CS235991B2 - Method of acridanone derivatives production - Google Patents
Method of acridanone derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235991B2 CS235991B2 CS838490A CS849083A CS235991B2 CS 235991 B2 CS235991 B2 CS 235991B2 CS 838490 A CS838490 A CS 838490A CS 849083 A CS849083 A CS 849083A CS 235991 B2 CS235991 B2 CS 235991B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- signifies
- group
- hydrogen
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, 1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- TWIIZQIBWCMWRU-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=NC=CS1 TWIIZQIBWCMWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- RINBNPPEMJIWTC-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(diethylamino)ethyl]acridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RINBNPPEMJIWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZOHELLOTXXNU-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(4-propylpiperazin-1-yl)ethyl]acridin-9-one Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 HZZOHELLOTXXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PSYXIDRCKQZOSM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCN1CCN(CCCl)CC1 PSYXIDRCKQZOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTDVRENESFVDMP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(O)CC1 GTDVRENESFVDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTFORSHZNFWEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-2-(dimethylamino)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(=O)N1CCN(CCCl)CC1 XTTFORSHZNFWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVOHJMFXYZQWRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[9-(1,3-thiazol-2-ylhydrazinylidene)acridin-10-yl]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NC=CS1 MVOHJMFXYZQWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQQQSVSOTKDPME-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[9-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-ylhydrazinylidene)acridin-10-yl]ethyl]piperazin-1-yl]-2-(dimethylamino)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CN(C)C)CCN1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NCCS1 NQQQSVSOTKDPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQUGRDXHMJDTJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-10h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl DJQUGRDXHMJDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXUETYUKVVEDJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(N)C1=NC=CS1 SZXUETYUKVVEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KIVBWVKWMNGSIN-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]acridin-9-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 KIVBWVKWMNGSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVZASFOKCOZRD-UHFFFAOYSA-N 10-[2-(dimethylamino)ethyl]acridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 IPVZASFOKCOZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVOYVVVTVEOND-UHFFFAOYSA-N 10-[2-[4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]acridin-9-one Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 GVVOYVVVTVEOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYPPJMJEQQTLK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-[4-[2-[9-(1,3-thiazol-2-ylhydrazinylidene)acridin-10-yl]ethyl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCN1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NC=CS1 OJYPPJMJEQQTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJUGUHQWODFBK-UHFFFAOYSA-M 2-(9-chloroacridin-10-ium-10-yl)-n,n-diethylethanamine;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=C2[N+](CCN(CC)CC)=C(C=CC=C3)C3=C(Cl)C2=C1 QOJUGUHQWODFBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNWLYFVTWKPOPE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-n,n-diethylethanamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCN(CC)CCN1CCN(CCCl)CC1 UNWLYFVTWKPOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDYHQJDEHAQDG-UHFFFAOYSA-M 2-[4-[2-(9-chloroacridin-10-ium-10-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-n,n-diethylethanamine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CN(CCN(CC)CC)CCN1CC[N+]1=C(C=CC=C2)C2=C(Cl)C2=CC=CC=C12 CUDYHQJDEHAQDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMQLEGRFAIMVIL-UHFFFAOYSA-N 2-acridin-9-yl-1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)-1-methylhydrazine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C2C1=NN(C)C1=NCCS1 ZMQLEGRFAIMVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYTRVFMNMJPWQV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-ylhydrazine;hydrobromide Chemical compound Br.NNC1=NCCS1 XYTRVFMNMJPWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDILNIMURVJXSM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-diethoxypentane Chemical compound CCOC(OCC)CCCCCl XDILNIMURVJXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RSHFCPXINNBFBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(9-oxoacridin-10-yl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 RSHFCPXINNBFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PEXFWULISFEKLD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[9-[(3-methyl-1,3-thiazolidin-2-ylidene)hydrazinylidene]acridin-10-yl]ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2C1=NN=C1SCCN1C PEXFWULISFEKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAFFZDSHYNWOU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-chloro-10-[2-(diethylamino)ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C12=C(Cl)C=CC=C2N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NCCS1 NZAFFZDSHYNWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQALMXUTWIFLY-UHFFFAOYSA-N n-[[10-(2-aminoethyl)acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCN)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NCCS1 BHQALMXUTWIFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSAUUBPPLERFP-UHFFFAOYSA-N n-[[10-(2-morpholin-4-ylethyl)acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1COCCN1CCN(C1=CC=CC=C11)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NCCS1 LMSAUUBPPLERFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQXAPQASBZYIS-UHFFFAOYSA-N n-[[10-(2-piperidin-1-ylethyl)acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1CCCCN1CCN(C1=CC=CC=C11)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NCCS1 PHQXAPQASBZYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYZRWVNLXGWGY-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NCCS1 IQYZRWVNLXGWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWRAIUCCVXRIJ-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[2-(4-propylpiperazin-1-yl)ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCC)CCN1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NC=CS1 UKWRAIUCCVXRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNHXFYPCLQWKT-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[2-(diethylamino)ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-n-methyl-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2C1=NN(C)C1=NCCS1 BNNHXFYPCLQWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJLNTJDMZADUBC-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[2-(dimethylamino)ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-1,3-thiazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NC=CS1 ZJLNTJDMZADUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOVUWJLEFPDRE-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[2-[4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]acridin-9-ylidene]amino]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1CCN(C=1C2=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C2=NNC1=NC=CS1 XUOVUWJLEFPDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFHGWGFSIRDD-UHFFFAOYSA-N n-[[10-[4-(diethylamino)butyl]acridin-9-ylidene]amino]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C2C1=NNC1=NCCS1 LYPFHGWGFSIRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K19/00—Liquid crystal materials
- C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
- C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
- C09K19/08—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings
- C09K19/10—Non-steroidal liquid crystal compounds containing at least two non-condensed rings containing at least two benzene rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů akridanonu obecného vzorce I
I
A XR5 (I) v němž tečkovaná čára znamená případnou vazbu, znamená vodík, halogen nebo nitroskupinu, ·· ··
R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 tíž 7 atomy uhlíku,
A jeden ze substituentů R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a druhý znamená společně s R přídavnou vazbu,
A znamená alkylenovou.skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku,
R znamená pětičlenný aromatický heterocyklický kruh, který obsahuje dusík a který je po případě substituován alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená aminoskupinu nebo skupinu vzorce
přičemž symbol - O znamená pěti- nebo šestičlenný, popřípadě alkylovou skupinou ,s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný nasycený heterocyklický kruh, který jako člen kruhu popřípadě ještě obsahuje atom tys^íku nebo atom síry nebo skupinu nebo
LrN(B)n-A1^H6,
B znamená skupinu -C0-, -C00- nebo-SO^-, n znamená číslo 0 nebo 1,
A1 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy ^11^^ znaroná vodík aminoaotpinu, alky18minoskupinu s 1 až 7 atomy uhli^ku nebo di-alkyleminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, a γ R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejích adičních solí s kyselinami, která jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Tyto nové sloučeniny maaí cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat při potírání chorob popřípadě k zabránění chorob.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů akridanonu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky pouUitelných solí jakožto farmaceuticky účinných látek.
Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se vyskytuj vždy podle významu tečkované čáry a substituentů R, r3 a R\ v riůzných teutomerních formách. Předlotoný vynález zahrnuje veškeré možné tautomerní formy.
