FI79847C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79847C FI79847C FI834321A FI834321A FI79847C FI 79847 C FI79847 C FI 79847C FI 834321 A FI834321 A FI 834321A FI 834321 A FI834321 A FI 834321A FI 79847 C FI79847 C FI 79847C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acridanone
- ethyl
- hydrazone
- piperazinyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K19/00—Liquid crystal materials
- C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
- C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
- C09K19/08—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings
- C09K19/10—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings containing at least two benzene rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 79847
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten akridanoni-johdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää akrida-5 nonijohdannaisten, joilla on yleinen kaava R3
R4 I
1 v L/*2 ^ M Ns/ i
10 R1 N 's—" I
\ 15 jossa pilkkuviiva on vapaavalintainen sidos, R3 on vety, 2 halogeeni tai nitro, R on vety tai alempi alkyyli, toi- 3 4 nen substituenteista R ja R merkitsee vetyä tai alempaa 20 alkyyliä ja toinen yhdessä R:n kanssa on ylimääräinen si-dos, A on alempi alkyleeni, R on 5-jäseninen, typpipitoinen, aromaattinen, mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu heterosykli, amino tai ryhmä /(B) -A3-R6 /—x 25 / n / Λ -N. tai -N ) symboli on 5- tai 6-jäseninen, mahdollisesti alem- maila alkyylillä substituoitu tyydytetty heterosykli, jo- 30 ka voi sisältää rengasjäsenenä vielä happi- tai rikkiato- min tai ryhmän >NH tai >N(B )-A3-R^, B on ryhmä -CO-, n 1 -COO- tai -SO-, n merkitsee lukua 0 tai 1, A on alempi ^ 6 alkyleeni, R on vety, amino, alempi alkyyliamino tai 7 di (alempi alkyyli)amino ja R on vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
35 2 79347 Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttä sairauk-sinen vastustamiseen tai ennaltaehkäisyyn.
Edellä olevan kaavan I mukaset yhdisteet voivat .... 3 5 esiintyä - aina pilkkuviivan ja substituenttien R, R ja 4 R merkityksen mukaan - erilaisina tautomeerisina muotoina; esillä oleva keksintö käsittä kaikki mahdolliset tautomeeriset muodot.
Ilmaisu "alempi", jollaista käytetään esillä-10 olevassa kuvauksessa, merkitse, että tällä tavalla ku vatut yhdisteet tai ryhmät sisältävät korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia ;ja voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Ilmaisu "alempi alky-li" tarkoittaa tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, kuten 15 metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, n-pentyyliä ja vastaavia. Ilmaisu "alempi alkyleeni" tarkoittaa kaksiarvoisia hiilivetyryhmiä, kuten mety-leeniä, dimetyleeniä, trimetyleeniä, 1,2-propyleeniä, 1,4-butyleeniä, 1,5-butyleeniä ja vastaavia. Ilmaisu 20 "halogeeni" merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jo dia .
Ilmaisu "5-jäseninen , tyypipitoinen, aromaattinen heterosykli" tarkoittaa heterosyklejä, joissa on 1-2 heteroatomia, jolloin mikäli esintyy 2 heteroato-25 mia, niin silloin 1 heteroatomi voi olla typpeen näh den erilainen ja voi olla esimerkiksi happi- tai rik-kiatomi. Nämä heterosyklit voivat olla liittyneet hiiliatomin tai mahdollisesti myös typpiatomin kautta ryhmään Δ. Esimerkkeinä kysymykseen tulevista hetero-30 sykleistä mainittakoon seuraavat: l-metyyli-4 imidat- solyyli, 2-pyrrolyyli, 2- tiatsolyyli, 4- oksatsolyy-li, 1 pyratsolyyli, 3- isoksatsolyyli.
li 3 79o47
Ilmaisu "5- tai 6-jäseninen tyydytetty heterosyk-li, joka voi sisältää rengasjäsenenä vielä happi- tai rikkiatomin tai ryhmän >NH tai >N(B)n-A1-R6" tarkoittaa siis 5- tai 6-jäsenisiä tyydytettyjä heterosyklejä, jot-5 ka sisältävät joko ainoastaan 1 heteroatomin, nimittäin typpiatomin, kuten 1-pyrrolidinyyliä ja 1-piperidinyyliä, tai jotka sisältävät 2 heteroatomia, nimittäin 1 typpiatomin ja lisäksi 1 happi-, rikki- tai typpiatomin, kuten 4-morfolinyyliä, 3-tiatsolidinyyliä ja 1-piperatsi-10 nyyliä, jolloin viimeksimainitut voivat vielä olla ryhmällä -(B) -A^-R^ toiseen typpiatomiin substituoituja. Kuten symboli osoittaa, nämä heterosyklit ovat liittyneet typpiatomin kautta ryhmään A.
Substituentti R^ on - mikäli se on vetyyn nähden 15 erilainen - edullisesti 1-asemassa. R :n edullisena pi- 2 detty merkitys mahdollisuus on kuitenkin vety. R mer- 3 kitsee edullisesti vetyä. Toinen substituenteista R ja 4 R merkitsee edullisesti vetyä ja toinen on yhdessä R:n kanssa ylimääräinen sidos. A merkitsee edullisesti dime-20 tyleeniä tai trimetvleeniä.
5 R merkitsee edullisesti aminoa, 1-pyrroldinyyliä, 1-piperidinyyliä, 1-morfolinyyliä, 1-piperatsinyyliä tai ryhmää -NR^-A^-R^ tai / \ . .
-N N-ίΒ1) -A-R61, •N_/ n ' 25 jolloin A^ on alempi alkyleeni, on ryhmä -CO-, n mer- 61 7 kitsee lukua 0 tai 1, R on vety ja R on vety tai 5 alempi alkyyli. R :n erityisen edullisina pidetyt merkitysmahdollisuudet ovat amino, dimetyyliamino, dietyy-liamino, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-metyyli-30 1-piperatsinyyli ja 4-asetyyli-l-piperatsinyyli.
Erityisen edullisena pidettvjä, yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 10-^2- (4-metvyli-l-piperatsinyyli) etyvliJ-9-akridanoni-(2-tiatsolvyli)hydratsoni, 35 10-^2-(4-metyyli-l-piperatsinyvli)etyyli7-9- akridanoni(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 4 79847 10-/2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9-akridanoni (2-t.iatsolidinylideeni) hydratsoni , 10-72-(dimetvyliamino)etyyli/-9-akridanoni-( 2-5 tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-/2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-/2-(1-piperidinyyli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10 10-(2-aminoetyyli)-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)- hydratsoni, 10-/2- (dlnietyvliamino) etvyliy-9-akridanoni- (2-tiatsolyyli) hydra isoni , 10-/2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli) etyyli/-9-15 akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-/2-(dimetvyliamino)propvvli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, IO-72- (dietvyliamino) etyy.li/-9-akridanoni- ( 2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 20 10-/2-(1-pyrrolidinyvli)etyvli/-9-akrdidanoni- (2-tiatsolidinvlideeni)hydratsoni ja 10~7*3- (dimetyvliamino) propyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinvlideeni)hydratsoni.
Yleisellä kaavalla I määritellyn aineluokan muita 25 tyypillisiä edustajia ovat: IO-72-(4-propyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-7"2- (dimetyyliamino) propyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinvlideeni)hydratsoni, 30 10-72-(1-piperidinyyli)etyyli/-9-karidanoni- (2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-72-(2,6-dimetvyli-1-piperidinyvli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-/2-(4-morfolinyyli)etyyli/-9-akridanoni-(2-35 tiatsolidinylideeni)hydratsoni, IO-72-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyvli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni,
I
5 10-^2-(4-pivaloyyli-l-piperatsinyyli)etyyli7~9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-,^2-^4- (metyylisulfonyyli) -1-piperatsinyyli/-etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 5 10-£*( l-metyyli-4-imidatsolyyli) metyyli^-9-akridano- ni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^2-^4-^2-(dimetyyliamino)asetyyli^-l-piperatsi-nyy li^-e tyy li,7-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydratsoni, 10 1-kloori-10-£λ-(dietyyliamino)etyyli7~9-akridanoni- (2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-(2-aminoetyvli)-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni) hydratsoni, lO-^-^metyylisulf onyyli) aminq/7etyyli<7-9-akridano-15 ni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^4-(dietyyliamino)butyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^"5-(dietyyliamino) pentyyli7-9-akridanoni-(2-tiatsolidiny1ideeni)hydratsoni, 20 10-^2-(dietyyliamino)etyyliy-9-akridanoni-metyyli- (2-tiatsolin-2-yyli)hydratsoni, 10-^2-(dietyyliamino)etyyli-9-akridanoni-(3-me-tyyli-2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^2-(dietyyliamino)etyyli^-9-akridanoni-metyyli-25 (2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-(4-morfolinyvli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyvli)hydratsoni, 10—^2—(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli/etyy-li-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 30 10-^2-(4-pivaloyvli-l-piperatsinyyli)etvyli/-9- akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-^4-(metyylisulfonyyli)-1-piperatsinyyli^-etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-^4-^2- (dietyyliamino) etyyli^-l-piperatsi-35 nyyli^etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni ja 10-^2-(4-propyyli-l-piperatsinyvli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni.
