NL8002679A

NL8002679A - Werkwijze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimidineverbindingen, zouten, hydraten en isomeren daarvan, de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Info

Publication number: NL8002679A
Application number: NL8002679A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1980-11-13
Also published as: AT375938B; US4452982A; YU122180A; CA1140124A; IL59968A; SE8003480L; IL59968A0; GB2051784B; IT8067718A0; CS236752B2; FR2456100A1; SU1024007A3; BE883218A; FI801511A; ES8105004A1; FI67549B; FI67549C; JPS5618981A; HU178452B; AU5827980A

Description

y * ψ- κ „ »*

Werkwijze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimidineverbindingen, zouten, hydraten en isomeren daarvan, de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimi-dineverbindingen, zouten, hydraten en isomeren daarvan, enige aldus bereide verbindingen en farmaceutische 5 preparaten die deze verbindingen bevatten. De verbindingen bezitten interessante fysiologische eigenschappen, in het bijzonder anti-allergische en/of anti-asthmatische werking.

De uitvinding verschaft een nieuwe werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R water-10 stof of een korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl, styryl of carboxygroep of een derivaat daarvan is,

Rg waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, Rg waterstof, halogeen, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, of aralkylgroep, een carboxygroep of een 15 derivaat daarvan, een groep -(CHgJ^-COOH (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een carboxyderivaat daarvan, een formyl, korte keten alkanoyl, of een gecondenseerd derivaat daarvan is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, arylgroep desgewenst gesubstitueerd door êên of meer substituenten, een 20 desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een heterocyclische groep die desgewenst gesubstitueerd is door éên of meer substituenten, of een groep —(CH„) -Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3, d m en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep is), is, R,- waterstof, een korte keten alkyl of arylgroep, desgewenst 25 gesubstitueerd door éen of meer substituenten, een formyl, korte keten alkanoyl, desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroyl-groep is, of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze «00 2 6 79 - 2 κ gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde mono of bicyclische heterocyclische ring vormen die desgewenst nog andere hetero-atomen bevat.

Het zal duidelijk zijn, dat de verbinding met 5 formule 1 kunnen voorkomen als de stereoisameren, optisch aktieve isomeren, geometrische isomeren, tautomeren en racemische mengsels. De bereiding van al deze vormen van de verbinding met formule 1 en de zouten en hydraten daarvan valt binnen het kader van de uitvinding.

10 Overeenkomstig de uitvinding worden de ver bindingen met formule 1, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, hydraten, optisch aktieve, geometrische en stereoisomeren en tautomeren daarvan bereid door een racemisch optisch aktieve verbinding met formule 2, waarin R, , R,, en R^ de bovenstaande betekenis 15 hebben en X halogeen is, te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben, of een zuuradditiezout daarvan, en desgewenst eén verbinding met formule 1 wordt omgezet dn een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een verbinding met formule 1 uit een zout daarvan 20 wordt vrij gemaakt, en/of een racemaat van de verbinding met formule 1 wordt gescheiden in zijn optisch aktieve antipoden.

De uitdrukking "korte keten alkyl" die hierin wordt gebruikt voor alkylgroep of alkylbevattende groepen staat in het algemeen voor rechte of vertakte keten alifatische 25 verzadigde koolwaterstoffen met 1-6 koolstofatomen, bij voorkeur 1-U koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, sec.butyl, tert.butyl, n-pentyl, neopentyl of n-hexyl.

De uitdrukking "derivaat van de carboxygroep" staat voor gebruikelijke carbonzuurderivaten, zoals alkoxy-30 carbonyl, b.v. korte keten alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, ar-alkoxycarbony1 of andere esters, carbamoyl dat desgewenst gesubstitueerd., is door een of twee alkyl (b.v. korte keten alkyl), aryl of aralkylgroep; cyaan, carbonzuurhydrazido of hydroxamzuur (-C0-NH0H).

35 De uitdrukking "aryl" als zodanig gebruikt of in 800 2 6 79 v ? i κ /> 3 arylbevattende groepen, zoals aryloxy, kan b.v. staan voor desgewenst gesubstitueerde aromatische groepen met 6-10 koolstof-atomen, zoals fenyl of nafthyl of gesubstitueerde derivaten daarvan.

5 De uitdrukking "aralkyl" als zodanig gebruikt of in aralkyl; bevattende groepen, zoals aralkyloxy, kan b.v. staan voor een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen die gesubstitueerd is door fenyl of nafthyl, zoals benzyl, β-fenylethyl, α,β-difenylethyl of β,β-difenylethyl.

10 De uitdrukking "korte keten alkanoyl geconden seerd derivaat " als hierin gebruikt staat voor een korte keten alkanoylgroep die gecondenseerd is met een primair of secundair amine, b.v. dimethylamine of N-methylaniline.

De uitdrukking "desgewenst gesubstitueerde alkyl" 15 als hierin gebruikt staat in het algemeen voor een alkylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, hydroxy, carboxy of derivaten daarvan, amino, gesubstitueerde amino, alkoxy of alkanoyloxy, zoals trifluormethyl, hydroxyethyl, aminoethyl, carboxymethyl, β-carboxyethyl.

20 De uitdrukking "korte keten alkanoyl" als hierin gebruikt kan b.v. staan voor groepen die 1-U koolstof-atomen in het alkylgedeelte bevatten, dit bij voorkeur alkaan-carbonzuurgroepen, zoals formyl, acetyl, propionyl en butyryl.

De uitdrukking "aroyl" heeft betrekking op zuur- 25 groepen van aromatische carbonzuren, zoals desgewenst gesubstitueerde benzoylgroepen.

De uitdrukking "heteroaryl" kan b.v. staan voor heterocyclische carbonzuurgroepen, zoals pyridine-2-, -3- of -1*-carbonzuur, of furancarbonzuur.

30 De uitdrukking "heterocyclische groep" staat voor mono- of bicycltsche ringen die 1-U stikstofatomen, zuurstofatomen en/of zwavelatomen bevatten, en bestaan uit desgewenst gesubstitueerde aromatische of partieel of volledig verzadigde ringen, zoals thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, 35 pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, 800 2 6 79 k oxazolyl, oxydiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, triazinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolydinyl, piperazinyl of N-methylpiperazinyl.