Výraz nižší, jak je používán v předloženém poppse, znamená, že takto označené sloučeniny nebo zbytky obsahuj až 7, výhodně až 4 atomy uhlíku a mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Výraz ni.žáí alkylová skupina označuje nasycené uhlovodíkové zbytky, jako je skupina metalová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, n-pentylová apod. Výraz nižší alkylenová skupina označuje dvojvazné uhlovodíkové skupiny, jako je metthlenová, dimethylLenová) trimethylenová, 1,2-propylenová, 1,4-butylenová, 1,5-butylenová nebo podobná skupina. Výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz pptičlerný aromaaický heterocyklický kruh, který obsahuje dusík označuje heterocykly s 1 až 2 heteroatomy, přičemž, pokud jsou přítomny 2 heteroatomy, je jeden z nich popřípadě odlišný od dusíku a může znamenat například atom kyslíku nebo atomy síry. Tyto heterocykly mohou být vázány se skupinou A přes atom uhlíku nebo popřípadě také přes atom dusíku. Jako příklady zbytků, heterocyklů, které přicházejí v úvahu, lze jmenovat 1-meehhll4-imidaaolyl, 2-pyrrolyl, 2-thiazolyl, 4-axazooyl, 1-pyraazlyl, 3-isoxazolyl.
Výraz Fppt.1 nebo šestičenný nasycený hehtrlcyOlický kruh, který jako člen kruhu popppřípadě ještě obsahuje atom nebo atom sío1 nebo skupinu^3^^ nebo označuje pěti nebo šestičeenné nasycené Ιο^ο^ι^ι, které obsahují buď jeden heteroatom, totiž atom dusíku, jako je 1-pyrroliainll a 1-piperiainyl, nebo které obsahují dva.heteroatomy, tj. 1 atom dusíku a navíc 1 atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, jako je 4-mooroUnyl, 3-hhiazoliainll a 1-piperazinrl, přičemž posléze uvedené zbytky mohou být na druhém atomu dusíku Ještě substituovány skupinou -(B^-AJ-R6. Jak je patrno áe symbolu -N^^, dsou tyto heterocykly vázány se skupinou A přes atom dusíku.
Substituent r1 se nachází, pokud má jiný význam než vodík výhodně v poloze 1. Výhodně 1 2 však symbol R' znamená vodík. R znamená výhodně vodík. Výhodněznamená jeden ze substi- . Pentii R3 a r1 v<odík a druhý z ni.ch společně s R znamenají přídavnou vazbu. A znaměná výhodně dimthylenovou skupinu nebo ^^methylenovou skupinu.
R^ znaemá výhodně jminoskupiats 1-pyrrolidiaylovct skupinu, l-pi-penidlny-lovou skupi7 11 nu, l-moofolt^ovou skupinu, ^j^razt^ovou stopinu nebo stopinu -Ю?'-А 1-r1 nebo skupinu vzorce
-iOn-Ib1^ - a1-R61 \_V přičemž a’ znamená alkylsnovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, в' znamená skupinu -00-, n znamená číslo 0 neto 1, R® znamená vodík a R? zaameaá vodík nebo aloovou skupinu s 1 až 7 atomy uhHto. Zvváště výhodnými možnostmi významu substituent R^ jsou aminoskupina, dimethylaminostopina, dietУylamiacstopiaj, 1-pyrroIldiaylcvZ skupina, 1-piperidinylová skupina, l-mettyl-l-piptraziаllovZ skupina a l-acetyl-1-piperazinylová skupina.
Zvláště výhodnými sloučeninami spadá jcími pod obecný vzorce I jsou následujcí sloučeniny:
10- [2-d-mettyl-l-piperazinyL) ethyl] -9-αkri.djaon-(2--thiαzclyl)hydr azon,
10- [_2-(l-mettyl-1-piptrjzinyl)etУyl]-9jkkridjacn-(2-thjazoldiiyllitnn)lydrazcn ,
10- [2-(l-acety 1-1-^^^21^1) ethyl] -9~αkridjaon-(2-tУijzc-idinyiiten)]ylrdr azon,
10- [2-(dime thylamino)ethyl] -9-jkridanon-(2-tУiazolidilylldtaa))yrdrazca, t
1 0-[2-(dietyylamiac)etУll] -9-αkridjaon-(2-tyiαzclyl)hydrαzcn,
10-(2-(1)п1У11] -9-atoidanon-(2-tУijzoCyl)Уydrjzon,
0-(2-aminocttyУ.)-9-jkridjaon-(2-tУijzc-yl)yydrazcn,
10- ^-(dimethylamino)ethyl] -9-jkridjaon-(2-tУiazclyl)Уddrazcn
10- (2-(l-acetyl-1-piptrjzinl-)ethyl]-9-akridanon-(2-tУijzc-ylh hydrazon,
10- ^-(dimethyl amino^a^y!] -9-jkridjaon-(2-tУi jzclyl)lyrdr*jzca,
10- [2-(dittУy-αmino)etyyL]-9-akridαaca-(2-tУiαzc-idiayiiena))yrdrazon,
Ю- p-O-pyrrrtidinyl^tty^ 9-jkridjnacn(2-tУiαzclidinyliean)hydrαzca a 1 -- (3-(dimethylaminc)propl-.] -^atoidanon-1 2-tyijzclidial-idtn Jtydrazon.
Dalšími vybranými zástupci skupiny látek, k|erá je definována obecným vzorcem I, jsou následuje! sloučeniny:
10- (2-( -piperaziny^et^^^^krM anon- (2-tyiazclidi]yliiean) hydr azo^ 10- [2-(dimetyylαmiao)propy!J -^atoidanon-( jzclily-idenn))yd^razon,
235991 4
10- [2-(1-piperidinyl)ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [2-(2,6-dlmethyl-1-piperidinyl)ethyl] -9-akrldanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [2-(4-morfolinyl)ethyl] -9-akrldanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [2-(4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyljethyl] -9-akridanon-(2-thiazolidlnyllden)hydrazonř
10- [2-(4-pivaloyl-1-piperazinyl)ethyl] -9-akridanon-2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [2-[4-(methyleulfonyl)-1-piperazinyl] ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10-[(1-aethyl-4-imidazolyl)aethyl] -9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [2- [4- £2-(dimě thylamino) acetyl] -1-piperazinyl] -ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
1-chlor-10- [2-(diethylamino)ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10-(2-aminoethyl)-9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)-hydrazon,
10- [2- £( methyl sulf onyl )amino] ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10- [4-(diethylamino)butyl]-9-akridanon-(2-thi azolidinyliden)hydrazon,
10-[5-(diethylamino)pentyl]-9-akrldanon-(2-thiazolldinyliden)hydrazon,
10-[2-(diethylamino)ethyl]-9-akrldanonmethyl-(2-thiazolin-2-yl)hydrazon,
10-[2-(diethylamino)ethyl-9-akridanon-(3-methyl-2-thiazolidinyliden)hydrazon,
10-£2-(diethylamino)ethyl] -9-akridanonmethyl-(2-thiazolyl)hydrazon,
10— [2-(4-morfollnyl)ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolyl)hydraaon,
I
10- [2-(4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl] ethyl-9-akridanon-(2-thiazolyl>hydrazon,
10- [2-(4-pivaloyl-1-piperazinyl)ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon,
10- [2- [4-(methylsulfonyl-1-piperazinyl] ethy1]-9-akrIdanon-(2-thiazolyl)hydrazon,
10- [2-[4- [2-(diethylamino)ethylj- 1-piperazinyl] ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon a
10- [2-(4-propyl-1-piperazinyl)ethyl] -9-akrldanon-(2-thiazolyl)hydrazon.
Deriváty akridanonu shora definovaného obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce X (X)
v němž znmrná aniLont a
X znamená odštěpitelnou stopinu,
A a R' mají shora uvedený význam a
5
R' má význam zěSteréhn shora definovéhn zbytku R', Sterý všaS neobsahuje primární nebn sekundární bázieknu aminoskupinu, působí sloučenninou obecného vzorce XI
>
J (XI) v němž tečtovaná ěára, R, . r2, r3 a r4 mejí shora uvedený význam a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
Podle postupu podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravovat tím, že se na sloučeninu obecného vzorce X působí sloučeninou obecného vzorce*XI. Oděttpiielnou skupinou, která je ve sloučenině vzorce X označena symbolem X, je výhodně atom halogenu, nižší alkanoyloxystopina nebo nižší alkoxystopina, zejména atom chloru, acetyloxyskupina nebo methooyskupina. U sloučenin vzorce X se zčásti jedná o látky, které nejsou zvláště stabilní. Tyto sloučeniny se proto připravší účelně toátce před reakcí se sloučeninou vzorce XI ze sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) v němž
111
A, R a R' mej shora uvedený význam, jak bude dále popsáno, a popřípadě bez předchozí izolace, se přímo dále zpracovááaaí· .
