Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in einem Gemisch aus
10 ml Butanol und 5 ml Eisessig erfolgt und das Reaktionsgemisch
2 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 8,5 g
(67,6%). Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid
umkristallisiert).
Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, jedoch
mit dem Unterschied, daß die Reaktion statt in einem
Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Chlorbenzol
durchgeführt wird und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang
erhitzt wird. Ausbeute: 7,1 g (55,7%). Schmelzpunkt: über
350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Das Gemisch aus 6,35 g (0,05 Mol) pulverisiertem
5-(Amino)-3-(dimethylamino)-1H-1,2,4-triazol und 15 g
(0,08 Mol) 3-(Oxo)-3,4,5,6-tetra-(hydro)-2H-thiopyran-2-(carbonsäureäthylester)-wird bei 130°C 30 Minuten lang
geschmolzen. Die Schmelze wird auf etwa 80°C abkühlen gelassen,
dann wird sie in 40 ml 10gew.-%iger heißer Natriumhydroxydlösung
gelöst. Die Lösung wird mit Knochenkohle
geklärt, filtriert und kristallisiert. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, in 120 ml destilliertem
Wasser gelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure
angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet.
So werden 7,6 g (60,5%) reines Produkt erhalten; Schmelzpunkt:
über 350°C.
Claims (21)
1.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln
worin
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechenden heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel-S-R₁ II,in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel in welch letzterer
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw. gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit den weiteren Maßgaben, daß
Q für ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierten, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisenden 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechenden heterocyclischen Ring, oder einen Rest der allgemeinen Formel-S-R₁ II,in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Rest der Formel in welch letzterer
R₂ und R₃ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), Alenylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, Arylreste bzw. gegebenenfalls durch 1 oder mehr, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte[n], Alkylrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkoxyrest(e) mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), [eine] Aminogruppe(n), [eine] Nitrogruppe(n), [eine] Hydroxygruppe(n) und/oder [ein] Halogenatom(e) substituierte, unabhängig voneinander 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Stickstoffatom(e) als Heteroatom(e) aufweisende 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Reste, gegebenenfalls mit ankondensiertem Benzolring oder ankondensiertem der vorstehenden Definition entsprechendem heterocyclischen Ring, darstellen,
bedeutet, steht und
m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit den weiteren Maßgaben, daß
- a) mindestens 1 von m und n von 0 verschieden ist und
- b) im Falle, daß n und m beide 1 sind oder m 0 ist und n 2 bedeutet,
Q von einem Methylthio- und Morpholinorest
verschieden ist,
sowie ihre Gemische und Salze.
sowie ihre Gemische und Salze.
2.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für welchen
Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise
die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n] R₂
und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise können, beziehungsweise
der heterocyclische Ring, welcher an den
heterocyclischen Rest, für welchen Q stehen kann, ankondensiert
sein kann, [ein] 5- oder 6-gliedrige[r] ist beziehungsweise sind.
3.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest,
für welchen Q stehen kann, beziehungsweise der beziehungsweise
die heterocyclische(n) Rest(e), für welche[n]
R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise
können, beziehungsweise der heterocyclische Ring,
welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen Q
stehen kann, ankondensiert sein kann, [ein] Piperidyl-,
Morpholinyl-, Piperazinyl-, Furyl-, Imidazolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-,
Isochinolyl-, Naphthyridinyl-, Isoxazolyl- beziehungsweise
Isoindolylrest(e) beziehungsweise [ein] mit
Wasserstoff in beliebigem Maße gesättigte[s]
Derivat(e) desselben beziehungsweise derselben ist
beziehungsweise sind.
4.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein
kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise
die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder
der beziehungsweise die Aryl- und/oder Aralkylrest(e),
für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise
können, substituiert sein kann beziehungsweise
können, beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische
Ring, welcher an den heterocyclischen Rest,
für welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann,
substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8,
insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
5.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein
kann, beziehungsweise durch welche[n] der beziehungsweise
die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise
die Aryl- und/oder Aralkylrest(e), für
welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise
können, substituiert sein kann beziehungsweise können,
beziehungsweise durch welche[n] der heterocyclische
Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für welchen
Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 8, insbesondere
1 bis 4, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise
sind.
6.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die
Halogenatom(e), durch welche[s] der heterocyclische
Rest, für welchen Q stehen kann, substituiert sein
kann, beziehungsweise durch welche[s] der beziehungsweise
die heterocyclische(n) Rest(e) und/oder der beziehungsweise
die Aral- und/oder Aralkylrest(e), für
welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen kann beziehungsweise
können, substituiert sein kann beziehungsweise können,
beziehungsweise durch welche[s] der heterocyclische
Ring, welcher an den heterocyclischen Rest, für
welchen Q stehen kann, ankondensiert sein kann, substituiert
sein kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e)
ist beziehungsweise sind.
7.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃
stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r]
mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
8.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder
R₃ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkyl- und/oder
Naphthylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind.
9.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Aralkylrest(e), für welche[n] R₁ oder R₂ und/oder R₃
stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r]
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil ist beziehungsweise sind.
10.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Alkenylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2
bis 6, insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatomen ist
beziehungsweise sind.
11.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Cycloalkylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit
3 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Kohlenstoffatomen
ist beziehungsweise sind.
12.) Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die
Arylrest(e), für welche[n] R₂ und/oder R₃ stehen
kann beziehungsweise können, [ein] Phenyl- und/oder
Naphthylrest(e) ist beziehungsweise sind.
13.) Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1
bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkalimetallsalze sind.
14.) Salze der Triazolo-Pyrimidin-Derivate nach Anspruch 1
bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Säureadditionssalze sind.
15.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man
Triazoloderivate der allgemeinen Formel
worin Q die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen
Bedeutungen hat, mit cyclischen β-Ketoestern der
allgemeinen Formel
worin
m und n die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander trennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.
m und n die in den Ansprüchen 1 bis 12 angegebenen Bedeutungen haben und
R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder einen Arylrest steht,
umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Isomere der Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln Ia und Ib voneinander trennt und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Salze überführt.
16.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen
Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern
der allgemeinen Formel V in 1 oder mehr Lösungsmittel(n),
insbesondere Dimethylformamid, Essigsäure,
Chlorbenzol und/oder Butanol, durchführt.
17.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen
Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der
allgemeinen Formel V in der Schmelze der Reaktionspartner
durchführt.
18.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der Triazolderivate der allgemeinen
Formel IV mit den cyclischen β-Ketoestern der
allgemeinen Formel V bei Temperaturen von
80 bis 250°C, insbesondere 100 bis 150°C, durchführt.
19.) Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Trennen der Isomere der
Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln
Ia und Ib in der Weise durchführt, daß man sie in
ihre Natriumsalze überführt und diese voneinander
trennt.
20.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 14, als
Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr
pharmazeutisch üblichen Konfektionierungsmittel(n).
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