5 De uitdrukking "heteroaryl" als hierin gebruikt staat in het algemeen voor mono- of bicyclische desgewenst gesubstitueerde aromatische ringsystemen die 1-U stikstofatomen, zuurstofatomen en/of zwavelatomen bevatten, zoals thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chinolyl, -|g isochinolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indolyl, benzotriazolyl, benzisothiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl,

De groep "-HR^R,." staat voor een desgewenst gecondenseerde 5 of 6-ring, die desgewenst aanvullende stikstof, zuurstof of zwavel bevat, b.v. pyrrolyl, pyrrolydinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, 1,2,3,U-tetrahydro-chinolyl, 1,2,3,U-tetrahydroisochinolyl.

De arylgroepen, de arylgroep van de aralkyl-groepen en de heterocyclische groepen kunnen desgewenst 2q gesubstitueerd zijn door êén of meer geschikte groepen of atomen, zoals halogeen, b.v. chloor, broom, jood of fluor; kort keten alkyl, b.v. methyl of ethyl; korte keten alkoxy, b.v. methoxy of ethoxy; korte keten alkyleendioxy, b.v. methyleendioxy, ethyleendioxy of propyleendioxy; mono-, di- of trihalogeen-2^ alkyl, b.v. trifluormethyl; amino, alkanoylamino, gesubstitueerde amino, carboxy of derivaten daarvan, sulfonzuur of zout, ester daarvan, hydroxy, alkanoyloxy, aroyloxy, heteroaroyloxy, nitro, mercapto, of korte keten alkylthio.

Voorkeursverbindingen die bereid kunnen worden 2Q met de werkwijze volgens de uitvinding op grond van hun bijzonder gunstige fysiologische werking zijn verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep, bij voorkeur methyl, styryl of korte keten alkoxycarbonylgroep, bij voorkeur methoxycarbonyl of ethoxycarbonyl, is, R^ waterstof 25 of een korte keten alkylgroep, bij voorkeur methyl, is, R2 een 800 2 6 79 » Λ & 5 carboxy, korte keten alkoxycarbonylgroep, bij voorkeur methoxy-carbonyl of ethoxycarbonyl, een carbamoyl, cyaan, formyl, korte keten alkylgroep, bij voorkeur methyl, of fenylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep, bij voorkeur methyl, 5 een hydroxyethyl, carboxyalkyl, desgewenst gesubstitueerde fenyl of nafthyl, trifluormethyl, benzyl, 2-, 3- of k-pyridyl, benzothiazol-2-yl, methoxycarbonyl of ethoxycarbonylgroep is,

Rj. waterstof, een korte keten alkanoyl, bij voorkeur acetyl, benzoyl of nicotinoylgroep is, of de groep -NR^R^ een piperidinyl, 10 pyrrolinyl of morfolinylgroep is, R^ met bijzondere voorkeur een fenylgroep is, die al dan niet gesubstitueerd is op de o-, m- en/of p-plaats de 1, 2 of 3 van de volgende substituenten: hydroxy, carboxy of een derivaat daarvan, alkoxy, alkyleendioxy, amino, gesubstitueerde amino, nitro, trifluormethyl, halogeen, 15 korte keten alkyl of sulfonzuurgroep.

In een bijzondere voorkeursklasse van verbindingen met formule 1 is R waterstof, R^ een 6-methylgroep,

Rg waterstof, R^ een carboxygroep, R^ een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep, en R,. waterstof. Ook wordt de voorkeur gegeven 20 aan farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen.

Verbindingen met formule 1 die een carboxy of sulfonzuurgroep bevatten vormen zouten met farmaceutisch aanvaardbare basen, zoals alkalimetaalzouten, b.v. natrium of kalium-zouten, aardalkalimetaalzouten, b.v. calcium of magnesiumzouten, 25 ammoniumzouten; en met organische aminen, zeals triethylamine- zouten, ethanolaminezouten.

De uitvinding verschaft ook een werkwijze voor de bereiding van de optische en geometrische isomeren en tautomeren van de verbinding met formule 1. De struktuur van de geometrische 30 isomeren wordt weergegeven door formule 1a en door formule 1b waarin R,. waterstof is.

De struktuur van de tautomeren wordt weergegeven door het reaktieschema A, waarin Rj: waterstof is.

In de verbindingen met formule 2 die gebruikt 35 worden als uitgangsmaterialen voor de bereiding van de verbindingen 800 2 6 79 6 met formule 1 is X bij voorkeur chloor, broom of jood.

De verbinding met formule 3 wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van 1-3 mol. equiv. De reaktie van de verbindingen met formule 2 en formule 3 kan bij voorkeur worden 5 uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel. Als zuur- bindend middel worden bij voorkeur alkalimetaalcarbonaten, zoals natrium of kaliumearbonaat, alkalimetaalwaterstofcarbonaten, zoals natrium of kaliumwaterstofcarbonaat, alkalimetaalzouten van zwakke zuren, zoals natriumacetaat, organische basen, zoals 10 li-methylaniline, triethylamine of pyridine gebruikt. Sen overmaat van de uitgangsverbinding met formule 3 kan ook worden gebruikt als zuurbindend middel.

De reaktie kan desgewenst worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel. Als reaktiemedium worden bij voor-15 keur aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, esters, zoals ethylacetaat, alkoholen, zoals methanol of ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of halogeen-bevattende koolwaterstoffen, zoals chloroform, dichloormethaan, dichloorethaan of chloorbenzeen gebruikt.

20 De reaktie wordt uitgevoerd bij 0-200°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur, of bij de kooktemperatuur van het reaktiemengsel.

De verbindingen met formule 1 die verkregen zijn met de werkwijze volgens de uitvinding, kunnen uit het 25 reaktiemengsel worden geïsoleerd volgens op zichzelf bekende methoden. In vele gevallen slaat de verbinding met formule 1 neer uit het reaktiemengsel in de vorm van een zout of hydraat daarvan en kan dan door filtreren of centrifugeren worden afgescheiden. Wanneer het produkt niet neerslaat uit het reaktie-30 mengsel kan het worden neergeslagen door toevoeging van een ander oplosmiddel, b.v. water of methanol, of door het afdestilleren van het organische oplosmiddel. De verkregen verbindingen met formule 1 kunnen desgewenst worden gezuiverd door omkristalliseren, chromatograferen, trans-precipiteren of koken met een 35 geschikt oplosmiddel.