Sloučenina vzorce XI se používá účelně ve formě adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu nebo hydrobromidu. Reakci je možno provádět v přítomnost činidla vázajícího kyselinu, přičemž se jako činidla vázajícího kyselinu, používá zejména uhličitanu sodného a uhličitanu draselného a hydrogeniUlečitano sodného · draselného a octěnu sodného a draselného. Jako rozpouštědla pro shora uvedenou variantu postupu jsou vhodné například nižší alkoholy, jako methiuiol a ethanol, a daaší organická rozpouutědla, která jsou za reakcích podmínek inertní, jako je dimeShylformamid, acetonni^l apod. Reakční teplota se pohybuje účelně v rozmezí od asi teploty mfíltnoeltl až po teplotu varu reakční sm^ěi.
Deriváty akridanonu shora definovaného vzorce I se mohou podle vynálezu převádět na farmaceuticky přijatelné adiční s?li s kyselinami. Výroba takových adičních solí s kyselinami se přioom provádí obecně obvyklými metodami. V úvahu přitom přicházejí jak soli s farmaaeuticky použitelrými anorganickými kyselinami, tak i soli s farmaceuticky přijatelrými organickými kyselinami, například hydroohhoridy, hydroiroaidy, sulfáty, citráty, acetáty, sukclnáty, methlaiuOfonáty, ρ-toeoeisolfoiáty apod.
Sloučeniny obecnéhovzorce X, které se pouUžvaa! jako výchozí látky, se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce XIII.
2359916
151
Substituenty A, R, R- a X mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce XII náleží - k o sobě známé skupině sloučenin.
Reakční schéma
A A \51 Υθ Xr51 (XIII) (XIV)(X)
Sloučeniny obecného vzorce XIV se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce ИП tím,- že se sloučenina obecného vzorce XIII alkyluje v přítomiosti silné báze, jako hydridu sodného nebo pod., půso^ním člnidl^a poakytujícdího ztytek -A-R^ . Tato reakce se provádí o sobě známými - a pro každého odborníka běžnými metodami.
Ty sloučeniny obecného vzorce X, v němž X znamená atom halogenu, se mohou vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XIV působí v inertním organickém rozpouštědle halogenačním činidlem. Př výhodném provedení se - jako halogenačního činidla používá oxalylchloridu nebo ox^i^l^lorl^du fosforečného a jako rozpouštědla halogenovaných uhlovodíků, jako mee^y©поhloridu, chloroformu, 1,2-dichlorethanu nebo pod., acetonn^!^ nebo nadbytku halogenačního činidla, přičemž se získá sloučenina - vzorce X, v němž X znamená chLor. Reakční teplota se pohybuje výhodně v rozsahu od asi teploty místnooti až do teploty varu reakční smsi.. .
Sloučeniny vzorce X, v němž X znamená od halogenu rozdílnou odštěpitelnou skupinu, se mohou připravovat z odpooiajícícl halogenderivátů. Atom halogenu v takové sloučenině je možno nahradit například - o sobě známým způsobem jirýtai odštěp^en^mi skupinami, například nižšími alkoxyskupinami nebo nižšími alkaooylsxyskupinumil.
U sloučenin obecného vzorce X se - jedná o k^arterní amoniové soli, z nichž některé, jak již bylo dříve uvedeno, nejsou - zvláště stabilní. Tyto sloučeniny se účelně dále zpracovávají bezprostředně poté, co byly vyrotony. Povaha aniontu szoačeoéls symbolem y'3' ziávisí na způsobu výroby příslušné sloučeniny vzorce X. P!ЧpraviUeeli se například sloučenina - vzorce X, v němž X znamená cHor, a p^uuží^v^á-^li se jako halogenačního činidla sxalylcllsridu, pak se zííká ^o^enina obecného vzorce X, v němž znamerá cKtortoový aniont· PooHia-li se jako halogenačního činidla s:χtcllLoridu fosforečného pak se získá příslušná sloučenina, ve které Y® znamená aniont p ’
Deriváty akridsnonu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich ediční soli s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, maaí cenné farmakologické vlastnootti. Zejména pak m&aí cenné scHstosomicidní účinky a mohou se proto používat k boji proti, popřípadě k zamezení scHstosomiás.
Schistosomicidní účinek sloučenin podle vynálezu lze prokázat následujícím pokusem na zvířatech:
Bílé mmši o hшoSnosSi 15 až 18 g se subkutánnš infikují 60 ± 5 cercáriemi kmene Liberta krevničky střevní (Schistoooma mmnoos0), 46 dnů po infekci se zvířata ošetří jednorázovém orálním podáním testovaných látek. Na jednu látku a dávka se používá 5 až 10 zvířat:·Jako kontrola slouží 10 oeošetřeoýcl zvířat. Po 19 dnech se provede sekce pokusných zvířat, přičemž se vypreparují a spočítají páry červů a jednotliví červi v okružních žilách, vrátnici a játrech. Účinek přípravku se projevuje snížením počlu žijících parasitů ve srovnání k počtu parasilů u kontrolních zvířat. ’
Za účelem vyhodnocení, se vypočte procentuální snížení parazitů u ošetřených zvířat ve srovnání s neošetřeiými kontrolními zvířaty. Metodou probitů se určí hodnota VD^q. Hodnota VD50 je tou dávkou, která způsobí 50% pokles počtu červů.
V oáэledující tabulce jsou uvedeny výsledky, kterých bylo dosaženo s vybranými sloučeninami, připravenými postupem podle vynálezu. Pro každou uvedenou sloučeninu se udává hodnota VD^q v mg/kg po perorální aplikaci a pro některé z uvedených sloučenin se udává hodnota DLjo v m»/kg při jednorázové orální aplikaci ^Ším.
Tabulka
| Sloučenina vzorce I | ™50 (mg/kg p.o) | DL50 (mg/kg p.o |
| 10- [2-(iiethylamino)tltyl]-9aal□ridaočO-(2-lhiazolid0nylieon)УidrazčO | 9,5 | 312 až‘625 |
| 1O-[3-( d^^h^eE^o1 propyll-S^atoidanon^kia i^j^o^Lič^ nyy^]^ )y^<^]^ a^ | 4,7 | 125 až 250 |
| 10- [2-.(4-.metthrl-1 -piperazirny.)-ethyl] -9-akridanon -(2-thiazolid0nylieon)Уidrazčo ) | 4,0 | 156 až 312 |
| 10- [2-(iimethУLaminočethyl] -9-akridanon-(2-lhiazčlidOyfliton)Уidrazčo | 6,4 | 250 až 500 |
| 10- [2-( 1 -pyrroliiioyl)et^yrl]--aklí□ridaočO-(2-thiazčlid0nyliton)Уidrazčn | 6,2 | 156 až 312 |
| 10- [2-(4-acetyl-1-piperazinol)-ethyl]-9- -akriiaoono(2-lhiazčlid01yfliton)Уidrazčo - | 3,4 | 1 250 až 2 500 |
| 10- [2-(iiettyrlaдоloo)eltyl] ^-akridanon-¢2-thiazčlyl)lyfirazčo x 2 HC1 | 3,3 | >5 000 |
| .10- [l-Cdimethylaminolpropyl] -9-akriiančn- 1 -^-thiazolylhhddrazon x 2 HC1 | 3,5 | 312 až 625 |
| 10- [2-(1-piptriiioyl)ettyl]—-aklα*idančn-(2-thiazčlyl))ydlrazoo x 2 : 3 HC1 | 9,0 | 312 až 625 |
| to- [2-(4-acetyl-^l -piperazinyl^ttyl] -9-akriianon-(2-thiazolyl)hyirazčn x 2 HC1 | 2,6 | 312 až 625 |
) . DL50 (mg/kg p-o.)