6 79347
Aluksi määritellyn kaavan I mukaisia akridanonia-johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä hap-poadditiosuoloja voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että 5 a) annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava R31
R41 NH
! / N-(v R1 ^ Xc 10 \ «
Γ ΓΓ j]^ XVII
Ϊ
A
-: \ r5
15 R
jossa toinen substituenteista R31 ja R4 1 merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä ja toinen on vety, ja R1 , A ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava
20 O
X-CH2 -C-R2 XIX
jossa X merkitsee halogeeniatomia ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdisteen, jolla on yleinen kaava ’bio 30 Φ i \r51 jossa ΥΘ on halogenidi-anioni ja R51 on tähde R5 , jossa mahdollinen primäärinen tai sekundäärinen, emäksinen ami-35 noryhmä on suojattu N-suojaryhmällä, ja A ja X merkitsevät
II
7 79847 samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava R3 5 _4 | R* · ? H2N-N—^ \ xi 10 jossa pilkkuviiva, R, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja mahdollisesti c) lohkaistaan N-suojaryhmä saadusta yhdisteestä, jolla on yleinen kaava 15 4 r3 R I R2 ,ι^κ'Υ
R1 K, S ^ XII
20 X· jossa R8 merkitsee ryhmää R5, joka sisältää N-suojaryhmäl-lä suojatun primäärisen tai sekundäärisen, emäksisen ami-30 noryhmän, ja pilkkuviiva, R, R1 , R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja d) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.
8 79847
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti valmistettujen yhdisteitten kaavoissa IV ja VI X':llä kuvattu poistuva ryhmä on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti bromi-tai klooriatomi. Renkaaksisulkemisreaktio, tapahtuu kul-5 loinkin aina käytetyn lähtöaineen mukaan jokseenkin helposti ja voidaan saada aikaan tai täydelliseksi mahdollisesti antamalla seistä pitemmän aikaa ja/tai käyttämällä lämpöä. Renkaaksisulkemisreaktiossa käytettyjä lähtöaineita ei täydy välttämättä käyttää eristetyssä tilassa; 10 yleensä osoittautuu tarkoituksenmukaisesti, että nämä lähtöaineet syklisoidaan tai niiden annetaan syklisoitua suoraan eristämättä niitä reaktioseoksesta, jossa ne on valmistettu. Aina käytettyjen reaktio-olosuhteiden mukaan ei joissakin tapauksissa eristäminen ole edes mahdollista, 15 koska syklisointi tapahtuu spontaanisti.
Esillä olevaan menetelmävaihtoehtoon soveltuvia liuottimia ovat esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrofu-raani, dioksaani, etyleeniglykoli-dimetyylieetteri, diety-leeniglykoli-dimetyylieetteri ja vastaavat, alkoholit, 20 kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili ja vastaavat. Reaktio-lämpötila on tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
25 Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti valmistetun yh disteen kaavassa X, X:llä kuvattu poistuva ryhmä on edullisesti halogeeniatomi, alempi alkanoyylioksiryhmä tai alempi alkoksiryhmä, erityisesti klooriatomi, asetyyliok-siryhmä tai metoksiryhmä. Kaavan X mukaisten yhdisteiden 30 kohdalla on osaksi kyse aineista, jotka eivät ole erityisen stabiileja. Ne valmistetaan tämän johdosta tarkoituksenmukaisesti juuri ennen kaavan XI mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuvaa reaktiota yhdisteestä, jolla on yleinen kaava,
II
9 79847 R1 o
I XIV
A
XR51 10 jossa A, R1 ja R51 merkitsevät samaa kuin edellä, seuraa-vassa kuvatulla tavalla ja niitä käsitellään suoraan edelleen mahdollisesti ilman etukäteen tapahtuvaa eristämistä.
Kaavan XI mukaista yhdistettä käytetään tarkoituk-15 senmukaisesti happoadditiosuolana, esimerkiksi hydroklori-dina tai hydrobromidina. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa, jolloin happoa sitovina aineina tulevat kyseeseen erityisesti natrium- ja kaliumkarbonaatit, -bikarbonaatit ja -asetaatit. Esillä olevassa 20 menetelmävaihtoehdossa käytettäviksi liuottimiksi soveltuvat esim. alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja muut reaktio-olosuhteissa inertit orgaaniset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, asetonitriili ja vastaavat. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti suunnilleen 25 huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät ryhmässä R5 primäärisen tai sekundäärisen, emäksisen aminoryhmän 30 ja R, R1 , R2 , R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä siten, että lohkaistaan kaavan XII mukaisessa yhdisteessä oleva N-suojaryhmä. Suojaryhmiksi soveltuvat esillä olevan keksinnön tarkoituksena ensi sijaisesti asyyliryhmät, edullisesti helposti lohkaistavat alkoksikarbonyyli- tai 35 mahdollisesti fenyylirenkaaseen substituoidut fenyylial- 10 79847 koksikarbonyy 1 iryhmät, erityisesti t-butoksikarbonyyliryh-mä jne., edelleen myös helposti lohkaistavat fenyyliren-kaaseen mahdollisesti substituoidut fenyylialkyyliryhmät, kuten bentsyyliryhmä. Suojaryhmän lohkaisu tapahtuu sinän-5 sä tunnettujen menetelmien mukaisesti, jolloin käytettävän menetelmän valinnassa täytyy luonnollisesti ottaa huomioon poistettavan suojaryhmän luonne. Samoin on luonnollisesti huomioitava, että käytetään ainoastaan sellaisia menetelmiä, jotka poistavat suojaryhmän selektiivisesti ilman, 10 että vaikutetaan muihin molekyylissä oleviin rakenne-ele-mentteihin.
Edellä esimerkkeinä kyseeseen tuleville suojaryh-mille mainitut ryhmät voidaan lohkaista hydrolyyttisesti. Niinpä voidaan esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyliryhmä 15 ja t-butoksikarbonyyliryhmä lohkaista selektiivisissä hap-pamissa olosuhteissa, esim. käsittelemällä bromivedyn ja jääetikan seoksella tai käsittelemällä booritrifluoridilla tai booritribromidilla inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten esim. dikloorimetaanissa. t-butoksikarbonyyli-20 ryhmä voidaan myös lohkaista käsittelemällä kloorivedyllä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa, tai käsittelemällä trifluorietikkahapolla.
Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan aluksi 25 määritellyn kaavan I mukaiset akridanoni-johdannaiset muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuo-loiksi. Tällaisten happoadditiosuolojen valmistus tapahtuu tällöin yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kyseeseen tulevat sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien epä-30 orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat että myös farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, esimerkiksi hydrokloridit, hydro-bromidit, sulfaatit, sitraatit, asetaatit, sukkinaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit ja vastaavat.
35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan X mukaisia yhdistei tä, sekä kaavojen XII ja XVII mukaisia yhdisteitä voidaan
II
η 79847 valmistaa lähtien kaavan XIII mukaisista yhdisteistä seu raavan reaktiokaavion mukaisesti: pilkkuviiva ja substi-tuentit A, R1 , R2 , R31, R41, R4 2 , R51 , R8 , X ja X' merkitsevät samaa kuin edellä, R9 ja R91 merkitsevät kulloinkin 5 alempaa alkyyliä tai yhdessä alempaa alkyleeniä, R52 merkitsee ryhmää R5, joka sisältää primäärisen tai sekundäärisen emäksisen aminoryhmän, ja R10 on alempi alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli. Kaavan XIII mukaiset yhdisteet kuuluvat sinänsä tunnettuun aineluokkaan.
10 12 79847
• <N <N
_ * * X *
Vi H ^ ; vo =. =v o ;'ya - x — z ^ ^ ^ a: — * \j ^ ^ 1 ^ * "* > — - c “\ j =« « *Ν
V“ *A . ,A
;VO s- =V0 = -XV0 = “:ν-0 = 1Y 7—< 1 \ z~* N*Y *-< \'i_7 / «V/ = S.jlJ > 1/ . I I // x . O . - <n . ·~ν n ^ '-Pn - * - * _)=\ / 01 - \ ^y=\ / *—\ ^=\ / *—i \—^ *
'/ / ' ! / / ? T Y- /VI
§/ =,_« Λ =*_y / "*x — z ^ Z\ ^ a: — z ^ oe e x x , x — /v */ —
λ T V
<7 y = (V «V </\s _ VV „ >— < * \ / X « — Z \ / QC « — Z \ / * °—/ ~" < X-^ ^Z — < ’“ ^ X~^ *—< Z=/ Z —·< "« *X "* « ”
T T
^ δ
II
13 79347
Kaavan XIV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan XIII mukaisista yhdisteistä siten, että kaavan XIII mukainen yhdiste alkyloidaan vahvan emäksen, kuten natriumhydridin tai vastaavien läsnäollessa ryhmän 5 -A-R^·*" tuottavalla aineella. Tämä reaktio tapahtuu sinän sä tunnettujen ja jokaiselle asiantuntijalle tuttujen menetelmien mukaisesti.
Sellaisia kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa X on halogeeniatomi, voidaan valmistaa siten, että kaavan 10 XIV mukaista yhdistettä käsitellään inertissä orgaanises sa liuottimessa halogenointiaineella. Edullisena pidetyssä suoritusmuodossa käytetään halogenointiaineena oksa-lyylikloridia tai fosforioksikloridia ja liuottimena halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, klo-15 roformia, 1,2-dikloorietaania tai vastaavia, asetonitrii-liä tai ylimääräistä halogenointiainetta, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste, jossa X on kloori. Reaktioläm-pötila vaihtelee edullisesti noin huoneen lämpötilan ja : reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
20 Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa X on halogee niin nähden erilainen poistuva ryhmä, voidaan saada vastaavista halogeeniyhdisteistä. Halogeeniatomi voidaan esimerkiksi korvata tällaisessa yhdisteessä sinänsä tunnetulla tavalla muilla poistuvilla ryhmillä, esim. alem-25 millä alkoksiryhmillä tai alemmilla alkanoyylioksiryhmil- lä.