800 2 6 79 * ƒ 7

Verbindingen met formule 1, waarin R en/of geen waterstof zijn bevatten een asymmetrisch centrum en kunnen aanwezig zijn in de vorm van optisch aktieve antipoden of racematen.

De optisch aktieve antipoden van de verbinding met formule 1 5 kunnen worden bereid door uit te gaan van optisch aktieve verbindingen met formule 2.

Verbindingen met de formule 2 die gebruikt worden als uitgangsmaterialen, waarin B, R^, Rg, en X de bovenstaande betekenis hebben, worden bereid door halogeneren van 10 de verbindingen met formule U, waarin R, R^, R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben /“Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)7·

Als halogeneringsmiddel kunnen elementair halogeen, b.v. broom, zuurhalogeniden, b.v. sulfurylchloride, organische halogeen-derivaten, zoals N-broomsuccinimide, worden gebruikt. De reaktie 15 wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals azijnzuur, bij voorkeur bij kamertemperatuur, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel, b.v. natriumacetaat.

De verbinding met formule 1, waarin a) ï?2 een aralkylgroep of halogeen is en 20 R, R^, R2, R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben of b) R^ een groep -(C^^-Het (m is gelijk aan 1, 2 of 3, en Het is een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep) is en R, R^, Rg, R^ en de bovenstaande betekenis hebben, zijn nieuwe verbindingen en vormen samen met 25 hun farmaceutisch aanvaardb are zouten, hydraten, stereoisomeren, optisch aktieve isomeren, geometrische isomeren en tautomeren een onderdeel van de uitvinding.

De verbindingen met formule 1 bezitten in het algemeen hartwerking en circulatie regelende werking en kunnen 30 derhalve van belang zijn voor de therapie bij de mens en op veterinair terrein. De anti-allergische en antiasthmatische werking van de verbindingen met formule 1 is bijzonder belangwekkend.

De allergische reakties die worden veroorzaakt 35 door de antigeen-antilichaam wisselwerking kan plaats vinden in 800 2 6 79 8 verschillende weefsels en organen en gepaard gaan door verschillende symptomen. De meest voorkomende vorm van allergie is asthma waarvoor antiasthmatisch middel dinatriumchroomglycaat Γ193-di-(2-carboxychromon-6-yl-ox)-2-hydroxypropaan, Intal, 5 handelsmerk/ op grote schaal gebruikt wordt, maar oraal niet werkzaam is en de gewenste werking alleen maar verschaft door gebruik van een inhaleerapparaat, dat de toediening tamelijk ingewikkeld maakt. We hebben nu gevonden, dat de verbindingen met de formule 1 de allergische symptomen zowel langs orale als 10 intraveneuze weg alsook door inhaleren genezen.

De doelmatigheid van de verbindingen met formule 1 werd aangetoond met standaardproeven om anti-allergische werking te bepalen. De proef wordt uitgevoerd volgens de PCA proefmethode (Ovary: J. Immun. _8l_, 355 (1958)) en de Church-proef 15 (British J. Pharm. J+6, 56-66 (1972); Immunology 29, 527-53^ (1975)) en ter vergelijking wordt dinatriumchroomglycaat gebruikt. De verkregen resultaten bij da PCA proef zijn samengevat in tabel A.

Tabel A

Verbinding PCA - proef 20 EDj-q umol/kg i.v.

9-fenylamino-6-methyl-H-oxo-6,7-dihydro-^H-pyrido/-1,2-a7pyrimi- dine-3-carbonzuur 1,3 6-met hyl-9-(2-met hy lfeny1-amino)-25 4-ΟΧΟ-6,7-dihydro-1+H-pyrido/”1,2-a7- pyrimidine-3-c arbonzuur 5,^ dinatriumchroomglycolaat 1,0

De bovenstaande resultaten nlaten zien, dat de representanten van de verbindingen die bereid zijn volgens de 30 uitvinding ook orale werking bezitten, terwijl dinatriumchroom glycolaat alleen maar werkzaam is bij intraveneuze toediening.

. . ..krachtiger. . .

Verbindingen met formule 1 zijni, ook dij intraveneuze toediening.

De toxiciteit van de verbindingen met formule 1 800 2 6 79 » * 9 is gering, in het algemeen bedraagt de LD^Q 500 mg/kg p.o. bij ratten en muizen.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden gebruikt in de vorm van farmaceutische preparaten die het 5 aktieve bestanddeel in voor toediening geschikte vorm bevatten, en vaste* of vloeibare organische of anorganische dragers kunnen bevatten. De preparaten worden bereid volgens op zichzelf bekende methoden.

De preparaten kunnen worden geformuleerd in een 10 vorm die geschikt is voor orale of parenterale toediening of voor inademen, zoals tabletten, dragees, capsules, zuigtabletten, poedermengsels, aerosolsproeisels, waterige suspensie of oplossing, injektieoplossing of stroop. De preparaten kunnen geschikte vaste verdunningsmiddelen of dragers bevatten, of gestereliseerde 15 waterige oplosmiddelen of niet giftige organische oplosmiddelen.

Aan de preparaten voor orale toediening kunnen gebruikelijke smaak of zoetmiddelen worden toegevoegd.

Als dragers voor de tabletten die geschikt zijn voor orale toediening worden bij voorkeur lactose, natriumcitraat, 20 calciumcarbonaat en splijtmiddelen zoals zetmeel, natriumlauryl-sulfaat, magnesiumstearaat, gebruikt. De drager van de capsules is bij voorkeur lactose of polyethyleenglycol. De waterige suspensies kunnen emulgeer en suspendeermiddelen bevatten. Voor het verdunnen van de organische oplosmiddelsuspensies kunnen b.v.

25 ethanol, glycerol of chloroform worden gebruikt.