Sloučenina vzorce I
VD (mg/kg p.o.)
10—( 2-aminooetyl) -9-akridanon- ()-
| hydrazon x 2 HC1 | 2,6 | 156 až 312 |
| 10- [2-(dimethllcminoιetlhУL]-9-akoidcoon-(2-thaazolyl Odrazen x 2 MC1 | 4,9 | 312 až 625 |
| 10— [2-(4-mmtthy-1 -^^raziny!) ethyl] -9-.akřidaooή-(2-thiczolyl)Уddrczoo x 2 : 5 HC1 | 2,4 | 625 až 1 25— |
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků. FarmaacuUické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatnnových kapsSÍ, roztoků, emUs^^í nebo suspenzí.
Za účelem výroby faomeceutických přípravků se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takové nosné látky se mohou pro tablety, lakované tablety, dražé'a tvrdé želatinové kapsle používat'například laktoza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, maatek, stearová kalina nebo Její soli.apod. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky např. rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle skupenntví účinné látky nejsou však v případě měkkých Se^^nových kappsi zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharóza, inversí cukr, glukóza apod.
^^i^maet^ujické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouutědla, stabilizátory, smááedla, emuugátory, sladidla, barviva,' ^οι^^ζ^ίcí prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlaky nebo a^ltioxidační činidla. Tyto přípravky mohou obsahovat také ještě daaěí terapeuticky cenné- látky.
Předložený vynález se rovněž týká léčiv, která obsahuj derivát ' akridanonu vzorce I nebo adiční aůl takové sloučeniny s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a způsobu přípravy takových léčiv, který spočívá v tom, že se jedna nebo několik sloučuoío vyráběných postupem podle vynálezu a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek zpracuje na galenickou aplikační formu.
Jak již bylo shora uvedeno, mohou se sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu používat k boji proti chorobám nebo k zabránění .chorob. Jsou vhodné zejména k boji proti dopřípadě k zabránění sehilto8omiá8. Dávkování se může měnnt v širokých mezích a dá . se přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Obecně by mmia jednorázová dávka pro léčení sehisto8omiás činit asi 1 - až asi 50 mg/kg tělesné hmotnesi, přičemž tato dávka se může podávat v několika dílčích dávkách rozdělených do jednoho dne.
Náledduící příklady slouží k bližší ilustraci předloženého vynálezu, jeho rozsah však v žádném případě
Příklad 1
a) Směs 8,5 g ^akridanonu, 180 ml dime.thyioommamidu a 3,3 g h/dridu sodného' ae míchá 0,5 h^<^dLny,- pitonise k ní přidá po ččlteeh I0,3 g 2-fl -(4-m€thyl)pieeoczioyl] ethylchtarid-dihydoochloгidu, směs se míchá po dobu 3 dnů při t^lo^ 80 °C potom se odjjaM, к od^rto se přidá voda a provede se extrakce mmethylenchloridem. Meethlenchloridový extrakt se pro9 ‘ 235991 myje vodou, vysuší a· sírinem sodným a ' odpaří se, načež se odparek překystaluje nejdříve z etheru a potom z ethylacetátu· Získá se 10-[2-(4-meehyl-1-pPppraeirnl)*'thll“9-ata'idanon o teplotě tání 156 až 157 °C.
K roztoku 2,2 g 10-[2-(4-met]tyl-1-pipeaazinyl)etiyrl]-9ak]aridinionu ve 100 riL dichlor.—.· methanu se přidá při teplotě -5 °C po částech 1,17 Ol oxiO.yLchloaidu, směs se míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě mstoooti a potom se odpaří· Ke zbytku (9iChloa-10-£2-(~methyl-1-pipeaazinfDethyl] akr idiniuo-chloridu se přidá 100 mL mettuaiolu, 1,346 g 2-hydrazino-2-thiazoiin-lyrobroomidu a 1,67 . g octanu sodného, směs se zahřívá k varu pod zpětným- chladičem, po 10 minutách se ochladí a potom - se odprfí· Se' zbytku se přidá nasycený roztok uh.ičitarnu sodného, provede se extrakce oettylenchlorideo, mβehhlβac]joriУový extrakt se promyje vodou, vysuší - se síranem sodným a zahustí se· Po přidání ethylacetátu se přetary^alovaný produkt odfiltruje a postupně se promuje ethylacetáteo a pet-roletherem· Získá se 10- [2-(4-me·ttl.-1-piperaziliУL)·ttyl] -9-akriУaion-(2-ttiazolidiτyrlУdin)Уydrazoi o teplotě tání 204 až 205' °C·
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
b) Z 9-akridamonu a 3-(Уimehhylamino)propylchLoriУu - se získá h0-[3-dioettylamino)propylj^-akaddimon o teplotě tání 89 - °C a z něj se získá 10-[3-(Уlo·thylloino)propyl]-9-akridanon-C2-ttiazolУdilУLlУdin)Уydrazon o teplotě tání 191 až 192 °C·
c) Z 9-lkridamonu a - 2-(Уiettyrlamiio)ettylctloaiУ-tyУaochloriУu se získá - 10-[2-(<diethylamini)etthУ.]-9-akridíinюn o teplotě tání 109 až 111 °C a z něj se získá 10-£2-(Уioethylloino)ethyl]—9-alα,‘iУanon-(2-ttiazolУdnyLΊУ·in)Уydrazon o teplotě tání 153 až 115 °C· < d) Z 9-akrídanonu a 2-(1-pyrroliУiiyl)etlylLcthlarУ-tyyr*octloalУu se získá 10-[2-(1-PЭУ’ra0iУiill)ettyl]9--alr*Уdínlon o teplotě tání 143 až 145 °C a z něj se získá 10[2-(1-p;ynr>liУliyl)·ttyl] -9-akriУanon-(2-thiazolУУi]yllУein)УyУrazon o teplotě tání 220 °C (rozklad)·
e) Z 9 akridanonu a 2-(1-pip·aiУiiyl)et^yιlch0orУ-tyya»octloriУu se získá 10-[2-(1-piperíУiiyl)·ttyl]9--a]r'Уdlnюi o teplotě tání 165 °C a z něj se získá 10- ^-U-piperidinyl) · ·thll]-9-akríУanon-(2-ttíazolУУi]yllУ·in)llydaazon o teplotě tání 207 °C·
f) Z 9-akridan.onu a 2-(4-ooofolinyl)ettylctlLorУd-^yyУroctloaiУu se získá 10-[2-(4-morfolУϊyl)et^yrl19-saaiУdanoi o teplotě - tání 196 °C a z něj se získá 1fr-f2-(4-moorf0lnyl)-·ttll]-9-akrУdaiOi-(2-thУazolУiiУllУein)ly(r?azoi o teplotě tání 236 °C·
Příkl ad 2
a) Směs 4,5 g 9-akridanonu, 1,1 g hydridu sodného a 100 ml УimehtyrlfaomадiУu se míchá 0,5 hodiny, poté - e k ní přidá 5,2 g 2-(4-acetll-1-pipealziillletthyCth0oiУ-yitlydroctloaiУuJ směs se . míchá 15 hodin při teplotě 70 °C a potom se odpudí· Ke zbytku se přidá voda,, provede se extrakce oethylenchlorideo, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří - se· Krystlizací z ethanolu se získá 10o[2-(4-acθhyl-1-pip·aaziiyl)eUyrl]9--aarУdм!10i o teplotě tání 341 až 243 °C·
K suspenzi 3,5 g (10 rnnol) 10-L2-(4-lC·tyl-1-pipealziiyl)θt^yιl]9 9lariУlшloiu ve 100 mi ^βίοη^^ se přidá 1,7 ml (20 momo) oxalylctloriУs, po půl hodině se směs zfiltruje i zbytek na filtru (9-ctloa-10-[2-(4-acetyl-1-ρiperaziryL))ttУLl]laaiУiinSшιctloaiУ) fe ‘ postopně promyje lcetonihai·eo a etherem· Směs získané látky s· 2 g (10 2-hydrazino-2-thlaoolin-УdrrobrooiУu, 2,5 g (30 mmol) octanu sodného a 100 ol oothuolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, - pioté se po 15 minutách odpsa*í, ke zbytku se přidá vo235991 da, zalkalizuje se roztokem Uhičitírnu sodného a provede - se extrakce mettylencJhLoridra. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpatí se, načež se zbytek nechá vykrystalovat .
z methoiolu· Po přefrystaLování z n-butanolu se získá 10-[2-(4-tcetyl-1-pipertzinyl)ethyl]-9-tkridtnon-(2-thiazoLLidlцLiLie·n)Уdl1tιzon o teplotě tání 256 °C.