Kaavan X mukaisten yhdisteiden kohdalla ovat kysymyksessä kvaternääriset ammoniumsuolat, joista jotkut, kuten jo aikaisemmin mainittiin, eivät ole erityisen 30 stabiileja; ne työstetään tarkoituksenmukaisesti välit tömästi niiden valmistuksen jälkeen. :llä kuvatun ani-onin luonne on riippuvainen vastaavan, kaavan X mukaisen yhdisteen valmistustavasta. Jos esim. valmistetaan kaavan X mukainen yhdiste, jossa X on kloori, ja halogenoin-35 tiaineena käytetään oksalyylikloridia, niin saadaan kaa- 14 79847 0 van X mukainen yhdiste, jossa Y on kloridianioni; jos halogenointiaineena käytetään fosforioksikloridia, g niin saadaan vastaava yhdiste, jossa Y on P02C12·
Sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa 5 R ei sisällä primääristä tai sekundääristä, emäksistä aminoryhmää, s.o. kaavan Ha mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa siten, että kaavan X mukaisen yhdisteen annetaan reagoida tiosemikarbatsidin kanssa, jolla on yleinen kaava, 10 R41 NHR31
H2N-N-C« XVIII
s 31 41 30ssa R 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin voidaan käyttää edellä menetelmävaihtoehdon 15 b) kohdalla kuvattuja reaktio-olosuhteita, ja saadun yleisen kaavan XVIIa mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava,
X’-CH XIX
20 R2 2 jossa X' ja R merkitsevät samaa kuin edellä. X':llä kuvattu poistuva ryhmä on edullisesti kloori tai bromi-atomi. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli. Reaktiolämpötila on 25 tarkoituksenmukaisesti suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R3 sisältää primäärisen tai sekundäärisen, emäksisen aminoryhmän, voidaan valmistaa siten, että kaavan XIII mukainen yhdis- 30 te alkyloidaan (vastaavasti kuten kaavan XIV mukaisen 8 yhdisteen valmistuksen yhteydessä) ryhmän -A-R tuottavalla aineella, saatu kaavan XIVS mukainen yhdiste muutetaan kaavan XS mukaiseksi yhdisteeksi (vastaavasti kuten kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhtey-35 dessä), tämän annetaan reagoida (vastaavasti kuten kaa-
II
15 79847 van XVIIa mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä) kaavan XVIII mukaisen tiosemikarbatsidin kanssa, saadussa, yleisen kaavan XVIIS mukaisessa yhdisteessä lohkaistaan N-suojaryhmä (käyttäen edellä menetelmävaihtoehdon 5 c) kohdalla ilmoitettuja reaktio-olosuhteita) ja saadun, kaavan XVIIb mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XIX mukaisen yhdisteen kanssa (vastaavasti kuten kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä).
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan saada siten, 10 että kaavan XVIIa tai XVIIb mukaisen yhdisteen, jossa 31 R merkitsee kulloinkin vetyä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava, 32
^^NHR
X'-CH -CH XX
15 ^ Rz 2 32 jossa X' ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R mer- 41 kitsee vetyä tai, jos R merkitsee kaavan XVIIa tai 31 XVIIb mukaisessa yhdisteessä vetyä, niin R merkitsee myös alempaa alkvvliä. Amiinia käytetään tällöin tarkoi-20 tuksenmukaisesti happoadditiosuolana, jolloin kyseeseen tulevat erityisesti hvdrokloridit tai hvdrobromidit. Liuottimiksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, eetterit, kuten tetrahydrofu-raani, dioksaani ja etyleeniglykoli-dimetyylieetteri, . ·. 25 dimetyylif ormamidi, dimetyylisulf oksidi, asetonitriili ja vastaavat. Reaktiolämpötila on edullisesti suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumisläm-pötilan välillä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada 30 siten, että kaavan XVIIa tai XVIIb mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ja suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kie-humislämpötilan välisellä alueella yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava, 35 X'
X'-CH-CH^ XXI
2 ie 79847 jossa X1 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin käytetään edullisesti dikloridia tai dibromi-dia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat, eetterit, kuten tetra-5 hydrofuraani, dioksaani ja vastaavat, dimetyyliformami- di, dimetyylisulfoksidi ja vastaavat.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan X mukaisen yhdisteen annetaan reagoida hydratsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava,
10 H„N-NHR42 XXII
42 Z
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin voidaan käyttää edellä menetelmävaihtoehdon b) kohdalla ilmoitettuja reaktio-olosuhteita, saatua, yleisen kaavan VIII mukaista yhdistettä käsitellään sinän-15 sä tunnetulla tavalla ryhmän -COOR"^ tuottavalla aineella, esimerkiksi dialkyyli- tai difenyylikarbamaatilla tai kloorimuurahaishappo-alkyyli- tai -fenyyliesterillä, ja saadun yleisen kaavan XVI mukaisen yhdisteen annetaan reagoida tiolin kanssa, jolla on yleinen kaava, 20 ^^-NHR33
hs-ch9-ch XXIII
2 3 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R on vety, tai 42 jos R merkitsee kaavan XVI mukaisessa yhdisteessä vetyä, 3 3 25 niin R merkitsee myös alempaa alkvyliä. Tämä kolmas vaihe suoritetaan edullisesti suunnilleen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisellä alueella inertissä orgaanisessa liuottimessa, jolloin liuottimina tulevat kyseeseen erityisesti eetterit, kuten 30 dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja vastaavat, ja alemmat alkoholit, kuten metanoli ja etanoli.
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä voidaan toisaalta valmistaa myös antamalla kaavan X mukaisen yhdisteen reagoida hydratsiinin kanssa, jolla on yleinen kaava, li 17 79847 ^^R42
HpN-N XXIV
^OOOR10 jossa R42 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä, 5 mikä voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen edellä menetelmävaihtoehdon b) kohdalla ilmoi-tetettuja reaktio-olosuhteita.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan rea-10 goida isotiosyanaatin kanssa, jolla on yleinen kaava, R2
S=C=N-CH-CH9-X' XXV
2 ^ jossa X' ja R merkitsevät samaa kuin edellä. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään suunnilleen huoneen lämpöti-15 lan ja kiehumislämpötilan välisellä lämpötila-alueella ja käytetään inerttiä orgaanista liuotinta, esimerkiksi eetteriä, kuten dietyylieetteriä, t-butyylimetyylieette-riä ja tetrahydrofuraania, tai dimetyyliformamidia, asetonitriiliä tai vastaavia.
20 Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida isotiosyanaatin kanssa, jolla on yleinen kaava, 2 9
R 0R
S = C=N-CH-CH^" XXVI
25 ^^OR91 2 9 91 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja lopuksi saadussa yleisen kaavan XV mukaisessa yhdisteessä oleva asetaaliryhmä hydrolysoidaan. Ensimmäinen vaihe suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaa-30 nisessa liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, t-butyylimetyylieetterissä ja tetrahydrofu-raanissa, tai dimetyvliformamidissa, asetonitriilissä tai vastaavassa, lämpötilan ollessa suunnilleen huoneen lämpötilan ja kiehumislämpötilan välillä. Asetaaliryhmän 35 hydrolyysi voidaan saada aikaan vesipitoisen hapon avulla, f is 79847 jolloin voidaan mahdollisesti työskennällä liuotinvälit-täjän, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin, metanolin, etanolin, dimetyyliformamidin tai vastaavan läsnäollessa. Happoina tulevat kyseeseen esimerkiksi rikkihappo, 5 suolahappo, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat. Lämpö tila ei ole kriittinen ja se voi vaihdella laajalla alueella .
Kuten jo edellä mainittiin, ei ole välttämätöntä (ja monissa tapauksissa ei myöskään mahdollista) eris-10 tää kaavojen II, III, IV, V, VI ja VII mukaisia yhdis teitä; pikemminkin yleensä osoittautuu tarkoituksenmukaiseksi, että nämä yhdisteet syklisoidaan tai niiden annetaan syklisoitua suoraan eristämättä niitä reaktioseok-sesta, jossa ne on valmistettu.
15 Lähtöaineina käytettyjä kaavan XII mukaisia yhdis teitä voidaan valmistaa kaavan XS mukaisista yhdisteistä, ja nimittäin vastaavasti kuten on valmistettu kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan X mukaisista yhdisteistä edellä kuvattujen menetelmävaihtoehtojen a) ja b) 20 mukaisesti ja vastaavien lähtöaineiden valmistuksessa kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Yleisten kaavojen II, III, IV, V, VI, VII ja XII mukaiset lähtöaineet ovat uusia ja samoin esilläolevan keksinnön kohteena.
25 Edellä olevan kaavan I mukaisilla akridanoni-joh dannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; niillä on erityisesti arvokas schistosomia eli verimatoja tappava vaikutus ja niitä voidaan tämän 30 johdosta käyttää schistosomiaasin eli bilhartsioosin vastustamiseen tai ennaltaehkäisyyn.
Keksinnön mukaisten aineiden schistosomia eli verimatoja tappava vaikutus voidaan osoittaa eläinkokeel-lisesti seuraavasti: 35 15-18 g painoisiin albino-hiiriin infektoidaan 19 79847 subkutaanisesti 60+5 Schistosoma mansoni'n Liberia-kannan cercaria-toukkaa. 46 päivän kuluttua infektiosta eläimille annetaan kerran suun kautta tutkittavia aineita. Ainetta ja annostusta kohti käytetään 5-10 eläin-5 tä. Kontrollina käytetään 10 käsittelemätöntä eläintä.