De preparaten die geschikt zijn voor parenterale toediening en inademen zijn oplossingen of suspensies van het aktieve bestanddeel in een geschikt medium, b.v. aardnootolie, sesamolie, polypropyleenglycol of water. De injektiepreparaten 30 kunnen intramusculair, intraveneus of subcutaan worden toegediend. Injektieoplossingen worden bij voorkeur bereid in een waterig medium en de pH wordt op geschikte waarde ingesteld. De oplossingen kunnen desgewenst worden bereid in de vorm van fysiologische zoutoplossingen of glycoseoplossingen.

35 De preparaten kunnen ook worden toegediend door inhaleren bij het genezen van asthma, door toepassing van de onn ? 6 79 10 gebruikelijke inhaleer en verstuivingsapparatuur.

Het aktieve bestanddeelgehalte van de farmaceutische preparaten kan - binnen ruime grenzen variëren en liggen in het trajekt van 0,005 - 90 %.

5 De dagelijkse werkzame dosis hangt af van de toestand, de leeftijd en het gewicht van de patient en van de aard van de formulering en de werking van het aktieve bestanddeel. Het dagelijkse orale doseringsgehalte ligt in het algemeen in het trajekt van 0,05 - 15 mg/kg terwijl het dagelijkse doserings-10 gehalte in het algemeen 0,001 - 5 mg/kg bedraagt in een keer of in verscheidene gedeelten per dag bij intraveneuze toediening of bij inademen.

De bovenstaande gegevens dienen alleen maar ter oriëntatie, en de juiste doses dienen altijd door de geneesheer 15 te worden voorgeschreven. Wijzigingen in beide richtingen zijn toelaatbaar.

Verdere bijzonderheden van de uitvinding worden vermeld in de onderstaande voorbeelden die dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

20 Voorbeeld I

1,83 g, (0,005 mol) 9j9-dibroom-6-methyl-^-oxo- 6,7,8,9-t etrahydro-l+H-pyr ido/” 1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur worden opgelost in 5 ml dimethylsulfoxyde. Aan de oplossing worden 0,5 ml (0,0055 mol) aniline en 1,3 ml (0,01 mol) N,ïï-25 dimethylaniline toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men 3 dagen staan, waarna het wordt uitgegoten in 20 ml water. Dfe kristallen worden afgefiltreerd, gewassen met een kleine hoeveelheid water, gedroogd en omgekristalliseerd uit acetonitrile. 0,83 g (55,8 %) 9-anilino-6-methyl-U-oxo-6jT-dihydro-^H-pyrido/-1,2-a7 30 pyrimidine-3-carbonzuur worden verkregen met smpt. 169-170°C.

Analyse voor her.: C 6k,6k %\ H 5,09 JÉ; N 1U.13 JÉ; gev.: C6k,22%\ H 5,08 %\ N 1U,1U %

Voorbeeld II

35 Overeenkomstig de methode als beschreven in 80 0 2 6 79 11 voorbeeld I maar met gebruikmaking van pyridine in plaats van Ν,ϊϊ-dimethylaniline als zuurbindend middel wordt 9-anilino-6-methyl-^-oxo-6,7-dihydro-UH-pyrido/“1,2-a7pyrimidine-3-carbon-zuur verkregen met smpt. 170-171°C. Opbrengst Vjf, 1 %· Het produkt 5 veroorzaakt geen enkele smeltpuntdaling bij vermengen met het produkt van voorbeeld I.

Voorbeeld III

1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibroom-6-methyl-l*-oxo- 6.7.8.9- tetrahydro-kH-pyrido/~1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur 10 worden opgelost in 10 ml chloroform. Aan de oplossing worden 1,5 ml (0,015 mol) n-butylamine toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men 3 dagen staan waarna 5 ml water worden toegevoegd. De pH van de waterige fase wordt onder roeren ingesteld op 2 met een 5 gew.*-ige waterige zoutzuuroplossing. De organische fase 15 wordt afgescheiden, de waterige fase wordt geextraheerd met 2x 5 ml chloroform. De gecombineerde organische fasen worden - gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, waarna het oplosmiddel in vacuum wordt afgedestilleerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol.

2o Er worden 0,5 g (36,1 %) 9-(n-butylamino)-6- methyl-U-oxo-6,7-dihydro-UH-pyrido/-1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur verkregen met smpt.135-137°C.

Analyse voor C^H^NgOgJ ber.: C 60,63 %\ II 6,91 %\ N 15,15 5* 25 gev.: C 60,92 %i H 7,00 52; 3 15,20*

Voorbeeld IV

In 15 ml methanol worden 1,83 g (0,005 mol) 9.9- dibroom-6~methyl-k-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-iiH-pyrido/~1,2-aJ pyrimidine-3-carbonzuur en 1,U ml )0,015 mol) aniline toegevoegd.

30 Het mengsel wordt onder roeren verwarmd tot een oplossing is verkregen. J'Dè oplossing wordt af gekoeld tot kamertemperatuur en gedurende 3 dagen geroerd. De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met methanol. Er worden 0,8 g (53,8 %) 9-anilino-6-methyl-k-oxo-6,7-dihydro-^H-pyrido/”1,2-a7pyrimidine-35 3-carbonzuur verkregen met smpt. 172-173°C. Het produkt veroor- 800 2 6 79 12 zaakt geen enkel smeltpuntsdaling "bij vermengen met een produkt van voorbeeld I of voorbeeld II.

Voorbeeld V

3»9 g (0,01 mol) 9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo-5 6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a7pyrimidine-3-carbonzure ethylester worden opgelost in 30 ml droge ethanol. Aan de oplossing worden 3,3 ml (0,03 mol) N-methylaniline toegevoegd, waarna het reaktiemengsel 8 uur onder terugvloeiing wordt verwarmd.

10 Wanneer de reaktie beëindigd is, wordt het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Aan het residu worden Uo ml van een 5 gew.^-ige zoutzuuroplossing toegevoegd en het produkt wordt geextraheerd met 2$ 15 ml chloroform. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd 15 boven watervrij natriumhydroxyde en in vacuum ingedampt. Het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol.

2,6 g (?6,6 %) 6-methy1-9-(N-methylamino)-4-oxo- 6,7-dihydro-4H-pyrido/“1,2-a7pyrimidine-2-carbonzure ethylester worden verkregen met smpt. 141-142°C.