Analogickým způsobem se získal následující sloučeniny:
b) Z S-akrddenoinu a 2-(4-ethoχykιa'boonl-1-pPperatZ^Ц'i)>thylchlorid-^yfUrocihLoriUu se získá 10- Γ2-(4-ethoxykfia’booyl-1-pPpρeatZlцУ)·thyl] -9takiUαnun o teplotě tání 147 °C a z něj se získá 10o[2-(4-·thoχyk8tboony1“PPppratinyl)ethhУ -9-aαriduαin-i2-thiitoUidUInliden)hydrazon o teplotě tání 231 °C (rozkLad).
c) Z ^-akrddimonu a 2-(4-pivtloyl-1-pPperazixyL))et]yLCch0orUdhyur·ochLoriUu se - získá 10- [2-(4-pivtluyl-1-pipertziiyl)et^yl]-9takiUtnlUi o teplotě tání 184 - °C a z něj -;se získá 10- [2-(4-pivtloyl-1-pPpertzínyl)eUyLL]’9-aki’Utnnon-(2-thtzzolUdlnyUlden)hddtazon o teplotě tání 208 °C.
d) Z 9-akr»d^!M^a^nu a 2- [4-(r·eChS8lUfonrS)-1-pipertziiyl] et]SfchloгUd-yUruchluriUu se získá 10-[2- [4-.ζm·ehhiaslfooylL-1-plpertzlnyl] ethyl -9-tkгUtanon o teplotě tání 244 až 246 °C a z něj se zfská to- [2- [4-(DetlhllulfoодyL-1-pip·rtzinyl] ethFl]-9-tkriUti0In(2-thitzoliUlryLiUdon)yUrazon' o. teplotě tání 223 až 235 °C (rozklad).
Příklad -- 3
a) Směs 3,9 g akridanonu, 1,0 g hydridu sodného a 80 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 0,5 hodiny, poté se - k ní přidá 2,9 g L-chlLor-2u(mmet]lyltminuethan-hydruc^h..oriUu, a v míchání se potaračuje po dobu 18 hodin při teplotě 60 °C, potom se směs odpí^í a zbytek se extrahuje retlhflenclti.orid·r. Ktrakt se promrje vodou, .vysuší se sírtneem sodným a odpaří se. Kystalizací z isopropyletheru se získá to-[2-(UimethylarincUaeChrl]-9-a]α*Udвдun o teptoto tání 145 až 146 °C.
Roztok 3 g 10- [2-(dime thyl amino)ethyl]-9-akrdanionu ve 100 mL dichlormethanu a 1,93 ml uxeα.ylcWLuriUu se míchá po dobu 0,5 - hodiny· Po odpaření - se ke zbytku přidá 2,25 g - 2-hydrazinu-2-thiazoiin-УddoobroriUu a 3 g octanu sodného a směs se míchá ve - 100 tf. rrehιшoUu> načež ee 10 minut ' zahřívá k varu pod zpětným chladičem a znovu se odpaří. Ke zbytku ae přidá voda, směs se zalkalizuje roztokem' uh.ičitenu sodného a - extrahuje se rrtlhУLencЫ.orid·r· Extrakt se promuje vodou, vysuší se síroem sodným a odpaří se· Po 1x8110^8101 z a^c^ec^oiit^ilu se získá 10- [2-(UirethУLsmiii)eetyS]-9-tkriUaion-(2-thiazulUdinllUdin)hydrazoi o teplotě tání 192 až 194 °C·
AnaLogickým způsobem se získal následnici sloučeniny:
b) Z a 2-(Uirethylαrino)propplclh.oriU-hyUruchloridu se získá 10-(2-
-(UiretChfldniniOproupϊ]-9-αkrUdtnon o teplotě tání 114 °C a z něj ' - se získá to-[2-(&Lme thyLamino)pr upyLL-9-tkridtnun-(2-thiazuLUdi]ylLUdin)tydrazui o teplotě tání 152 °C·
c) Z 9-akrUd(monu a 2-(2,6-direttyl-1-piperidixyL))·tlSlCchUoгUd-hydrochLoriUu ae získá to-[‘2-(2,6-Uirethl-1-piperiUiiyl)·thyL]-9takiUtnlUi o teplotě tání 146 °C a z něj se získá Ю- [2—(2 >6—uirreChSl1 — p±p·rl.<ulnsSL)ethyl] -9-tkriάtiun>(2-thiazuludiιylludin)Sůfrazui o teplotě tání 161 - °C·
d) Z 9-akrUdιnωnu a (1-i·thУL-4-iriUtzULyl)methylchlurUd-iyrUruchluriUU ae získá 10-β1-aeChyl-4-imiUtzulyl) methyl]-9a akiUd1MlUi o teplotě tání 205 až 207 °C a z něj - se získá 10-[( 1 -rethyL-4-mlUazulyLmethyl]-2-thtzuoiUdinyLiein)Уudtazcn o teplotě - táni - 206 až 208 °C.
e) Z 9-akridanonu a 2-[4-[2-(dimethylamino) асе ty 1J-1-piperazinyl] ethylchlorid-hydrochloridu ae získá 10-[2-[4-[2-(dimethylamino) асе tyl]-1-piperazinyl] ethyl]-9-akridanon , o teplotě tání 146 až 147 °C a z něj ae získá 10- 3- 4- 2-(dimethylamino) асе tyl -1-piperazinyl ethyl -9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon o teplotě tání 129 až 131 °C.
f) Z 1-chlor-9-akridanonu a 2-(diethylamino)ethylchlorid-hydrochloridu ae získá 10- 42-(dimethylamino)ethyl]-1-chlor-9-akridanon o teplotě tání 121 °C a z něj se získá 10- . 42-(diethylamino)ethyl]-1-chlor-9-akridanon-(2-thiazolidinyliden)hydrazon o teplotě tání 181 až 183 °C.
g) Z 9-akridanonu a 2-(4-propyl-1-piperazinyl)ethylchlorid-dihydrochloridu se získá 10-[2-(4-propyl-1-piperazinyl)ethyl]-9-akridanon a z něj se získá 10-^2-(propyl-1-piperazinyl) ethyl]-9-akr idanon-( 2-thiazolidinyliden)hydrazon o teplotě tání 205 až 207 °C (rozklad).
Příklad 4
Roztok 4,94 g (16,8 mmol) 10-[2-(diethylamino)ethyl]-9-akridanonu ve 300 ml dichlormethanu se spolu s 2,85 ml (33,6 mmol) oxalylchloridu míchá po dobu 1 hodiny. Vzniklá sůl (9-chlor-10- [2-(diethylamino)ethyl] akridinium-chlorid) se odfiltruje a přidá se к ní 100 ml methanolu, 2,82 g (16,8 mmol) 2-(3-methyl)thiazolidinylidenhydrazin-hydrochloridu a 4,1 g (50 mmol) octanu sodného. Směs se zahřívá 10 minut к varu pod zpětným chladičem, potom se odpaří, ke zbytku se přidá voda, roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného a potom se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří. Krystalizací z ethanolu se získá 10- [2-(diethylamino)ethyl] -9-akridanon-(3-methyl-2-thiazolidinyliden)hydrazon o teplotě tání 123 až 125 °C.