Ruumiinavaus tapahtuu 19 päivän kuluttua, minkä jälkeen suolilievelaskimoissa, porttilaskimossa ja maksassa olevat matoparit ja yksittäiset madot preparoidaan ulos ja lasketaan. Valmisteen matoja tappava vaikutus ilmenee 10 elävien loiseläinten alentuneessa lukumäärässä verrat tuna kontrollieläinten vastaavaan lukumäärään.
Tulkintaa varten lasketaan käsiteltyjen eläinten loiseläinten prosentuaalinen väheneminen käsittelemättömiin kontrollieläimiin verrattuna. VDC_ määritetään
o U
15 Probit-menetelmän mukaan. VDC ·. llä tarkoitetaan sitä
b U
matoja tappavaa annosta, joka saa aikaan matojen lukumäärän 50 %:isen alenemisen.
Seuraavassa taulukossa esitetään tulokset, jotka on saatu käyttämällä joitakin tyypillisiä keksinnön mukai-20 siä aineita. Tällöin jokaiselle taulukossa esiintyvälle yhdisteelle ilmoitetaan VD^q mg/kg suun kautta annosteltuna ja joillekin näistä yhdisteistä ilmoitetaan DL^q mg/kg annosteltuna kerran suun kautta hiirille.
n: 20 79847
Taulukko « --- DL mg/kg
Kaavan I mukainen yhdiste VDcr. 50 , 1 50 suun kautta mg/kg suun , ,.
, 'z. annosteltuna kautta annos- _teltuna_ 5 10-/2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akri- danoni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydrat- 9,5 312-625 soni 10-/3-(dimetyyliamino)propyyli) -9-akrida- noni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydratsoni 4,7 125-250 10 10-/2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- etyyli7-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni) hydratsoni 4,0 156-312 10-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)- 15 hydratsoni 6,4 250-500 10-/2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)- hydratsoni 6,2 156-312 10-/2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-20 etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni) hydratsoni 3,4 1250-2500 10-/2-(dietyyliamino)etyyli7-9-akri- danoni-(2-tiatsolyvli)hydratsoni/2 HC1 3,3 >5000 10-/2-(dimetyyliamino)propyyli/-9-akri-25 danoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni/2 HC1 3,5 312-625 10-/2- (1-piperidinyyli) etyyli,7-9-akri- danoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni/2:3 HCl 9,0 312-625 10-/2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyy-li/-9-(akridanoni-(2-tiatsolyyli)- 30 hydratsoni/2 HCl 2,6 312-625 10-(2-aminoetyyli)-9-akridanoni-(2- tiatsolyyli)hydratsoni/2 HCl 2,6 156-312 10-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-9-akri- danoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni/2 HCl 4,9 312-625 35 10-/2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- etyyli/-9-akridanoni~(2-tiatsolyyli)- hydratsoni/2:5 HCl 2,4 625-1250
II
21 79847
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina. Farmaseuttisia valmisteita voidaan annostella suun kautta, esim. tabletteina, lakkatabletteina, lääkerakeina, kova-5 ja pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi voidaan keksinnön mukaisiin tuotteisiin sekoittaa farmaseuttisesti inerttejä, epäorgaanisia tai orgaanisia kantaja-10 aineita. Tällaisina kantaja-aineina voidaan käyttää tab lettien, lakkatablettien, lääkerakeiden ja kovagelatiini-kapseleiden kohdalla esimerkiksi laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja vastaavia. Pehmeägelatiinikapseleiden 15 kohdalla kantaja-aineiksi soveltuvat esimerkiksi kasvis- öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset poly-olit ja vastaavat; aina vaikuttavan aineen laadun mukaan ei kuitenkaan pehmeägelatiinikapseleiden kohdalla tarvita ylipäätänsä mitään kantaja-aineita. Liuosten ja siirappien 20 valmistuksessa kantaja-aineiksi soveltuvat esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaavat.
Farmaseuttiset valmisteet voivat näiden ohella sisältää vielä säilöntäaineita, liuotinvälittäjiä, stabi-25 loimisaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeu- tusaineita, väriaineita, aromatisointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita, pääl-lystysaineita tai hapetuksenestoaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
30 Kuten jo aluksi mainittiin ovat lääkeaineet, jot ka sisältävät kaavan I mukaista akridanoni-johdannaista tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa samoin esilläolevan keksinnön kohtee-na, edelleen myös menetelmä tällaisten lääkeaineiden val-• - 35 mistamiseksi ja menetelmä on tunnettu siitä, että yksi tai ^ 22 7 9 8 4 7 useampi keksinnön mukainen aine ja mahdollisesti yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine saatetaan galeeniseen annostelumuotoon.
Kuten jo aluksi mainittiin, voidaan keksinnön 5 mukaisia tuotteita käyttää sairauksien vastustamiseen tai ennaltaehkäisyyn. Ne soveltuvat erityisesti schis-tosomiaasin eli bilhartsioosin vastustamiseen tai ennaltaehkäisyyn. Annostus voi vaihdella suuresti ja on luonnollisesti sovitettava jokaisessa yksittäisessä tapauk-10 sessa yksilöllisten vallitsevien tilanteiden mukaan.
Yleensä sopiva kerta-annos lienee noin 1 - noin 50 mg/kg painokiloa kohti schistosomiaasin hoidossa, jolloin tämä annos voidaan myös annostella päivän aikana useampiin yksittäisannoksiin jaettuna.
15 Seuraavien esimerkkien on tarkoitus selvittää lähemmin esilläolevaa keksintöä, rajoittamatta kuitenkaan millään tavalla sen laajuutta. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu celsius-asteina.
Esimerkki 1 20 a) Seosta, jossa on 8,5 g 9-akridanonia, 180 ml dimetyyliformamidia ja 3,3 g natriumhydridiä sekoitetaan puolen tunnin ajan, sitten lisätään annoksittain 10,3 g 2-£l-(4-metyyli)-piperatsinyyl i^etyylikloridi-dihydroklo-ridia, sekoitetaan 3 päivän ajan 80°:ssa, haihdutetaan, 25 jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridil- la. Uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen ensiksi eetteristä ja sitten etikkaesteristä. Saadaan 10-£2-(4-metyvli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9-karidano-30 ni, jonka sp. on 156-157°.
Liuokseen, jossa on 2,2 g 10-^2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)etvyli?-9-akridanonia 100 ml:ssa dikloori-metaania lisätään -5°:ssa annoksittain 1,17 ml oksalyvli-kloridia, sekoitetaan vielä 0,5 tunnin ajan huoneen lämpö-35 tilassa ja haihdutetaan. Jäännökseen (9-kloori-10-^-(4-
II
23 79847 metyyli-l-piperatsinyyli)etyyli^-akridinium-kloridiin)-lisätään 100 ml metanolia, 1,346 g 2-hydratsino-2-tiatso-liini-hvdrobromidia ja 1,67 g natriumasetaattia, kuumennetaan paluujäähdyttäen kiehuvana, jäähdytetään 10 minuu-5 tin kuluttua ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään kyl lästettyä soodaliuosta, uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään vedellä, tämä kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Sen jälkeen kun on lisätty etikkaes-teriä suodatetaan kiteytynyt tuote ja pestään peräjälkeen 10 etikkaesterillä ja petrolieetterillä. Saadaan 10-^2-(4-me- tyyli-l-piperatsinyyli)etyyli7-9-akridanoni-(2-tiatsoli-dinylideeni)hvdratsoni, jonka sp. on 20-4-205°.
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 9-akridanonista ja 3-(dimetyyliamino)propyyli- 15 kloridista saadaan 10-^3-(dimetyyliamino)propyyli7~9- akridanoni, jonka sp. on 89° ja siitä edelleen 10-^3-(dimetyyliamino) propyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinyli-deeni)hydratsoni, jonka sp. on 191-192°; c) 9-akridanonista ja 2-(dietyyliamino)etyyliklo- 20 ridi-hydrokloridista saadaan 10-/2-(dietyyliamino)etyyli/- 9-akridanoni, jonka sp. on 109-111° ja siitä edelleen . ’ 10-^2- (dietyyliamino) etyvli,7-9-akridanoni- (2-tiatsolidi- nylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 153-155°; d) 9-akridanonista ja 2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli- 25 kloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(1-pyrrolidinyyli)- etyvli7-9-akridanoni, jonka sp. on 143-145° ja siitä edelleen 10-^2-(1-pyrrolidinyyli)etyyl j^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinvlideeni)hydratsoni, jonka sp. on 220° (hajoten) ; 30 e) 9-akridanonista ja 2-(1-piperidinyyli)etyyli- kloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(1-piperidinyyli)-etyyli7-9-akridanoni, jonka sp. on 165° 3a sitten edelleen 10-^2-(1-piperidinyyli)etyyli7-9-akridanoni-(2-tiatso-. . lidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 207°; 35 f) 9-akridanonista ja 2-(4-morfolinyyli)etyyli- 79847 kloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(4-morfolinyyli)-etyyli,?-9-akridanoni , jonka sp. on 196° ja siitä edelleen 10-ζΊ-(4-morfolinyyli)-etyvli?-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 236°.