20 Analyse voor C19H21N3°3: ber.: C 67,24 %\ H 6,23 %\ N 12,38 %\ gev.: C 67,50 %\ H 6,36 Jt; N 12,41 %.

Voorbeeld VI

Overeenkomstig de methode als beschreven in 25 voorbeeld V maar met vervanging van 9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo-6,7*8,9-tetrahydro-4H-pyrido/-1,2-a7pyrimidine-3-carbonzure ethylester door 9»9-dibroom-6-methyl-4-oxo-6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrido/”1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur wordt 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido/~1,2-a7pyrimidine-3-30 carbonzuur verkregen met smpt. 170-171°C. Opbrengst 70,0 %.

Analyse voor ber.: C 65,58 H 5,50 lï 13,49 1\ gev.: C 65,22 %; H 5,52 H 13,37 %

Voorbeeld VII

35 19,7 g (0,05 mol) 9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo-6,7, 800 2 6 79 13 8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/~1,2-a7pyrimidine-3-carbonzure ethyl-ester worden opgelost in 1+0 ml dimethylsulfoxyde, waarna 13,7 ml (0,15 mol) aiiLine worden toegevoegd. De oplossing laat men 3 dagen staan.

5 Na het staan wordt deze verdund met 100 ml water en geschud met 3x 30 ml benzeen. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en in vacuum ingedampt. Omkristalliseren van het residu uit ethanol levert 9,5 g (58,1+ %) 9-anilino-6-methyl-1+-oxo-6,7-dihydro-1+H-pyrido 10 /“1,2-a7pyrimidine-3-carbonzure ethylester, smpt. 119-120°C.

Analyse voor C^H^N^O^: ber.: C 66,1+5 %; H 5,89 %\ N 12,91 l\ gev.: C 66,28 %} H 5,81 %\ N 12,82 %.

Voorbeelden VIII -XIX

15 3,7 g (0,01 mol) 9,9-dibroom-6-methyl-U-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-1+H-pyrido/~1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur worden opgelost in 5 ml dimethylsulfoxyde. Aan de oplossing worden 0,03 mol van een aromatisch amine (zie tabel B) toegevoegd.

Het reaktiemengsel laat men 3 dagen bij kamertemperatuur staan.

20 De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd. (Wanneer geen kristallisatie wordt waargenomen wordt het produkt neergeslagen nadat het reaktiemengsel door toevoegen van 20 ml water of 20 ml methanol). Het produkt wordt omgekristalliseerd uit het in tabel B aangegeven oplosmiddel.

800 2 6 79 1¾.

. (Π 1- 0-4· τ-r- ’"‘S

S i— O LA -4 on CM τ-Οι ΰ] SE5 A * Λ Λ * ft M^-4-4 on on OJ OJ ;; o o\o o»- »-ir\ vo la

oo LA VO VO LA OJ O

Μ M 4 «I It A Λ·» Λ Λ

OJ LA LA LA IA LALA

I? . -). -Λ CO OJ on CM r- Jr I a “i “i ^ ®- 2· 3 rj -4-4 ΙΛ LA on on o j-

n ^ U VO VO VO VO IAIA

. o" o” <£ 0¾ 3 *r «Γ *r £ g LA t— Ο) £ nT sT «I « (¾ vo t- ® ο" ςΓ ü” Ü

I I

I ri A & β H 'd g η a >d « 2 .<2 2 öö^-p-oih S Id g •P Ö Μ·Η Ο ·Η 2 O p 2 Μ ® ·Η S -P -fl 5 Ο «rt 3 m 0 -P -P S t, oju®^oo*h 2 2d a

ï> J2 ra ,β Η ® β B dö B

. on o\ *“ -5 +5--^ s— LA »- o η ρ,ο ^ H §w oil £ o g

js ST Γ- OJ OJ

d +> ^ S cu ifc °. °** δ $ , 0 v_/ O LA I 1 . , ^ VO -4 1-4 1^}. I I P *d“i t η I I on Λ _L iJ ^1¾ I I >» Η Ο I 1-f Η Ό I w

I WN C >> ]h CM V

| J? (!j| I CM I-4CÖII ® Λ Ό * I 3 f; I oi i n w I ο I I on v< +3 >s»- co ® -p · h *- on •p iaMOCMI I η « O CM I Sg ΛΙ I ^sS^Liai M I 0 «0)3 CJvSOM «0>ί4 Κβ·Η Q) U g SI ^r-l ® 3 o i«-- g 3 1 pf 1 <9 «- a 3 g 1 -o 0 c 3 0 1 t- q c irt Ö j4 ·ΗΡ H S-4 W ·Η3 Λ VO I Tj Ή 3 P ^ 'Zj .

Ο ·Η I N I -β'ν.Ι'Ο N -P I 0-·Η ·0 g πλ^Ι t-ri Ö U Η Η ·Η Ο ·Η β « H^*rj 0·Η fi 9 'TT, -Γ *d 5 A C, a § ft ,H >>ϋ Ά Η O +3 >j o 'Ö Ό Ë O IOVOPjSO I O 3 ?> B ? 5 I Ή ·Η P Jifi 1-H.HP JC I Wi W2 3 £ t- >h β ëP-Ht- J; h h -·Η ο I h Ύ d ? ¢4 >L o I® * >jW I U a " >s >j ro I S X ® >> ® I I i ί Sx

σ\ gV0 ft ft O VO g 3 VO ftfto ON 3 0-4 ft O Ov Ö -4 -4 ft P

1 ,

02 . J I

w> o u I r? I ai §00 ·Η -P I ® • Η ·Η 3 2 2 .3 a H H H « β ?d +3 .Η ·Η Ο β 2 Ö d d Ö c +3 *rl ¢-( β -T d

3® ® · "3 · · rj IS

H 0 ftxl P< ® I -Ö

h Η H

Ο « Η μ.