Příklad 5
a) Směs 3 g (9,33 mmol) 10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-9-akridanonu, 100 ml dichlormethanu a 1,6 ml (18,66 mmol) oxalylchloridu se míchá 0,5 hodiny, potom se zahustí na polovinu původního objemu a přidáním 100 ml ethylacetátu se vyloučí sůl (9-chlor-10-{2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]rakridiniumchlorid). Sůl se odfiltruje, promyje se petro-
1etherem a vysuší se. Cervenohnědý prášek se zahřívá spolu s 1,42 g (9,33 mmol) 2-thiazolylhydrazin-hydrochloridu, 2,3 g (28 mmol) octanu sodného a 100 ml methanolu po dobu 5 minut pod zpětným chladičem к varu, potom se reakční směs odpaří, к odparku se přidá 50 ml vody, směs se zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje 10% roztokem:chloridu sodného, vysuší se a odpaří se. Zbytek se vyjme 100 ml methanolu, okyselí se ethenolickým chlorovodíkem, vyloučený produkt se odfiltruje a postupně se promyje malým množstvím studeného ethanolu a petroletherem. Získá se 10-Í2-(4-me thyl-1-piperazinyl) ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon x 2,5 HC1 o teplotě tání 230 °C (rozklad).
Analogickým «působen se připraví následující sloučeniny:
b) Z 10-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-akridanonu a 2-thiazolylhydrazin-hydrochloridu se získá 10-[2-(di-methylamino)ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon-dihydrochlorid o teplotě tání vyšší než 200 °C (rozklad).
c) Z 10-[2-(4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)ethyl]-9-akridanonu a 2-thiazolylhydrazin-hydrochloridu se získá 10-[.2-(4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)ethyl]-9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon-dihydrochlorid o teplotě tání 185 °C (rozklad).
235991 12
d) Z 10-[2-[4-(aethylsulfonyl>-1-piperazinyl]-ethyl]-9-ekridanonu a 2-thiazolylhydraain-hydrochloridu ·· zíaká 10-[2-[4-(aethylaulfonyl)-1-piperazinyl]ethyl]-9-akrldanon-2(2-thlazolyl)hydrazon-dihydrochlorid o teplotě tání 200 °C.
e) Z 10- 2-(4-propyl-1-piperazinyl)ethyl -9-akridanonu a 2-thiazolylhydrazin-hydrochloridu se získá 10-[2-(4-propyl- 1-piperazinyl)ethyl]- 9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon x 2,5 HC1 o teplotě tání 220 °C (rozklad).
Příklad 6
a) Směs 9,75 g (50 mmol) 9-akridanonu, 200 ml dimethylformamidu a 4,8 g (200 mmol) hydridu sodného se míchá po dobu 0,5 hodiny, potom se po částech přidá 17,6 g (50 mmol) 2-£4-£2-(diethylamino)ethyl]-1-piperazinyl] ethylchlorid-trihydrochloridu, směs se míchá 18 hodin při teplotě 70 °C, potom se zahřívá po dobu 8 hodin к varu pod zpětným chladičem a odpaří se. Ke zbytku se přidá 100 ml vody, provede se extrakce dichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Produkt se dvakrát nechá vykrystalovat z petroletheru a získá se 1 0-£2-£4- £2-(diethylamino)-ethyl]-1-piperazinylJ ethyl]-9-akridanón o teplotě tání 106 až 108 QC.
К suspenzi 4,06 g (10 mmol) této látky ve 100 ml absolutního acetonitrilu se přidá po částech za míchání 1,7 ml (20 mmol) oxalylchloridu, potom se směs odpaří, к odparku se přidá acetonitril, produkt se odfiltruje a postupně se promyje etherem a petroletherem a potom se vysuší. Hnědý prášek (9-chlor-10-[2-[4-[2-(diethylamino)ethyl]-1-piperazinyl] ethyl]akridinlumchlorid) se vyjme 100 ml methanolu, přidá se 1,52 g (10 mmol) 2-thiazoíylhydrazin-hydrochloridu a 2,46 g (30 mmol) octanu sodného a reakční směs se zahřívá 10 minut к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření se к odparku přidá 100 ml vody, směs se zalkalizůje 2N roztokem hydroxidu sodného na fenolftalein, vyloučený produkt se vyjme 100 ml . dichlormethanu, získaný roztok se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu, načež se roztok okyselí etherickým chlorovodíkem^ vyloučená sůl se odfiltruje a postupně se promyje methanolem, etherem a petroletherem. Získá se 1 0—£2—£4—£2—(diethylamino)ethyl] -1-piperazinyl] ethyl] -9-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon x 3,5 HC1 o teplotě tání 235 °C (rozklad).
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
b) Z 10-[2-[4-[2-(diethylamino)ethyl]-1-piperazinyl]ethyl]-9-akridanonu a 2-hydrazino-2-thiazolin-hydrobromidu se získá ξθ-[2-[4-[Ž-(diethylamino)ethyl]-1-piperazinyl] ethyl]-9-akridanon-(2-thiezolidinyliden)-hydrazon o teplotě tání 144 až 146 °C (rozklad).
Příklad 7
a) Směs 4,94 g (16,8 mmol) 10-[2-(diethylamino)ethyl]-9-akridanonu, 300 ml dichlormethanu a 2,85 ml (33,6 mmol) oxalylchloridu se míchá 20 minut, získané krystaly (9-chlor+10*p>-(diethylamino)ethyl] ákridiniumchlorid) se odfiltrují a promyjí se etherem. Látka se rozpustí ve 100 ml methanolu, к roztoku se přidá 2,8 g (16,8 mmol) N-methyl-N-(2-thiazolyl)hydraž&n-hydrochloridu a 4,1 g (50 mmol) octanu sodného, reakční směs se zahřívá 15 minut к varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří. Zbytek se zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného, načež se provede extrakce dichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuěí se a odpaří. Krystalizací zbytku z izopropyletheru se získá 10- 2-(diethylamino)ethyl -9-akridanonmethyl-(2-thiazolyl)hydrazon o teplotě tání 103 až 104 °C.
b) Analogickým způsobem se z 10-^2-(diethylamino)ethyl]-9-akridanonu a N-methyl-N-(2-thiazolin-2-yl)hydrazonu získá 10-£-2-(diethylamino)ethyl]-9-akridanonmethy1-(2-thiazolin-2-yl)hydrazon o teplotě tání 109 až 110 °C.
Příklad 8
К suspenzi И,2 g (30 mmol) benzylesteru [2-(9-oxo-10( 9H-)-akridinyl)ethyl] kebbmové kyseliny ve 100 ol ledové kyseliny octové se přidá 20 O. ledové kyseliny octové obsahující asi 30 % brooovodíku a reakční směs se oíchá 1 hodmu. .Produkt se odfiltruje a pMO^;je se ledovou kyselinou octovou a etherem. Získá se 10-(2-aoinoe thh.l-9-al^ddanion-hydr o chlorid o teptetě tání vyšší než 250 °C. Volná báze se vysráží z vodnéto roztoku přWánío roztoku hh(ddolennhtlčitailu sodného, odfiltruje se a pro^je se vodou a acetonem. Z volné báze zíslsaný a anatyzovaný tydrocJU.or^ taje při teptete nad 250 °G.