5 Esimerkki 2 a) Seosta, joka koostuu 4,5 g:sta 9-akridanonia, 1.1 g:sta natriumhydridiä ja 100 ml:sta dimetyyliform-amidia sekoitetaan puolen tunnin ajan, sitten lisätään 5.2 g 2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-etvylikloridi- 10 hydrokloridia, sekoitetaan 15 tunnin ajan 70°:ssa ja haih dutetaan. Jäännökseen lisätään vettä, uutetaan metyleeni-kloridilla, uute pestään vedellä, tämä kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä etanolista saadaan 10-^5-(4-asetvyli-l-piperatsinyyli)etyyli?-9-15 akridanoni, jonka sp. on 241-243°.
Suspensioon, jossa on 3,5 g (10 mmol) 10-(^-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyli7~9-akridanonia 100 ml:ssa asetonitriiliä lisätään 1,7 ml (20 mmol) oksalyvliklori-dia, imusuodatetaan puolen tunnin kuluttua ja imusuodatet-20 tu materiaali )O-kloori-lO-/^-(4-asetyyli-l-piperatsi- nyvli)etvyli^akridinoumkloridi) pestään peräjälkeen aseto-nitriilillä ja eetterillä. Saadun aineen seosta kuumennetaan 2 g:n kanssa (10 mmol) 2-hydratsino-2-tiatsoliini-hydrobromidia, 2,5 g-.n kanssa (30 mmol) natriumasetaat-25 tia ja 100 ml:n kanssa metanolia paluu jäähdyttäen kiehu vana haihdutetaan 15 minuutin kuluttua, jäännökseen lisätään vettä, saatetaan soodaliuoksella alkaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös kiteytetään 30 metanolista. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen n-butanolista saadaan 10-^2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli?-9 -akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydratsoni, jonka sp. on 256°.
Vastaavalla tavalla saadaan: 35 b) 9-akridanonista ja 2-(4-etoksikarbonyyli-1-
II
25 79347 piperatsinyyli)etyylikloridi-hydrokloridistä saadaan 10-^2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinvyli)etyy10,/-9-akridanoni, jonka sp. on 147° ja siitä edelleen 10-^2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)etvyli/-9-akridanoni-5 (2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 231° (hajoten); c) 9-akridanonista ja 2-(4-pivaloyyli-l-piperatsi-nyyli)-etyylikloridi-hydrokloridista saadaan 10-/2-(4-pivaloyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9-akridanoni, 10 jonka sp. on 184° ja siitä edelleen 10-/2-(4-pivalovyli- 1-piperatsinyyli) etyyli/-9-akridanoni- (2-tiatsolidinyl i-deenihydratsoni, jonka sp. on 208°; d) 9-akridanonista ja 2-/4-(metyylisulfonyyli)-1-piperatsinyy1i/etyylikloridihydrokloridistä saadaan 15 10-/2-( 4-(metyylisulfonyyli)-1-piperatsinyyli/e tyyli/-9- akridanoni, jonka sp. on 244-246° ja siitä edelleen 10-/2-/4- (metyylisulfonyyli) -l-piperatsinyyli/etyyli/'-O-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydratsoni, jonka sp. on 223-235° (hajoten).
20 Esimerkki 3 a) Seosta, jossa on 3,9 g akridanonia, 1,0 g nat-riumhydridiä ja 80 ml dimetyyliformamidia sekoitetaan puolen tunnin ajan, sitten lisätään 2,9 g l-kloori-2-di-metyyliaminoetaani-hydrokloridia, sekoitetaan 18 tunnin 25 ajan 60°:ssa, haihdutetaan ja jäännös uutetaan metylee- nikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä isopropyyli-eetteristä saadaan 10-/2-(dimetyyliamino)etyyli^-9-akri-danoni, jonka sp. on 145-146°.
30 Liuosta, jossa on 3 g 10-/2-(dimetyyliamino)- etyyli/-9-akridanonia 100 ml:ssa dikloorimetaania ja 1,93 ml oksalyylikloridia sekoitetaan puolen tunnin ajan. Haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan 2,25 g:n kanssa 2-hvdratsino-2-tiatsoliini-hydrobromidia ja 3 g:n 4 35 kanssa natriumasetaattia 100 mlrssa metanolia, minkä 26 79347 jälkeen kuumennetaan 10 min. ajan paluujäähdyttäen kiehuvaksi ja haihdutetaan uudelleen. Jäännökseen lisätään vettä, saatetaan soodaliuoksella alkaliseksi ja uutetaan metvleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuiva-5 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty asetonitriilistä saadaan 10-^2-(dimetyyli-amino)-etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)-hydratsoni, jonka sp. on 192-194°.
Vastaavalla tavalla saadaan: 10 b) 9-akridanonista ja 2-(dimetyyliamino)propyyli- kloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(dimetyyliamino) propyyli7-9-akridanoni , jonka sp. on 114° ja siitä edelleen 10-^2-(dimetyyliamino)-propvyli7~9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 152°.
15 c) 9-akridanonista ja 2-(2,6-dimetyvli-l-piperi- dinvyli)-etyvlikloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(2,6-dimetyyli-l-oiperidinyyli)etyy1 i^-9-akridanoni, jonka sp. on 146° ja siitä edelleen 10-^2-(2,6-dimetyyli-1-piperidinyyl i) etyvli>7-9-akridanoni- (2-tiatsolidinyli- 20 deeni)hydratsoni, jonka sp. on 161°; d) 9-akridanonista ja (l-metyyli-4-imidatsolyyli)-metyyylikloridi-hydrokloridista saadaan 10-^"( l-metyyli-4-imidatsolyvli)-metyyli7-9-akridanoni, jonka sp. on 205 -207° ja siitä edelleen 10-^1l-metyyli-4-imidatsolyyli)- 25 metyyli7-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 206-208°; e) 9-akridanonista ja 2-^-^2- (dimetyyliamino) -asetyyliy-l-piperatsinyyli^etyylikloridi-hydrokloridistä saadaan 10-^2-^4-^2-(dimetyyliamino)asetyyli^-l-piper- 30 atsinyyli7etyyli^7-9-akridanoni, jonka sp. on 146-147° ja siitä edelleen 10-^2-^4-^2-(dimetyyliamino) asetyyl;^-1-piperatsinyyli/etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni ) hydratsoni , jonka sp. on 129-131°; f) l-kloori-9-akridanonista ja 2-(dietyyliamino)- 35 etyylikloridi-hydrokloridista saadaan 10-^2-(dietyyli- 27 79847 amino)etyyli^-l-kloori-9-akridanoni, jonka sp. on 121° ja siitä edelleen 10-^2-(dietyyliamino)etvyli/-l-kloori-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 181-183°; 5 g) 9-akridanonista ja 2-(4-propyyli-l-piperatsi- nyyli) etyylikloiridi-dihydrokloridista saadaan 10-^2-(4-propyyli-l-piperatsinyyli)etyvli7-9-akridanoni ja siitä edelleen 10-^*2- (4-propyyli-l-piperatsinyyli) etyvli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka 10 sp. on 205-207° (hajoten).
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 4,94 g (16,8 mmol) 10-^5-(di-etyyliamino)etyyli^-9-akridanonia 300 ml:ssa dikloori-metaania sekoitetaan 2,85 ml:n kanssa (33,6 mmol) oksa-15 lyylikloridia 1 tunnin ajan. Muodostunut suola (9-kloo- ri-10-^2-(dietyyliamino)etvyli^-akridiniumkloridi) suodatetaan ja lisätään 100 ml metanolia, 2,82 g (16,8 mmol) 2-(3-metyyli)tiatsolidinylideeni-hydratsiini-hydroklo-ridia ja 4,1 g (50 mmol) natriumasetaattia. Kuumenne-20 taan 10 min. ajan paluujäähdyttäen kiehuvaksi, haihdute taan, jäännökseen lisätään vettä, saatetaan soodaliuoksel-la alkaliseksi ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä etanolista saadaan 10-^2-(dietyyliamino)etyvli^-9-akri-25 danoni-(3-metyyli-2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 123-125°.
Esimerkki 5 a) Liuokseen, jossa on 11,5 g 10-^2-(dietyyliamino) etyyli^-9-akridanonia 250 ml:ssa dikloorimetaania li-30 sätään -5°:ssa ja 0,5 tunnin sisällä 6,7 ml oksalyyli- kloridia, sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, keltaiset kiteet (9-kloori-10-^2-(dietyyliamino)etyyli7~ akridiniumkloridi), jotka ovat muodostuneet, suodatetaan ja pestään peräjälkeen metyleenikloridilla ja petroli-35 eetterillä. Saatu materiaali liuotetaan 200 ml:aan meta- 4 28 79847 nolia, lisätään 3,6 g tiosemikarbatsidia, sekoitetaan noin 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, saostunut suola suodatetaan ja pestään peräjälkeen etanolilla ja eetterillä. Saadaan 10-/2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akridanoni-5 tiosemikarbatsoni-dihydrokloridi (kiteytetty 1 moolilla metanolia), jonka sp. on 124° (hajoten), tähän lisätään ΙΝ-natronlipeätä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen tuote kiteytetään asetoninitriilistä. Saadaan 10-/2-(di-10 etyyliamino)etvyli?-9-akridanoni-tiosemikarbatsoni, jonka sp. on 154-156°.
Liuosta, jossa on 6,1 g 10-/2-(dietyyliamino)etyy-li/-9-karidanoni-tiosemikarbatsonia 100 ml:ssa dimetyy-liformamidia sekoitetaan noin 18 tunnin ajan 4,3 ml:n 15 kanssa klooriasetaldehvdiä (50 %:nen liuos vedessä).