Ο® Η « _ Η > ,Ο > Η X r< 800 2 6 79 » * 15 SR Ï5 S 5 $ s η, % cvicvi cu oj o\ on *2 'ίϊ ^ 'i? O) r- *- r- r-

bO

Q m un in o co cu oj on Jü ^ S oj T- 04 n Mr- - o - - OW -=** -* oom -* -* D3 üu- & £ as 5« ;s -.8 § * ° K S K K SS £ K ^ ^ öcn ö" o" H °<n 2«. °<n 2» ^ g ^ -* -* * ^ Ö nT «7 w ^ «M NO VO NO ^ o” cT o o ° II, 0) Ή I ΡιΗ ,—ι ni Η Ό Ïèsri « ® , g S| £-g 3 o3flig èd a-h ij || «1 ^hwei-Hg+ï^ -¾¾ h s «1 g 5 iiO'H^0ma)-p 0) -P P £? 5 « ·ηο

®QU<OUO O -rt Ü-H ·Η| -H^ HO

>>^4tQPHÖÖ OJÖ CS ^ £j U

pq · cm co o 'g j H. g/o ^ | is. è & $ i s £ 5: S w cj cm 5 w. ^ °i , Ü o- «* ^ m" m

LuQ co w w w cu

0 p*-* en oo I

.1 A | 1 4) i i o I I Ö Oil O *H ö O *d Ö hi ικ·Η fit-id) k i ·η ^ & *d rilür^i h'T'I^ ^ | §ΝΟ·β·Η ·Η g *jj g ψ ‘g !>sH O tiled SH O Pe 2 8 I ·Η Ό COljB iitö.5 * Sl-èci? SiSW ÏS^l W3S iil [, 3 ïoè-“7 (JSiAS § ° “3 S "ΤΆΑ3![! A'S Stél 1 8ï3k,S 8f3-‘8 ë-ISfeg 7i|>|

tn ΗΝΟΙΟ·Η H NO II O O Η I N g «T1 *H 3» * » V 3 £? ΛΙ O

6 Sit-'d'öfn λ i t—"—i i o >ï o ei i o b § *5 °i 8 p | 5 w. S

^ o ^ λ·η ·η3 tjA.ooo -o p ^ ip P 3 *3 " f -g “j €

IONOSSp ΙΟΝΟΌΙ I +» *J CNI h P Η ^ T" b tf. * Γ U

ΓΟ Ö I *rt ·Η N J- Ö I ·Η O CO O >J « 3 g b J L |g | bti U.IO

't-dg^g Yd 8 £.3 Y f ,ηΓ V fS^o" To^oi ck 1 o ft AP onIo^-S COM3 5 \κό νοίΝΟϋΐη no<mno ό co £, ή> £ ii 0« i,g O « g« cc oc oc tJö ij5 5

dj ·Η Η ·Η Η·Η O ·H -P *H p "H

^ ld Sd 4d 3d ad 38 è§ i8 é§ i§ 1 nd O «> Η H > . t! g£ B B ö ë 6 80 0 2 6 79 16 • oo On oo o II o > T- σ\ r- cm ° 5) S * * * "

bO -a· to -=S" -=* Z

r— r— t~ r~ y- r-

£ ON t- ON CM NO CO

w O ON o»- .

J-H A A A A A A

J) IA .G- IA 1A

IQ

· -+· t— t— f CM

d β 'S -St « °° 'O

§ 8 0 ^ j· J- J· O O

®'αθ 3 3 ΝΟΝΟ CA IA

(V) (O (¾ β) O O co

H CO CO O

3 3 3 co

g A ^ S

53 H-! ö

«g ^ NO

O O - 11 ° •H 1 P« t—1 , 4da°« . . §

O « -P I ^ Irj S

+J c X ·Η O ·Η O ·Η ** w ® -h S -p h 7ï g.HhSwo-p «-s ·£

0 G <D G O O -H O'H O

> ^ 0) p rl ^ S 050 “ Λ . jf IA ^ ω -p no Jr ™ H ft'"' T 7 1 ? lü A Λ i H S t 51 > +» >-/ tO _ Al bO C\J tfN °i ö * * " pa i <jj -—· co on .¾

ft G &?. IA I IA I NO

rH O «J I ö

4) I fi J. H

'rt 'vL | i3 * >, 1 5 «S OOI *

f2 .BW-H r- —> Λ 3 -H T-SlM-dCO ’“Q

B +351 g +5,3· g OHO-Hl „ f (U 1 ·Η || i-t <U I ·Η 11 ^ fe» J. b S Ö ë o m o ö o p e & ö o**-* T g K> o 1h i g >> Jio

NO >3 ft v— ONO<0ft ''O P

s o 3 A£*a. o d 8|51 o | 3 G ·Η I G OH G *H I G Oo O -P I ·Η h .hooi g ο\Λ 'Htiai 3 c\ fj S g h o Hi-^+oHi^g i ? ? ,¾ s» ü }\ ,H t- T— N -H t— 1— N I I Ό ft 3 ..

ft C »| G II G «I G II H· NO bt>, rj

** S Ό "Ή O GNO^-10 V 1 *5 ? S O

ono-ohcmr cnoï SjWfi onotscmo cyo

I ><· >ri 3 r-». I X ·Η 3 Γ'-χ I C I * R

—- o g o 31 Τ' ? Η V .81 'T'Ö T;,'- b i8 + I >3 | | I I !>> I I I Ë “I co L , ftco \i —^ ft (O —i —· 3 no \i o

• I

§>o S S § S

§G ö c O G

•H 'jj P *IJ

60 Η Η Η h H

-P -H -rl Η H d •H C β β I β G § ο3 <ö β* ®

Hi * u, I Η * Η *

8® S Η V

$$ s a a 800 2 6 79 17 *Het produkt wordt bereid uitgaande van optisch aktief (+)-9»9-<ü"broom-6-methyl-^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyrido-/”1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur in plaats van een racemisch (+)-9,9-dibroom-6-methyl-U-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido /"1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur.

**Het produkt wordt bereid uitgaande van (-)-9,9-dibroom-6-methyl-^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/"1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur in plaats van racemisch (+)-9,9-dibroom-6-methyl-il-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1+H-pyrido/_1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur.