6,11 g (27 m^oH shora ·· uvedené volné báze se suspenduje ve 100 ol pyridinu, načež se k získané suspenzi přidá 2,33 ol (30 rnnoo,) meehtblislfo¢hllrifu. Za zahřívání vznikne čirý roztok, ke kteréou se po 3 hodinách přidá 700 ol vody. Pozvolna se tvoří krystaly. Roztok se zahustí na 300 ol, přidá se 500 ol vody a ve vakuu se znovu zahustí na 300 ol. Produkt se oddiltruje, prooyje se vodou a přeHyytaluje se z ethanolu. Získá se N-[2-(9-oxo-10-akrídanyl) ethyl] rnethansulfonao^ o teplotě t.ání 226 až 227 °C.
950 og (3 ornoH této látky se suspenduje v 10 ol meetth-βлihtoridu, načež se přidá 0,8 ol (9 rn^oo) ^β^Ι^Ι^ί^. Po 1 hodině se reakční soěs odppaí. Odparek se vyjoe
100 ol ^βίοη^^^ a přidá . se 713 og (3,6 iodoU 2-thdrazino-2-thiazo1in-УdУlorromifu. Po 20 oinutách pod zpětjýo chladičeo se produkt odfiltruje, promyje se ethereoba rozpuutí se ve soěsi meettУ.enchloyifu a met budu (97 : 3). Roztok se zalkelizuje roztokern hydrogenuhhičitamu sodného, extrahuje se ocethrlenchlorideo, vysuší se sírarneo sodnýrn a odpaří se. Po ze srněěi meettУenihtorifu, oethaiolu· a petroletheru se získá N-[2- [9-(2-thiazolin-2-yt)hfybzlinq]110blkrfbihrlJ )'^1] oe.ttonsulfonao^ o tepLotě tání 206 až 207 °C (rozklad.
Příklad 9
a) К suspenzi 1,44 g (60 onolL)hydridu sodného ve 100 ol dimetthlOrroaoifu se běheo 10 oinut přidá 9,75 g (50 obco) 9-alyidanonu.a·soěs se udržuje po dobu 2 hodin na teplotě 50 °C. fíři teplote I20 °C se pak přidá 9,5 g (53 rn^oo) 4,4-fiethc>χybutylctlorifu. Po 16 hodinách se soěs ochladí, vylije se do vody, provede se extrakce di chlor rnethanLeo, extrakt se vysuší sí^j^tn^^^o sodnýo a odpe^í se. Odpíarek se extrahuje hexaneo a dvakrát se krystaluje z hexanu. Získá se 10-(4,4-fiettoxybutyl)-9-alУ’fdínιln -o tepldě tení 73 až 74,5 °C.
8,5 g (25 rnnoo.) této látky se rozpuutí ve 20 ol diet^l^^u, načež se přidá 15 ol tyseli^ mE^bee^ií, soěs se zalhřívá po dobu 20 todn na 100 °C ochladí se, přidá se voda a zředěná chlorovodíková kyselina a vodný roztok se pro^je ethereo. К vodnérnu roztoku se přidá hydroxid sodný a provede se extrakce mettцrlenctllrifem. Extrakt se vysuSí síraneeo soclrýo a odpi^í se. Zbytek krystaluje z . toxanu. Získá se 10-[4-(fiettylaoino)buSylL-9”bk'idbnln o teplotě^ tání 66,5 až 68,7 °C. Η^ηΙΛο^ oá teplotu tání · 126,8 až 128,3 °C.
К roztoku 3,0 g (9,3 rnrnol) shora uvedené volné báze ve 200 ш1 dichlornethanu se při teplote 0 °C tohern 3 oinut přikape 2,4 rnl (27,9 rn^oo.) oxalylch.ori.d. soěs se oíchá 1 tocHnu při teplotě oíítumsi, potoo se ofppbř, zbytek (9-ctllr-10-[4-deethybaminl)butyl] bllrifinisochllrif se vyjoe 300 o acetoidtrilu, přidá se 1,57 g í-10,2 ono!) 2—hydrazlno— -2-ttiazllin-lhrfylctllУifu, soěs se zahřívá po dobu 0,5 hodiny k varu pod zpětnýto chladičeo, oíchá se ještě 1,5 todiny při teplote a ochladí se na 0 °C. Prodat se oddiltruje, promyje se bcetliityieem a ethereo a vyjoe se vodou. Roztok se zalkalizuje uhhičibιieem sodnýo, provede ·se extrakce oettylenchlorddeo meetцrhβnchloyidový roztok se vysuší sírarneo sodnýo a odpia^í se. Kyytabizbcí ze srněěi dchlo methanu, etheru a petrolejem se získá 10-[4-(fietthlLEmiil)butyi]~9-bkyifbion-( 2-ttibzllfdiyylfeilthdlrazln o teplotě ten!
105,6 až 107,2 °C.
b) Analogickým způsobem se z 9-akridřrnonu a 5,5-diethoxypentylchloridu získá 10-(5,5-diethoxypentyl)-9-akridtmon o .teplotě tání 82 až 83 °C, z něj se získá 10-[5-(diethylanlno0-ppntyl]-9-akridínon o teplotě tání 59 až 61,2 °C a z něj se získá 10-[5-(diethylamiin)ppnnyy]-9-a]l?idian)on(2-thiazolidiryrlienn)hyrdrazon o teplotě tání 128,5 až 130,1 °C.
Příklad A
Výroba tablet následujícího složení:
mm/tableta účinná látka mléčný cukr kulkUřičný Škrob povidon matek hořečnatá sůl stearové kyseliny
100 ·
100 hmoonc>ot tablety 300 mg
Účinná látka se s^ií^íí s mléčným cukrem a s kukuřičným škrobem, směs se zvlhči vodným roztokem povidonu a granuluje se. Grímnuát se vysuší piři teplotě 40 °C a proseje se sítem. Prosátá směs se síí^:í s mastkem a hořečnatou solí kyseliny stearové a ze získané soísí se lisují tablety.
Shora uvedeným způsobem se mohou jako účinné látky zpracovávat . tyto sloučeniny vzorce I:
10- [2- ( 4-οο)1')1- 1 -piperazinyl PethylI-S-akridanon- (2-thiazooyl) hydrazon, [2-(4-оп thyL^-^^razinyl) ethyl] -9-akridaoon-(2-thiazolidorlllinon))ldrazoo,
10- [2-(4-acetyl-1-piperazinyl)βίΐψΐ] -9-kkridío^oo-(2-thaazolin0lylinop)lydrazoo,
10- [2-(dimethylamino)ethyll-S-akridanon- (2-thiazolidiryllieon)hydrazon,
10-[2-( 1(·pipnriiinll) ethyϊ]-9-krx,idιnloo-(2-thtazolyP(-lidгazoo,
10- [2-(diet)yrlaoioo)nthll] -9-akrniaoon-(2-thnazolyl)lydr*azoo,
10-(2- aoinoot^yl)-9-akriiaoon-·(2-thiazolyl))ldrazoo,
10- [2-(dime thylcmino) ethyl] -S-akridanon-K ^-thiazol^ilhy^drazon,
10- [2-(4-acetyl-1-pipnraznnyl)ethyl] -9-akridanon-(2-thi azolylh hydrazon,
10- [3-(dime thylámino)propplí-ý-akridanon-(2-thiazolyl)hydrazon,
10- ^-(diethyltmino )nthyl]-9-akrnianooo(2-thiazolniiollidno )hydrazon,
10- [2-( 1-pртro0iiioyl)nthll]-9-klrnidímoo-(2-thaazonin0lylieop).lydrazoo a
10-(3-(dioo)thУ.шnano)ppooyll-99akkiddaoo-(2-thiazolidinllid·n))yrdrazoo.