Lopuksi haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan etanolia, saatetaan etanolipitoisella suolahapolla kongo-happameksi ja muodostuneet kiteet suodatetaan. Pestään peräjälkeen etanolilla, eetterillä ja petrolieetteril-20 lä ja saadaan 10-/2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akridanoni- (2-tiatsolyyli)hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 214-216° (hajoten).
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 10-/2-(1-piperidinyyli)etyvli/-9-akridanonista 25 ja tiosemikarbatsidista saadaan 10-/2-(l-piperidinyyli)- etyyli^-9-akridanoni-tiosemikarbatsoni, jonka sp. on 187° (hajoten) ja siitä edelleen 10-/2-(1-piperidinyyli ) etyyli^-S-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni-1,5 HC1, jonka sp. on 190° (hajoten); 30 c) 10-^2-(4-morfolinyyli)etyyli^-9-akridanonista ja tiosemikarbatsidista saadaan 10-/2-(4-morfolinyyli)-etyyl V -9-akridanoni-tiosemikarbatsoni, jonka sp. on 240° (hajoten) ja siitä edelleen 10-/2-(4-morfoli-nyyli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni-35 dihydrokloridi, jonka sp. on 225° (hajoten),
I
29 79847 d) 10-^2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyl j^-9-akridanonista ja tiosemikarbatsidista saadaan 10-^2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli^-9-akridanoni-tio-semikarbatsoni, jonka sp. on 225° (hajoten) ja siitä 5 edelleen 10-^2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9- akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 130° (hajoten); e) 10-^2-(4-pivaloyyli-l-piperatsinyyli)etyyli^-9-akridanonista ja tiosemikarbatsidista saadaan 10-^5-(4- 10 pivaloyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli/-9-akridanoni-tio- semikarbatsoni, jonka sp. on 179° (hajoten) ja siitä edelleen 10-^2-(4-pivaloyyli-l-piperatsinyvli)-etvyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyvli)hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 210° (hajoten); 15 f) 10-^3-(dimetyvliamino)propyyli/-9-akridanonis- ta ja tiosemikarbatsidista saadaan 10-^"3-(dimetyvliami-no)propyyli^-9-akridanoni-tiosemikarbatsoni, jonka sp. on 202-204° ja siitä edelleen 10-^3-(dimetyvliamino)-propyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni-di-20 hydrokloridi, jonka sp. on 195° (hajoten).
Esimerkki 6 a) Seosta, jossa on 3 g (9,33 mmol) 10-^2-(4-metyv- li-l-piperatsinyyli)etyylj^-9-akridanonia, 100 ml dikloo-rimetaania ja 1,6 ml (18,66 mmol) oksalyylikloridia 25 sekoitetaan 0,5 tunnin ajan, haihdutetaan puoleen tila- vuusmäärään ja suola (9-kloori-10-^*2-(4-metyyli-l-piperat-sinyyli)etyyli/akridinium-kloridi) saostetaan lisäämällä 100 ml etikkaesteriä. Suodatetaan, pestään petrolieette-rillä ja kuivataan. Punaruskeata jauhetta kuumennetaan 30 yhdessä 1,42 g:n kanssa (9,33 mmol) 2-tiatsolyylihydrat- siini-hvdrokloridia, 2,3 g:n kanssa (28 mmol) natrium-asetaattia ja 100 ml:n kanssa metanolia 5 minuutin ajan paluujäähdyttäen kiehuvaksi, haihdutetaan, jäännökseen lisätään 50 ml vettä, saatetaan soodaliuoksella alkali-35 seksi ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään 10 %: sella keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.
so 79847 Jäännös liuotetaan 100 ml:aan metanolia, saatetaan etano-lipitoisella suolahapolla happameksi, saostunut tuote suodatetaan ja pestään peräjälkeen pienellä määrällä kylmää etanolia ja petrolieetterillä. Saadaan 10-^2-(4-me-5 tyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatso- lyyli)hydratsoni. 2,5-HCl, jonka sp. on 230° (hajoten).
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 10-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-9-akridanonista ja 2-tiatsolyyli-hvdratsiinihydrokloridista saadaan 10 10-,/i-(dimetyyliamino)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatso- lyyli)-hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on >200° (hajoten); c) 10-/2-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli/-9-akridanonista ja 2-tiatsolvyli-hydratsiini- 15 hydrokloridista saadaan 10-/2-(4-etoksikarbonyyli-l- piperatsinyy1i)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 185° (hajoten); d) 10-/2-/4- (metyylisulfonyyli) -1-piperatsinvyli/-e tyyli/-9 -akridanonista ja 2-tiatsolyyli-hydratsiini- 20 hydrokloridista saadaan 10-/2-/4-(metyylisulfonyyli)-1- piperatsinyyli/etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 200°; e) 10-/2-(4-propyyli-l-piperatsinvyli)etyyli/-9-akridanonista ja 2-tiatsolvylihydratsiini-hydrokloridista 25 saadaan 10-/2-(4-propvyli-l-piperatsinyyli) etvyli/-9- akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni. 2,5 HC1, jonka sp. on 220° (hajoten).
Esimerkki 7 a) Seosta, jossa on 9,75 g (50 mmol) 9-akridano- 30 nia, 200 ml dimetyyliformamidia ja 4,8 g (200 mmol) nat-riumhvdridiä sekoitetaan 0,5 tunnin ajan, lisätään annoksittain 17,8 g (50 mmol) 2-/4-/2~(dietyyliamino)etyvli/-1-piperatsinyyli/etyylikloridi-trihydrokloridia, sekoitetaan 18 tunnin ajan 70°:ssa, sitten kuumennetaan 8 tun- 35 nin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana ja haihdutetaan.
Jäännökseen lisätään 100 ml vettä, uutetaan dikloorime- 11 31 79847 taanilla, uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote kiteytetään kaksi kertaa petrolieetteristä ja saadaan 10-/2-/^-/2-(dietyyliamino)etyyli/-l-piperatsi-nyyli?etyyli7- 9-akridanoni, jonka sp. on 106-108°.
5 Suspensioon, jossa on 4,06 (10 mmol) tätä ainet ta 100 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä lisätään sekoittaen ja annoksittain 1,7 ml (20 mmol) oksalyylikloridia, haihdutetaan 0,5 tunnin kuluttua, jäännökseen lisätään aseto-nitriiliä, imusuodatetaan, saatu materiaali pestään 10 peräjälkeen eetterillä ja petrolieetterillä ja kuivataan. Ruskea jauhe (9-kloori-10-/2-/4-/2-(dietyyliamino) etyyli7-l-piperatsinyyli7-etyvli/akridinium-kloridi) liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 1,52 g (10 mmol) 2-tiatsolyyli-hydratsiinihydrokloridia ja 2,46 g (30 mmol) 15 natriumasetaattia ja kuumennetaan 10 min. ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. Haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään 100 ml vettä, saatetaan 2N-natronlipeällä fenoli-ftaleiini-alkaliseksi, saostunut tuote liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaania, liuos pestään vedellä neutraaliksi, 20 kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan ·: metanolia, minkä jälkeen saatetaan happameksi eetteri- '· pitoisella suolahapolla, saostunut suola suodatetaan ja pestään peräjälkeen metanolilla, eetterillä ja petrolieetterillä. Saadaan 10-/2-/3-/2-(dietyyliamino)etyyli7-l-25 piperatsinyyli7etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)- hydratsoni. 3,5 HC1, jonka sp. on 235° (hajoten).
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 10-/2-/4-/2-(dietyyliamino) etyyli^-l-piperatsi-nvyli/-etyyli7-9-akridanonista ja 2-hydratsino-2-tiatso-30 liini-hydrobromidista saadaan 10-^2-/4-/2-(dietyyliami no) etyyli>7-l-piperatsinyyli/-etyyli/-9-akridanoni- (2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 144-146° (hajoten).
32 79847
Esimerkki 8 a) Seosta, jossa on 4,94 g (16,8 mmol) 10-^2-(di-etyyliamino) etyyli^/-9-akridanonia, 300 ml dikloorime-taania ja 2,85 ml (33,6 mmol) oksalvvlikloridia sekoi- 5 tetaan 20 minuutin ajan, saadut kiteet (O-kloori-lO-^- idietvyliamino) etyyli/-akridiniumkloridi) suodatetaan ja pestään eetterillä. Tämä materiaali liuotetaan 100 mlraan metanolia, lisätään 2,8 g (16,8 mmol) N-metvyli-N-(2-tiatsolyyli)hydratsiini-hvdrokloridia ja 4,1 g (50 mmol) 10 natriumasetaattia, kuumennetaan 15 minuutin ajan paluu- jäähdyttäen kiehuvana ja haihdutetaan. Jäännös saatetaan soodaliuoksella alkaliseksi, minkä jälkeen uutetaan di-kloorimetaanilla, uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös isopropyylieetteris-15 tä saadaan 10-^2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akridanoni- metyyli(2-tiatsolyyli)hydratsoni, jonka sp. on 103-104°.
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 10-^2-(dietyyliamino)etyyli/-9-akridanonista ja N-metvyli-N-(2-tiatsolin-2-yyli)hydratsonista saadaan 20 10-^2-(dietyyliamino)etyyli7~9-akridanoni-metyyli(2- tiatsolin-2-yyli)hydratsoni, jonka sp. on 109-110 .
Esimerkki 9
Paluujäähdyttäen kiehuvaksi kuumennettuun suspensioon, jossa on 58,6 g (0,3 moolia) 9-akridanonia 200 ml:ssa 25 dimetyyliformamidia lisätään annoksittain yhteensä 60 g (0,33 moolia) etyleenikarbamiinihappobentsvyliesteriä.