1°

Voorbeeld XX

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld VIII maar met vervanging van 9,9-dibroom-6-met hyl-U-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyrido/”l,2-a7pyrimidine-3-carbon-zuur door 9,9-dibroom-^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1+H-pyrido/-1,2-a7-pyrimidine-3-carbonzuur wordt 9-(fenylamino)-U-oxo-6,7-dihydro-1+H-pyri do/“1,2-a7pyrimidine-3-carbonzuur verkregen met smpt. 197-198°C na omkristalliseren uit acetonitrile. Opbrengst: 60,5 %.

20

Analyse voor C,eH._K_0_: lp ld d o ber.: C 63,60 %\ H Uf63 %\ N 1U,83 %\ gev.: C 63,^2 %·, H ^,59 %\ N 1^,70 %.

Voorbeelden XXI - XXX

De methode als beschreven in verband met de 25 voorbeelden VIII - XIX wordt gevolgd. De resultaten zijn vermeld in tabel C.

8002679 18 ·· S τ-σ\ -=CO --CM ΙΑ Ol t- t-

φ j· cn CO C\ CO CM CM -4 CM

•jfl nn ΛΛ *» * * * * * acorn cm cm cmcm ---- t— r— c“ l— t— t— -— mo mcM oiA mo co on •feS CO ON CM CM -4 CM -“CM ^-4

An «*> " « *>Λ ««I

B -4 .4 ιλ m -4--3- ialt\ mm

<D

j? -d-c\ CO -- O ON MO CM co -- ,1? . m cm co-it- co-- t— co -4- m -»·, ««#1 Λ Λ ΛΛ ΛΛ ΛΛ ΰδ r- 1- cvi cvi σ\ σ> op 1¾¾ ςή ^ q VO VO VO VO ΙΑ ΙΑ t— fc·— LA ΙΑ ο j- -4- ιλ m . m φ ο ο ο ο ο

Jj m m m m co 3 a a a la r_ ia o\ m 0 a” a~ a’” a” a ^ vo ^ ^ oj vo o o o o o

1 I

ihAo® * * , .

ÉHbO'öH <U Η Η H

0 cd -P tJ 0 IH O 0 O

4J C At *H β 0·Η β ö 3 W «> -r{ 8 » +3 £ «3 5 j3 8 t & t S 5 S.H | 3 | > n p rl Φ β β ® ® ® o η · on v£ r; ,8 1U S 2> ? S ~ B M-O. 03 ιλ O CO co

OOsCO----0J - CM CM CM

+5 W „ _ M 03 <“ ° „ £j ·> * " · *

1 0) -—- ov -— co O CM

ftSvi t- co t- co vo 0 ·Η I I I Hl IS óo-rii 11¾ II i È>_LT*b iia-H iifrj-riP'-'t— i<u öihm J| i JOL Ö O >)5 H -4 -4 h β o « O C «J4-J >> ί

Tl I I ϊ 3 Φ I g.rJ >sll>sN ÖVO Ό -H P I I ft N

ff Η o ft P 8-418¾ ff H 0 ft β ·Η I k H p C

0 v I, p*^ (Q I I a ·Η 3 V >ifa f^. O B O h -rj O !>a ij (dl O

ρ a >3 cïi β -4----.4¾^ p a tj p ia 3 * >» 0 oa'p ia

JJ -P >> I Ο Ο I >5 N rO -P >a I β HO ft-H P H +3 fa CM

5 ff ο j? cm a ΐβορβ ff ω a cm cö fe» i J, Η i ·£ § -^ * ® *3 O S -r-l * ?-4 ON «Η p-*- O O S -Η Λ Ο β -4 MS? P 0 -P J— q a βΙΗ’-ώ I S 'd SIP p I - I © I -4- ft N · rj I "ΰ 1 l η H vo it v h 3 I Ih ¾ vo M m phi 1-5· β vo I \im

U U I ti\| I >5 H j? CM S a I I -H l>i O Sio 1 I t— I I

ο. a —> * o m a >5‘--i ·*ϋ O'"' *o<u aa^ i a -4 «ο j iovooi +> β tJ - I ιΟΌ'ββ iaiöCMj}*ovq,dfi CM β I ·Η (U ο φ I I m-4ei-H-H-4g>>"8 M ^ Λ "Γ1 id _____ Ο Μ β 8 P t— *^l I —-ΗΟίπΗ «—1 8 P >- U Y'd S H ^

1 S X >1.H I >J « 0 <U 18« >a-H I I -HI I I 8 « fea-H

o\ § 0 vo Rvo Ηβ on 3 ο ρ 8 CO vo H ^im on 3 0 ft S

1 ^ 18 8 'i g w v -nig

15 -g^ £· *gs0 hS

la ?8 Ï.S f S1 7l a3|

3§ CMP -4H -4 a N -43 moS

in Η H > .

Ο Φ Η Η Η H > S H R s Β 8002679 19 > ° 2 en cu o - ^ £ ® ? - - Ονον - - S SS SR PP a« ss w wenen -S·^ en en enen * u\ o i? .. co oo oo co on r; £r H} S> £ : S ® -* o, o ma ·*« ^ ^ °i.

5^ λ1 irC irT O O t— t— IA IA 0\ ON

H

en en mfc co en 0) O O O B o Sn 1 < € P Π r- «— r- r-

U m a 5xJ W

0 w \Q VO . o cT o o o o 1 I , •Η I ft H »t 4!