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů akridanonu obecného vzorce I v němžA (I) tečkovaná čára znamená případnou vazbu,R1 znamená vodík, halogen nebo nitroskupinuR ; znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy.uhlíku,3 4 jeden ze substituentů R a R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a druhý znamená společně s R přídavnou vazbu,A znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, znamená pětičlenný aromatický heterocyklický kruh, který obsahuje dusík a který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, dále znamená aminoskupinu nebo skupinu vzorce.(B)n-A’-R6-N přičemž symbol -10znamená pěti- nebo šestičlenný, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovaný nasycený heterocyklický kruh, který jako člen kruhu popřípadě ještě obsahuje atom kyslíku nebo atom síry, nebo skupinu 3ΖΣΝΗ nebo T^NCB^-A^-R^, znamená skupinu -C0-, -COO- nebo -SOg-, ή znamená číslo O nebo 1,A^ znamená alXylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, r£ znamená vodík, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskulinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech aR7 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, vy.značující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce X v němžY® znamená aniont, (X)X znamená odštěpitelnou skupinu,A a R1 mají shora uvedený význam aR^1 má význam některého se shora definovaného zbytku R5, který však neobsahuje primární nebo sekundární, >bázickou aminoskupinu, i(XI) v němž
- 2 3 4 tečkovaná čára, R, R , R а Г mají shora uvedený význam, * a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, ♦2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X а XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž substituent R^ je v poloze 1 a znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nitroskupinu a R, R2, R3, a д maj£ význam uvedený v bodě 1.
- 3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X а XI za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž1 2 3 45R znamená atom vodíku a R, R , R , R , R a A mají význam uvedený v bodě 1.
- 4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X a Sl, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němžť2 13 45R znamená atom vodíku a R, R , R , R , R a A mají význam uvedený v bodě 1..
- 5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X а XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze substituentů R3 a R* znamená atom vodíku a druhý společně s R znamená přídavnou vazbu125 a R , R , R a A mají význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X а XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu a R, R\ R2, R3, R^, R^ mají význam uvedený v bodě 1.
- 7· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ae jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce X а XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R*> znamená aminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 1-morfolinylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu nebo skupinu vzorce -NR^-A^-R^^ nebo skupinu vzorce —N N— (B^)n-A^-R^\ A1 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomu uhlíku,1 61 *7 В znamená skupinu -C0-, n znamená číslo 0 nebo 1, R znamená atom vodíku a R' znamená atom vodíku neboj alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R, R , R , R , R* a A mají význam uvedený v bodě 1« *
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecnáho vzorce X а XI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v.méaž znamená aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, 1-pyrrolidinylovou sku- t pinu, 1-piperidinylovou skupinu, 4-methyl-1-piperazinylovou skupinu nebo 4-acetyl-1-piperazinylovou skupinu a R,<A?, R2, R3, R^ a A mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH689682 | 1982-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235991B2 true CS235991B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=4316762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838490A CS235991B2 (en) | 1982-11-26 | 1983-11-16 | Method of acridanone derivatives production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110298B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59108783A (cs) |
| KR (1) | KR840006653A (cs) |
| AR (1) | AR240934A1 (cs) |
| AT (1) | ATE34749T1 (cs) |
| AU (1) | AU565078B2 (cs) |
| BR (1) | BR8306513A (cs) |
| CA (1) | CA1258854A (cs) |
| CS (1) | CS235991B2 (cs) |
| DE (1) | DE3376832D1 (cs) |
| DK (1) | DK542383D0 (cs) |
| DO (1) | DOP1983004180A (cs) |
| ES (3) | ES8504184A1 (cs) |
| FI (1) | FI79847C (cs) |
| HU (1) | HU192829B (cs) |
| IE (1) | IE56311B1 (cs) |
| IL (1) | IL70273A (cs) |
| MC (1) | MC1556A1 (cs) |
| NO (1) | NO160139C (cs) |
| NZ (1) | NZ206317A (cs) |
| PH (1) | PH19364A (cs) |
| PT (1) | PT77730B (cs) |
| ZA (1) | ZA838639B (cs) |
| ZW (1) | ZW23783A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2036198C1 (ru) * | 1993-04-01 | 1995-05-27 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Полисан" | N-МЕТИЛ-N-( α,D -ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ) АММОНИЯ-2-(АКРИДОН-9-ОН-10-ИЛ)АЦЕТАТ(ЦИКЛОФЕРОН), ОБЛАДАЮЩИЙ ИНТЕРФЕРОНОГЕННОЙ, ПРОТИВОВИРУСНОЙ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИВИЧ, АНТИПАРАЗИТАРНОЙ, АНТИПРОМОТОРНОЙ И РАДИОПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| US7829578B1 (en) | 2005-12-12 | 2010-11-09 | Oregon Health & Science University | Aromatic ketones and uses thereof |
| WO2008064011A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | The Government Of The U.S. Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Acridone compounds |
| US8598354B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-12-03 | University Of South Florida | Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1068595A (en) * | 1964-06-08 | 1967-05-10 | Gevaert Photo Prod Nv | Colour photographic process |
| DE1811409A1 (de) * | 1968-11-28 | 1970-06-18 | Bayer Ag | Mittel zur Bekaempfung von Insekten,Milben,Hasenartigen und Nagetieren |
-
1983
- 1983-11-01 CA CA000440203A patent/CA1258854A/en not_active Expired
- 1983-11-02 ZW ZW237/83A patent/ZW23783A1/xx unknown
- 1983-11-16 CS CS838490A patent/CS235991B2/cs unknown
- 1983-11-18 IL IL70273A patent/IL70273A/xx unknown
- 1983-11-18 ZA ZA838639A patent/ZA838639B/xx unknown
- 1983-11-18 NZ NZ206317A patent/NZ206317A/en unknown
- 1983-11-18 AU AU21488/83A patent/AU565078B2/en not_active Ceased
- 1983-11-22 EP EP83111665A patent/EP0110298B1/de not_active Expired
- 1983-11-22 DE DE8383111665T patent/DE3376832D1/de not_active Expired
- 1983-11-22 AT AT83111665T patent/ATE34749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-23 HU HU834024A patent/HU192829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-24 DO DO1983004180A patent/DOP1983004180A/es unknown
- 1983-11-24 FI FI834321A patent/FI79847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-24 PH PH29883A patent/PH19364A/en unknown
- 1983-11-25 NO NO834344A patent/NO160139C/no unknown
- 1983-11-25 ES ES527552A patent/ES8504184A1/es not_active Expired
- 1983-11-25 KR KR1019830005590A patent/KR840006653A/ko not_active Ceased
- 1983-11-25 DK DK5423/83A patent/DK542383D0/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-25 MC MC831672A patent/MC1556A1/fr unknown
- 1983-11-25 PT PT77730A patent/PT77730B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-25 BR BR8306513A patent/BR8306513A/pt unknown
- 1983-11-25 AR AR294930A patent/AR240934A1/es active
- 1983-11-25 IE IE2770/83A patent/IE56311B1/xx unknown
- 1983-11-26 JP JP58221460A patent/JPS59108783A/ja active Pending
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534337A patent/ES8604213A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534338A patent/ES8505367A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2350538C (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| IE46652B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines | |
| NZ236105A (en) | 6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| TW414795B (en) | A thiophene derivative and the pharmaceutical composition | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3515723A (en) | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation | |
| CZ370189A3 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| KR830000026B1 (ko) | 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| CA2014885C (en) | 6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of aids | |
| US5087625A (en) | Pyridodiazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| CS235991B2 (en) | Method of acridanone derivatives production | |
| SK285994B6 (sk) | Substituované aminoderiváty 3-amino-1-fenyl-1H-1,2,4-triazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú | |
| KR20060029296A (ko) | 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물 | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones | |
| US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| JPS6197286A (ja) | チエノ‐及びフロ‐〔２，３‐ｃ〕ピロール類、それらの製造法及びそれを含む医薬 | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
| NL8002679A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimidineverbindingen, zouten, hydraten en isomeren daarvan, de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| HUT58330A (en) | Process for producing diazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| WO1988002749A1 (fr) | Nouveaux derives de 2-mercaptobenzimidazole, leur procede de preparation et agents anti-ulceratifs les contenant comme principes actifs |