53 tunnin kuluttua annetaan jäähtyä, kiteinen tuote suodatetaan ja pestään peräjälkeen dimetvyliformamidilla, asetonilla ja eetterillä. Emäliuokseen lisätään vettä, 30 minkä jälkeen saostunut tuote suodatetaan ja pestään ku ten edellä. Yhdistetty materiaali kiteytetään etanolista ja saadaan ^2-(9-okso-10(9H)-akridinyyli)etyyli^karbamii-: nihappo-bentsyyliesteri, jonka sp. on 224-226°.
9,31 g (25 mmol) tätä ainetta suspensoidaan 100 ml: 35 aan dikloorimetaania. Lisätään 4,5 ml (50 mmol) oksalvy-likloridia, sekoitetaan 1 tunnin ajan ja liuos haihdute-
II
33 79347 tetaan. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 5,55 g (28 mmol) 2-hydratsino-2-tiatsoliini-hydrobromidia ja kuumennetaan 24 tunnin ajan paluujäähdvt-täen kiehuvana. Vielä lämmin seos suodatetaan, saatu ma-5 teriaali pestään peräjälkeen asetonitriilillä ja eette rillä, lisätään metyleenikloridia ja vettä ja emäs vapautetaan lisäämällä soodaliuosta. Vapaa emäs puhdistetaan kromatografioimalla silikageelillä eluoiden dikloorime-taanilla ja se muutetaan etanolipitoisella suolahapolla 10 hydrokloridiksi. Lisäämällä eetteriä saatuun liuokseen saadaan kiteinen ^-^9-(2-tiatsolidinvlideenihydratsono)-10-akridanyyliy-etyyli/karbamiinihappobentsyvliesteri-dihydrokloridi, jonka sp. on 167,7 - 170,8° (hajoten) .
Suspensiota, jossa on 3,5 g (6,4 mmol) edellä ole-15 vaa ainetta 300 mlsssa jääetikkaa sekoitetaan 10 ml:n kanssa bromivetypitoista jääetikkaa (noin 30 %:ista) 3 päivän ajan, minkä jälkeen tuote suodatetaan ja pestään jääetikalla ja eetterillä. Lopuksi liuotetaan veteen vapautetaan emäs soodalla ja tämä liuotetaan metyleeni-20 kloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaa- : tiliä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kloorivety- pitoiseen etanoliin ja suola kiteytetään lisäämällä eet-; teriä. Saadaan 10-(2-aminoetyyli)-9-akridanoni-(2-tiatso- lidinylideeni)hydratsonidihydrokloridi, jonka sp. on 226 -25 231°.
Esimerkki 10 2,25 g (6 mmol) ζ2-(9-okso-10(9H)-akridinyyli)-etyyli/karbamiinihappobentsyyliesteriä suspensoidaan 20 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään 1,05 ml (12 mmol) 30 oksalyylikloridia. 1 tunnin kuluttua liuos haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 200 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 1,09 g (7,2 mmol) 2-tiatsolyylihydratsiini-hydrokloridia ja kuumennetaan 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana. Annetaan jäähtyä, kiteet imusuodate-35 taan ja pestään asetonitriilillä ja eetterillä. Saadaan 34 79847 {2-(9- (2-ti atsolyylihydratsono) -9-akridanyyli/etyyli/-karbamiinihappobentsyyliesteri-hydrokloridi, jonka sp. on 207-209° (hajoten).
Suspensioon, jossa on 7,6 g (15 mmol) tätä ainet-5 ta 450 ml:ssa jääetikkaa lisätään 20 ml bromivety-pitois ta jääetikkaa (noin 30 %) ja sekoitetaan 2 päivän ajan.
Tuote imusuodatetaan ja pestään jääetikalla ja eetterillä. Suolaseos muutetaan suolahappoisella ioninvaihtajalla hydrokloridiksi. Vesipitoinen liuos pakastekuivataan, 10 ja kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen toistuvasti metanoli/eetteristä. Saadaan 10-(2-aminoetyyli)-9-akri-danoni-2-tiatsolyyli-hydratsoni-dihydrokloridi, jonka sp. on 204-214° (hajoten).
Esimerkki 11 15 Suspensioon, jossa on 11,2 g (30 mmol) ^"5-(9-okso- 10(9H)-akridinvyli)etyyli/-karbamiinihappobentsyylieste-riä 100 ml:ssa jääetikkaa lisätään 20 ml bromivetypitoista jääetikkaa (noin 30 %) ja sekoitetaan 1 tunnin ajan.
Tuote suodatetaan ja pestään jääetikalla ja eetterillä.
20 Saadaan 10-(2-aminometyyli)-9-akridanoni-hydrobromidi, jonka sp. on >250°. Vapaa emäs saostetaan vesipitoisesta liuoksesta natriumbikarbonaattiliuoksella, suodatetaan ja pestään vedellä ja asetonilla. Tällöin saatu ja analysoitu hydrokloridi sulaa yli 250°:ssa.
25 6,11 g (27 mmol) edellä olevaa vapaata emästä suspensoidaan 100 mlraan pyridiiniä, minkä jälkeen lisätään 2,33 ml (30 mmol) metaanisulfokloridia. Lämmitettäessä muodostuu kirkas liuos, johon lisätään 3 tunnin kuluttua 700 ml vettä. Vähitellen muodostuvat kiteet.
30 Konsentroidaan 300 ml:ksi, lisätään 500 ml vettä siihen ja konsentroidaan vakuumissa jälleen 300 ml:ksi. Tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan N-^2-(9-okso-10-akridanyyli)-etyyli/-metaanisulfonamidi, jonka sp. on 226-227°.
35 950 mg (3 mmol) tätä ainetta suspensoidaan 10 mlraan ♦
II
35 79847 metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 0,8 ml (9 mmol) oksalyylikloridia. 1 tunnin kuluttua haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 713 mg (3,6 mmol) 2-hydratsino-2-tiatsoliini-hydrobromidia. Sen 5 jälkeen kun on kuumennettu 20 minuutin ajan paluujäähdyt täen suodatetaan tuote, pestään eetterillä ja liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridi/metanolia (97:3): Saatetaan natriumbikarbonaattiliuoksella alkaliseksi, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatilla 10 ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty metyleeni- kloridi/metanoli/petrolieetteriä saadaan N-^2-^9-(2-tiat-solin-2-yyli)hydratsono^-lO-akridanyyliyetyyli/metaani-sulfonamidi, jonka sp. on 206-207° (hajoten).
Esimerkki 12 15 a) Suspensioon, jossa on 1,44 g (60 mmol) natrium- hydridiä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 10 min. sisällä 9,75 g (50 mmol) 9-akridanonia ja pidetään 2 tunnin ajan 50°:ssa. 120°:ssa lisätään sitten 9,5 g (53 mmol) 4,4-dietoksibutvylikloridia. 16 tunnin kuluttua jäähdy-20 tetään, seos kaadetaan veteen, uutetaan dikloorimetaanil- la, uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Jäännös uutetaan heksaanilla ja kiteytetään kaksi kertaa heksaanista. Saadaan 10-(4,4-dietoksibutyyli)-9-akridano-ni, jonka sp. on 73-74,5°.
25 8,5 g (25 mmol) tätä ainetta liuotetaan 20 ml:aan dietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään 15 ml muurahaishappoa, kuumennetaan 20 tunnin ajan 100°:ssa, jäähdytetään, lisätään vettä ja laimennettua suolahappoa ja vesipitoinen liuos pestään eetterillä. Vesipitoiseen liuokseen 30 lisätään natronlipeätä ja uutetaan metyleenikloridilla.
Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään heksaanista. Saadaan 10-^-(dietyyliami-no)butyyli/‘-9-akridanoni, jonka sp. on 66,5-68,7°.
Hydrokloridin sulamispiste on 126,8-128,3°.
35 Liuokseen, jossa on 3,0 g (9,3 mmol) edellä olevaa * „ 79847 J b vapaata emästä 200 ml:ssa dikloorimetaania, tiputetaan 0°:ssa 3 minuutin sisällä 2,4 ml (27,9 mmol) oksalyy-likloridia. Sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, haihdutetaan, jäännös (9-kloori-10-/^-(dietyyliami-5 no)butyyli/-akridinium-kloridi) liuotetaan 300 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 1,57 g (10,2 mmol) 2-hydratsi-no-2-tiatsoliini-hydrokloridia, kuum ennetään 0,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvana, sekoitetaan vielä 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään 0°:een.
10 Tuote suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja eetterillä ja liuotetaan veteen. Liuos saatetaan soodalla alkali-seksi, uutetaan metyleenikloridilla, metyleenikloridi-liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteyttämällä dikloorimetaani/eetteri/petrolieetteristä 15 saadaan 10-^¾-(dietyyliamino)butyy1i7~9-akridanoni-(2- tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 105,6-107,2°. Vastaavalla tavalla saadaan: b) 9-akridanonista ja 5,5-dietoksipentyyliklori-dista saadaan 10-(5,5-dietoksipentyyli)-9-akridanoni, 20 jonka sp. on 82-83°, siitä edelleen 10-^5-(dietyyliami-no)pentyyli^-9-akridanoni, jonka sp. on 59-61,2° ja siitä edelleen 10-^5-(dietyyliamino)pentyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, jonka sp. on 128,5 -130,1°.