Η β°« , <U Ö H

^ S H bO [d Η «χ .Jij Ic3 O

faO O d -P «Ö O O A .«J o § p! H -P Ö P -d S S 5ΐ £ p 8 O P co ® ·Η § g β -g” £+3 p > o -hu B m Λ £ gi .H 15 +3 p O ί* ® P O -P "té! c3Ö öS ® O > Λ π B ri· ® ® a " r*

._ ΙΛ O CJ

• n_ en cj o +» r; ir oj cm

-Pi U CU I II

H ë O I 0 o\ «— O enw u\ o w oj

*§ - ^ ^ cu CM

Bi -P

ö ^ ^ ^ é.js g? - ® $ £ o p'-' cu ^ ^ u

I . II I I Oil 3 I

ηι Λ 1 OOI Λ·Η l 2 Η I

t wen Si co X w <n o w cu n si en 1-¾¾ f·? s jUs tvs ^ , s I || fc-n im lm 5ii I ύΙΙΙ tsw δ«Α·ϋ ί?^τη·ί 1 illls 4?^ls ifsisHjl! 2°l£§ êi.'Sf'c f‘g £^:2 ?'c ·°^1·η f'« % , «p ®öSH»,o<nöi«.fcno£.p göp -¾ t η Kr 3 T ö w 3 i i *i 3 i i >» >s ι § m s

VO N VO \| V VO 3 Λ"\Ι O C3\ 3 Ό ^10 Os'^O ,Ρ P VOroP *^-l O

bÖ<B ά ö Oö |p go ]3-g .2¾ 8-2 0.2 S®

Sh II 3-fl -¾¾ 8| •g§ CUN ΓΟ& en§ end as h g g a §g g s g ö > p S s P< ^ 800 2 6 79

Claims

1. Werkwij ze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimidineverbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin R waterstof of een 5 korte keten alkylgroep is, waterstof, een korte keten alkyl- groep, carboxy of een derivaat daarvan of een styrylgroep is, Rg waterstof, of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkyl, aryl, aralkylgroep, halogeen, carboxygroep of een derivaat daarvan, 10 een groep -(CH2)m-C00H (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een carboxyderivaat daarvan, een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat daarvan is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een arylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer substituenten, en desgewenst gesub-15 stitueerde aralkylgroep, een heterocyclische groep die desgewenst gesubstitueerd is door één of meer substituenten, een groep -(CH_) -Het (m is gelijk aan 1, 2 of 3, en Het is een desgewenst d m gesubstitueerde heterocyclische groep)is, R,. waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een arylgroep die desgewenst 20 gesubstitueerd is door één of meer substituenten, een formylgroep, een korte keten alkanoylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aroylgroep of een heteroaifylgroep is, of R^ en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn en desgewenst gesubstitueerde mono- of bicyclische heterocyclische ring vormen, die des-25 gewenst nog andere heteroatomen bevat, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, stereoisomeren, optisch aktieve en geometrische isomeren en tautomeren daarvan, bereidt, doordat men een racemisch of optisch aktieve verbinding met formule 2, waarin R, R^, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben en X halogeen 30 is, laat reageren met een verbinding met de formule 3, waarin R^ en Rjj de bovenstaande betekenis hebben, of een zuuradditiezout daarvan.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2, waarin X chloor of broom is 35 en R, , Rg en R^ de eerder genoemde betekenis hebben, gebruikt 80 0 2 6 79 als uitgangsmateriaal.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een optisch aktieve verbinding met formule 2, waarin X, R, R.j, Rg en R^ de eerder genoemde betekenis hebben, gebruikt als 5 uitgangsmateriaal, vooropgesteld dat tenminste een van de groepen R en R.j geen waterstof is.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 1-3 mol.equiv. gebruikt van een verbinding met formüfe 3, waarin R^en R,. de eerder genoemde betekenis hebben, of een zuur- 10 additiezout daarvan, betrokken op de verbinding met formule 2, waarin R, R^, R^» R^ en X de eerder genoemde betekenis hebben.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in een inert organisch oplosmiddel.

6. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk, 15 dat men de reaktie uitvoert in een alkanol, een gehalogeneerde koolwaterstof of een organisch zuurnitrile.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in dimethylsulfoxyde.

8. Werkwijze volgens êén of meer van de voor-20 gaande conclusies, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in aanwezigheid van een zuurbindend middel.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een tertiair amine of pyridine gebruikt als zuurbindend middel.

10. Nieuwe met een stikstof voor gecondenseerde pyrimidineverbindingen, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 1, waarin a) R^ een aralkylgroep of halogeen is, R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een korte 30 keten alkyl, of stereogroep is of een carboxygroep of een derivaat daarvan is, R^ waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een arylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer substituenten, een desgewenst gesubstitueerde aralkyl-35 groep, een heterocyclische groep die desgewenst gesubstitueerd is 800 2 6 79 door een of meer substituenten of een groep -(CHg^-Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3, en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep is) is, R<- waterstof, een korte keten alkyl, aryl, desgewenst gesubstitueerd door êén 5 of meer substituenten, formyl, korte keten alkanoyl, desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, of R^ en R^ tezamen stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn en desgewenst gesubstitueerde mono- of bicyclische heterocyclische ring vormen die desgewenst nog andere heteroatomen bevat, of 10 b) R^ een groep -(CH^J^-Het (m is gelijk aan 1, 2 of 3 en Het is een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep, Rg waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl of aralkylgroep, halogeen, een carboxygroep of een derivaat daarvan of een groep -(CH0) -C00H (waarin 9 gelijk is d m 15 aan 1, 2 of 3) of een earboxyderivaat daarvan, formyl, een korte keten alkanoyl of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, en R, R^, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben,alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten, hydraten, stereoisomeren, optisch aktieve en geometrische isomeren en tautameren daarvan. ^aat

11. Farmaceutische prepar- .„met het kenmerk, dat dit een verbinding met formule 1, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl-groep, een carboxygroep of een derivaat daarvan of een stereo-groep is, Rg waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte 25 keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, halogeen, carboxygroep of een derivaat daarvan, een groep -(CHg^-CQOH (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een earboxyderivaat daarvan, een formylgroep, een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat 30 daarvan is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep een arylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer substituenten, een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een heterocyclischegroep, die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer substituenten, een groep -(CHg^-Het (m is gelijk aan 35 1, 2 of 3 en Het is een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische 800 2 6 79 groep) is, waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een arylgroep die desgewenst gesubstitueerd is door een of meer substituenten, een formylgroep, een korte keten alkanoylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, 5 of R^ en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde mono- of bicyclische heterocyclische ring vormen, die desgewenst nog andere heteroatomen bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, stereoisomeer, optisch aktief of geometrisch isomeer of tautomeercharvan in voor toe-10 diening geschikte vorm bevat;

12. Werkwijze voor de bereiding van met een stikstofbrug gecondenseerde pyrimidineverbindingen, zouten, hydraten en isomeren daarvan, zoals hierin beschreven. 800 2 6 79