25 Esimerkki A
mg/tabletti vaikuttavaa ainetta 100 maitosokeria 100 maissitärkkelystä 85 30 Povidonia 10 talkkia 3 magnesiumsteraattia 2 tabletin paino 300 mg
Vaikuttava aine sekoitetaan maitosokerin ja maissi-35 tärkkelyksen kanssa, kostutetaan Povidonin vesipitoisel- 37 79847 la liuoksella ja rakeistetaan. Rakeet kuivataan 40°:ssa ja seulotaan. Sekoitetaan talkin ja magnesiumstearaatin kanssa ja puristetaan tableteiksi.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan 5 työstää vaikuttavina aineina kuten edellä kuvattiin: 10-^2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)etyyliJ-9-akri-danoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-(4-metyyli-l-piperatsinvyli)etyyli7-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10 10-^2- (4-asetyyli-l-piperatsinyyli) etyyli9“-9- akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^2-(dimetyyliamino)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^2- (dietyyliamino) etyyli^/-9-akridanoni- (2-15 tiatsolyvli)hydratsoni, 10-^2-(1-piperidinyvli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni, 10-(2-aminoetyvli)-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni, 20 10-^“2-(dimetyyliamino) etyyli7-9-akridanoni-(2- tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^3-(dimetyyliamino)propyyliy-9-akridanoni-(2-25 tiatsolyyli)hydratsoni, 10-^2-(dietyyliamino)etyyli7~9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni, 10-^2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli/-9-akridanoni-(2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni ja 30 10-^3-(dimetyyliamino)propyyli7-9-akridanoni- (2-tiatsolidinylideeni)hydratsoni.
Claims (5)
1. R\ 10 ''"—K \
15 I A\ 5 R jossa pilkkuviiva on vapaavalintainen sidos, R1 on vety, 2 halogeeni tai nitro, R on vety tai alempi alkyyli, toi- 3 4 20 nen substituenteista R ja R merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä ja toinen yhdessä R:n kanssa on ylimääräinen sidos, A on alempi alkyleeni, RD on 5-jäseninen, typpipitoinen, aromaattinen, mahdollisesti alemmalla alkyylillä substituoitu heterosykli, amino tai ryhmä /(B)n-Al-R6 -nCT tai -N ) ^R7 symboli on 5- tai 6-jäseninen, mahdollisesti alem- 30 maila alkyylillä substituoitu tyydytetty heterosykli, joka voi sisältää rengasjäsenenä vielä happi- tai rikkiato- min tai ryhmän >NH tai >N(B )-A^-R^, B on ryhmä -CO-, n 1 -COO- tai -SO», n merkitsee lukua 0 tai 1, A on alempi ^ 6 alkyleeni, R on vety, amino, alempi alkyyliamino tai 35 di(alempi alkyyli)amino ja R^ on vety tai alempi alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 39 79847 a) annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava R31 ?41 U
5 R1 " \ XVI1 i 10 31 41 jossa toinen substituenteista R ja R merkitsee vetyä 1 5 tai alempaa alkyyliä ja toinen on vety, ja R , A ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 15 0 I! 2 X-CH2-C-R XIX 2 jossa X merkitsee halogeeniatomia ja R merkitsee samaa kuin edellä, tai 20 b) yhdisteen, jolla on yleinen kaava r1 X X 25 ® | γΘ A^r51 : jossa Y® on halogenidi-anioni ja R51 on tähde R^, jossa mahdollinen primäärinen tai sekundäärinen, emäksinen ami- noryhmä on suojattu N-suojaryhmällä, ja A ja X merkitse-30 vät samaa kuin edellä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava ^3 R4 I h2n-n —\\ XI n λ λ jossa pilkkuviiva, R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja mahdollisesti 35 40 79847 c) lohkaistaan N-suojaryhmä saadusta yhdisteestä, jolla on yleinen kaava 4 «3 I 1 R2
5 Rv K ^n—K I R1 N s-^ XII
10 W0 8 8 5 jossa R merkitsee ryhmää R , joka sisältää N-suojaryh- 15 mällä suojatun primäärisen tai sekundäärisen, emäksisen 12 3 4 aminoryhmän, ja pilkkuviiva, R, R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja d) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio- 20 suolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ak-ridanonijohdannaisten, joilla on yleinen kaava 5 4 r3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-^2-(4-metyy-li-l-piperatsinyyli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)-hydratsoni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(2-amino-etyyli)-9-akridanoni-(2-tiatsolyyli)hydratsoni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-^2- (4-aset-30 yy1i-1-piperatsinyyli)etyyli^-9-akridanoni-(2-tiatsolyy li) hydratsoni . Il 41 79847
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH689682 | 1982-11-26 | ||
CH689682 | 1982-11-26 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834321A0 FI834321A0 (fi) | 1983-11-24 |
FI834321A FI834321A (fi) | 1984-05-27 |
FI79847B FI79847B (fi) | 1989-11-30 |
FI79847C true FI79847C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=4316762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834321A FI79847C (fi) | 1982-11-26 | 1983-11-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0110298B1 (fi) |
JP (1) | JPS59108783A (fi) |
KR (1) | KR840006653A (fi) |
AR (1) | AR240934A1 (fi) |
AT (1) | ATE34749T1 (fi) |
AU (1) | AU565078B2 (fi) |
BR (1) | BR8306513A (fi) |
CA (1) | CA1258854A (fi) |
CS (1) | CS235991B2 (fi) |
DE (1) | DE3376832D1 (fi) |
DK (1) | DK542383D0 (fi) |
DO (1) | DOP1983004180A (fi) |
ES (3) | ES527552A0 (fi) |
FI (1) | FI79847C (fi) |
HU (1) | HU192829B (fi) |
IE (1) | IE56311B1 (fi) |
IL (1) | IL70273A (fi) |
MC (1) | MC1556A1 (fi) |
NO (1) | NO160139C (fi) |
NZ (1) | NZ206317A (fi) |
PH (1) | PH19364A (fi) |
PT (1) | PT77730B (fi) |
ZA (1) | ZA838639B (fi) |
ZW (1) | ZW23783A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2036198C1 (ru) * | 1993-04-01 | 1995-05-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
US7829578B1 (en) | 2005-12-12 | 2010-11-09 | Oregon Health & Science University | Aromatic ketones and uses thereof |
WO2008064011A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | The Government Of The U.S. Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Acridone compounds |
US8598354B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-12-03 | University Of South Florida | Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1068595A (en) * | 1964-06-08 | 1967-05-10 | Gevaert Photo Prod Nv | Colour photographic process |
DE1811409A1 (de) * | 1968-11-28 | 1970-06-18 | Bayer Ag | Mittel zur Bekaempfung von Insekten,Milben,Hasenartigen und Nagetieren |
-
1983
- 1983-11-01 CA CA000440203A patent/CA1258854A/en not_active Expired
- 1983-11-02 ZW ZW237/83A patent/ZW23783A1/xx unknown
- 1983-11-16 CS CS838490A patent/CS235991B2/cs unknown
- 1983-11-18 IL IL70273A patent/IL70273A/xx unknown
- 1983-11-18 AU AU21488/83A patent/AU565078B2/en not_active Ceased
- 1983-11-18 ZA ZA838639A patent/ZA838639B/xx unknown
- 1983-11-18 NZ NZ206317A patent/NZ206317A/en unknown
- 1983-11-22 EP EP83111665A patent/EP0110298B1/de not_active Expired
- 1983-11-22 AT AT83111665T patent/ATE34749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-22 DE DE8383111665T patent/DE3376832D1/de not_active Expired
- 1983-11-23 HU HU834024A patent/HU192829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-24 FI FI834321A patent/FI79847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-24 PH PH29883A patent/PH19364A/en unknown
- 1983-11-24 DO DO1983004180A patent/DOP1983004180A/es unknown
- 1983-11-25 IE IE2770/83A patent/IE56311B1/xx unknown
- 1983-11-25 PT PT77730A patent/PT77730B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-25 MC MC831672A patent/MC1556A1/xx unknown
- 1983-11-25 DK DK5423/83A patent/DK542383D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-25 ES ES527552A patent/ES527552A0/es active Granted
- 1983-11-25 NO NO834344A patent/NO160139C/no unknown
- 1983-11-25 AR AR294930A patent/AR240934A1/es active
- 1983-11-25 BR BR8306513A patent/BR8306513A/pt unknown
- 1983-11-25 KR KR1019830005590A patent/KR840006653A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-26 JP JP58221460A patent/JPS59108783A/ja active Pending
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534338A patent/ES534338A0/es active Granted
- 1984-07-16 ES ES534337A patent/ES8604213A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5508288A (en) | Indole derivatives as 5HT1C antagonists | |
GB1588166A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
US5051417A (en) | Indolythiadiazines for treating heart failure | |
US4554273A (en) | 2-Amino-5-phenyl-1,3-benzodiazepines | |
NZ243009A (en) | Substituted 2-acylaminothiazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
HU186909B (en) | Process for producing heterocyclic carboxamides | |
US3813400A (en) | Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles | |
NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
KR960000358B1 (ko) | 트리아졸로피리딘 또는 트리아졸로퀴놀린의 신규 아미노알킬티오 유도체, 그의 제조방법 및 특히 진통제로서 유용한 그것이 존재하는 약제. | |
NZ197101A (en) | 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones | |
CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
DK153950B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af quinolylguanidiner eller derivater deraf | |
PT95317A (pt) | Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado | |
FI79847C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
US4529728A (en) | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity | |
US5071864A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-aminothiazoles and therapeutic agents containing them | |
CS272783B2 (en) | Method of arylpiperazinyl-alkylenphenyl-heterocyclic compounds production | |
CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
US4104387A (en) | 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides | |
CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
CA2111442A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |