NL8202227A

NL8202227A - 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.

Info

Publication number: NL8202227A
Application number: NL8202227A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-06-05
Filing date: 1982-06-02
Publication date: 1983-01-03
Also published as: DK253882A; IT8248593A0; BE893367A; FR2507180A1; SE8203477L; ES8404972A1; IT1189293B; FR2507180B1; PT74994A; PT74994B; AU8444982A; GB2100261A; IL65965A0; DE3220185A1; JPS584749A; GB2100261B; ES512788A0; ZA823950B; FI821896A0

Description

* •V 4 -1- lj—Amino-benzylaminederivaten en verkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ^-amino-benzylaminederivaten, hun zuuradditiezouten, verkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als anti-5 hyperglycemische middelen.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1 bevatten, vaarin een vaterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - H koolstofatomen of een alkoxy-10 groep met 1 - b koolstofatomen, Rg een vaterstof- of halogeen-atoom, een alkylgroep met 1. - U koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1 - ^ koolstofatomen of een groep met formule 1a, vaarin A een zuurstof- of zwavelatoom of een carbonylgroep of een directe binding en Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, 15 een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - b koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - U koolstofatomen veergeven, R^ een vaterstofatoom of een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen, n 0, 1 of 2, R^ een alkylgroep met b - 2b koolstofatomen, R^ een vaterstofatoom, een alkylgroep met 1 -20 2b koolstofatomen of een groep die fysiologisch tot een vaterstofatoom kan vorden afgebroken en Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, een vaterstofatoom, een alkylgroep met 1 -2b koolstofatomen of een groep met formule 1b, vaarin B een alkyleengroep met 1 - 6 koolstofatomen en R^ en R^, onafhan-25 kelijk van elkaar, een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - ^ koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - b koolstofatomen veergeven, of een groep die fysiologisch 8202227 < * -2- tot een waterstofatoom kan worden afgebroken, voorstellen, waar-bij de /stikstof bevattende groepeh meta of para ten opzichte van elkaar zijn geplaatst, en/of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. Desgewenst zijn in de farmaceutische 5 preparaten tevens een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel aanwezig.

Halogeen stelt een fluor-, chloor- of broomatoom voor, terwijl de alkylgroepen al of niet vertakt kunnen zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 10 bezitten een farraacologische werking. Ze zijn in het bijzonder in staat hyperglycemie te remmen, in het bijzonder de postprandiale hyperglycemie , zoals blijkt uit proeven waarbij orale zetmeelvoeding wordt toegediend.

Deze proeven verden uitgevoerd op Wistar-mannetjes-15 ratten (met een lichaamsgewicht van ongeveer 200g, van

Royal-Hart Breeders, New York). Voor de proeven liet men de dieren een nacht (16 uren) vasten. Een uur na de orale toe-diening van de drager (0,5¾ carboxymethylcellulose(CMC) of water) - controle of geneesmiddel (12,5-200 mg/kg), gaf men 20 de ratten oraal zetmeelvoeding (2,5g/kg gekookt tarwezetmeel \ in 5% water). Dertig minuten na het toedienen van de zetmeel werden de ratten geanesthetiseerd door intraperitoneale injectie van natriumhexobarbital (120 mg/kg). Men verkreeg daarna bloed door cardiale punctie en verzamelde het in een 25 proefbuis, die 0,1 ml heparine (1.000 eenheden per ml) bevatte. Het gehepariniseerde bloed werd gebruikt voor het bepalen van het bloedsuikergehalte met behulp van een auto-analyseerinrichting. Het percentage verandering van het bloedsuikergehalte werd berekend door vergelijking van de gemiddelde 30 verandering van de bloedsuiker na het oraal toedienen van zetmeelvoeding (U - 8 ratten per behandeling) met die van een controlegroep.

dus

De verbindingen zijn/gexndiceerd voor toepassing als anti-hyperglycemische middelen, in het bijzonder als raiddelen 35 voor het remmen van de postprandiale hyperglycemie, in het bijzonder bij diabetici.

8202227 -3- Λ

* * V

Een geindiceerde geschikte dagelijkse dosis voor de behandeling van hyperglycemie (in het bijzonder de postprandia-le) is ongeveer 200-3000 mg, geschikt in afzonderlijke doses van 50-1500 mg twee tot vier malen daags of in een langzaam 5 vrijkomende vorm,, in het bijzonder, in het geval van post-prandiale hyperglycemie, drie malen daags bij de maaltijden, toegediend,

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een methode voor het remmen van hyperglycemie door toediening van 10 een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en/of de zouten daarvan, en eveneens op het toepassen van deze verbindingen en de zouten daarvan als farmaceutica, anti” bijvoorbeeld als/hyperglycemische middelen, m het bijzonder als middelen voor het remmen van de postprandiale hyperglycemie 15 of voor toepassing bij de therapeutische behandeling van het menselijk of dierlijk lichaam.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen zowel in vrije basevorm als in de vorm van farmaceu-tisch aanvaardbare zuuradditiezouten, zoals het hydrochloride, 20 worden toegediend, vaarbij de zouten een overeenkomstige werking hebben als de vrije vormen.

Zoals hiervoor vermeld, kunnen de verbindingen eveneens groepen bevatten die fysiologisch tot waterstofatomen kunnen worden afgebroken. Dergelijke groepen kunnen van het 25 bekende type zijn vaarbij (bijvoorbeeld door hydrolyse) een tertiair aminegedeelte vordt afgesplitst onder vorming van een secundair aminegedeelte, onder de omstandigheden die in het maag-darmstelsel van een gast voorkomen en waarbij farmaceu-tisch aanvaardbare derivaten worden gevormd. Het afsplitsen 30 van dergelijke groepen wordt in het bijzonder in de maag ver-oorzaakt door hydrolytische enzymen, zoals esterasen en amidasen. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn de carboxymethylgroep, lage alkanoylgroepen, bijvoorbeeld de acetyl-, succinyl-, l-(natriumsulfo) lage alkylgroep, 1-35 (natriumsulfo) polyhydroxyalkylgroep en de 1,3-bis(natrium- 8202227 * » % -u- sulfο) aralkylgroep., waarbij aryl bijvoorbeeld een fenyl- of nafthylgroep voorstelt en alkanqyl 2 t/m 6 koolstofatomen bevat. Dergelijke groepen kunnen achtereenvolgens of gelijk-tijdig op een gebruikelijke wijze, waarbij bescherming van 5 reaktieve aminogroepen voor de selectieve invoering nodig kan zijn, in de tussen- of eindprodukten worden ingevoerd.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, en/of hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, kunnen desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar ver-10 dunningsmiddel en/of drager en desgewenst andere excipienten, oraal, in vormen zoals tabletten, elixirs, capsules of sus-pensies, of parenteraal in vormen zoals injecteerbare oplos-singen of suspensies, worden toegediend.

Aanbevolen farmaceutische preparaten uit het oogpunt 15 van het gemak van het bereiden en toedienen zijn vaste met preparaten, in het bijzonder tabletten en/vaste of vloeibare preparaten gevulde capsules.

De verbinding U-(N-methylhexadecylamino)-benzylamine is bekend uit .hefe-'&citse octrooischrift 1.00U.281, maar voor 20 zover hekend is van deze verbinding geen bruikbare farmaceutische werking vermeld.

De uitvinding verschaft dus verder nieuwe verbindingen die binnen het kader van de hiervoor gegeven formule 1 vallen. Dergelijke verbindingen zijn die met formule 5» waarin 25 ' een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl- groep met 1 - U koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - b koolstofatomen, Rg* een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - t koolstofatomen of een groep met formule 1a, waarin A een zuur-30 stof- of zwavelatoom of een carbonylgroep of een directe binding en Rq en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - ^ koolstofatomen weergeven, R^' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - b koolstofatomen, 35 n 0, 1 of 2, Rjj’ een alkylgroep met b - 2b koolstofatomen, R^' een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 2b koolstofatomen of 8202227 * % -5- een groep die fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken en Rg * en R^ onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 2b koolstofatomen of een groep met formule lb, waarin B een alkyleengroep met 5 1-6 koolstofatomen en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-1» koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 1» koolstofatomen weergeven, of een groep die iysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken, voorstellen, waarbij de stikstof-10 houdende groepen meta of para ten opzichte van elkaar zijn geplaatst, onder de voorwaarde dat indien R^' de hexadecyl-groep en R^' de methylgroep voorstellen en n=0, tenminste een van de substituenten R^1, Rg', R^*» Rg’ en R^' een andere betekenis heeft dan waterstof, of een zuuradditiezout daar-15 van.

De verbindingen met formule 5 kunnen volgens de uitvinding worden bereid door reaktie van een amine met formule 2 met een verbinding met formule 3, waarin R^' - R^' en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een 20 afsplitsbare groep is.

De reaktie kan onder omstandigheden die gebruikelijk zijn voor dergelijke reakties worden uitgevoerd. Voorbeelden van afsplitsbare groepen zijn halogeenatomen, bijvoorbeeld een chloor-, broom- of joodatoom of alkyl- of arylsulfonyl-25 groepen, bijvoorbeeld de tosylgroep.

Verbindingen met formule 5 waarin R^', Rg' en Rj' een waterstofatoom voorstellen en waarin n=0 kunnen volgens de uitvinding eveneens worden bereid door reductie van een verbinding met formule 1».

30 De reductie van een verbinding met formule k tot een overeenkomstige verbinding met formule 5 kan volgens methoden die gebruikelijk zijn voor het reduceren van een cyaangroep aan een aromatische kern tot het ermee overeenkomstige primaire amine, bijvoorbeeld door behandeling met een metaalhydride of 35 door katalytische hydrogenering, worden uitgevoerd, waarbij er op moet worden gelet dat verandering van eventueel aanwezige 8202227 - 6 - andere substituenten van de ring wordt vermeden.

Een geschikte methode voor het bereiden van een verbin-ding volgens de uitvinding met formule 5 is door behandeling van een overeenkomstige verbinding met formule 4 met een metaalhydri-5 dereductiemiddel, zoals een alkalimetaalaluminiumhydridederivaat, bijvoorbeeld LiAlHj., onder nagenoeg watervrije omstandigheden, bij matige temperaturen, bijvoorbeeld van ongeveer 10 tot 70°C, bij voorkeur van ongeveer 20 tot 30°C, in een inert, organisch milieu, bijvoorbeeld een cyclische ether, zoals tetrahydrofuran 10 (THF).

De verbindingen met formule 2 en 3 zijn bekend, of kun-nen op een gebruikelijke wijze worden verkregen.

De verbindingen met formule 4 zijn hetzij bekend uit de literatuur, bijvoorbeeld het Belgische octrooischrift 870.687, Der-15 went Abstract 23,959B, hetzij kunnen, indien niet bekend, op een wijze die analoog is aan die beschreven in de literatuur voor het bereiden van de bekende verbindingen worden uitgevoerd. Zo kunnen bijvoorbeeld de verbindingen met formule 4 worden bereid door alky-lering, dat wil zeggen door volgens gebruikelijke methoden van een 20 of, achtereenvolgens, twee van de waterstofatomen van de aminofunc-tie van een 4-aminobenzonitril te vervangen.

Het zal eveneens duidelijk zijn dat verbindingen die primaire aminogroepen bevatten bijvoorbeeld door reductieve aminering desgewenst gevolgd door het invoeren van een verdere alkyl-25 groep op een gebruikelijke wijze in de overeenkomstige secundaire en tertiaire aminoverbindingen kunnen worden omgezet.

De bekende verbindingen met formule 1 kunnen op een analoge wijze worden bereid.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 30 (of 5) kunnen volgens gebruikelijke methoden worden afgescheiden en gezuiverd. Ze kunnen zowel in de vrije basevorm als in de vorm van een zuuradditiezout worden gewonnen. De vrije basevormen en zuuradditiezoutvormen kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid en in elkaar wroden omgezet.

35 Voorbeelden van aanbevolen substituenten in de verbin dingen volgens de uitvinding met formule 1 zijn: 8202227 -7- H1 = a) CH3

b) H

R2 = H R3 = a) CH3

5 b) H

n = a) 0 b) 1 = a) alkyl b) Cg-C20alkyl 10 c) C12-ClQalkyl

R5 a a) H

b) C^-Cj^alkyl c) C^-Cg^alkyl d) Cg-C20alkyl 15 e) C12-Cl8alkyl

Rg * a) H

b) Cg-C2Qalkyl * a) H

t) Cg-C20alkyl 20

De alkylgroepen zijn bij voorkeur niet vertakt.

Een aanbevolen groep die fysiologisch kan worden afgebroken is een alkanoylgroep met 1 t/il koolstofatomen, bijvoorbeeld de acetylgroep. Stellen Rg en/of R^ een 25 fysiologisch afbreekbare groep voor, dan is bij voorkeur slechts len ervan tegelijkertijd een alkanoylgroep.

De twee stikstofatomen bevattende groepen zijn bij voorkeur para ten opzichte van elkaar geplaatst.

Combinaties van deze aanbevolen groepen zijn van 30 bijzonder belang.

Een speciale groep verbindingen omvat die met formule 5* waarin/ig', Rg‘ en Rj’ een waterstofatoom voorstellen, n=0, R^’ een alkylgroep met 1* - 2b koolstofatomen en R^' een water-stofatooa of een groep die fysiologisch tot een waterstof-35 atoom kan worden afgebroken voorstellen.

Binnen deze groep zijn aanbevolen verbindingen die 8202227 -8- waarin R^' een waterstofatoom voorstelt en/of R^' onvertakt is en 8 - 20 koolstofatomen bevat en/of R ' een waterstofatoom weergeeft.

De hiervoor vermelde aanbevolen groepen voldoen aan de 5 verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 en zijn geschikt die met formule 5.

Twee bijzonder belangrijke speciale verbindingen zijn U-hexadecylamino-benzylamine en H-Cn-methylhexadecylamino)-benzylamine.

10

Voorbeeld I;

Bereiding van 4-hexadecylaminobenzylamine (verbinding

No. 1).

i) U-Hexadecylaminobenzylbromide.

15 Men voegde aan een oplossing van 3,^7g ^-/N-n.hexadecyl- amino7-benzylalcohol in 50 ml droge tetrahydrofuran bij 0°C 5,26g trifenylfosfine en 6,66g tetrabroommethaan toe. Daarna roerde men het reaktiemengsel 2-3 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het mengsel water toe en extraheerde 20 het verkregen mengsel vijf malen met methyleenchloride. Men voegde de methyleenchlorideextracten samen, waste ze twee malen met water, droogde boven watervrije natriumsulfaat, filtreerde en dampte het filtraat droog. Het verkregen residu werd daarna snel uit methyleenchloride gechromatografeerd, 25 waardoor ^-hexadecylaminobenzylbromide werd verkregen.

ii) U-Hexadecylaminobenzylamine.

Men voegde aan een oplossing van 100 ml methanol die verzadigd was met ammoniak (bevattende ongeveer 3,½ 30 ammoniak) (druppelsgewijze) een oplossing van ^,10g H-hexa-decylaminobenzylbromide_toe en roerde het verkregen reaktiemengsel 18 - 2U uren bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk, waardoor men een ruw produkt verkreeg. Het produkt van dit 35 voorbeeld werd door snel filtreren van een methyleenchloride-oplossing over silicagel gezuiverd (smeltpunt: 67-70°C).

8202227 -9-

Voorbeeld II:

Bereiding van U-hexadecylaminobenzylamine (verbinding nr. 1).

i) ^-Hexadecylaminobenzonitril.

5 Men bracht in een vierhalsrondbodemkolf van 2 liter, uitgerust met een mechanische roerder, toevoertrechter en gasinlaatbuis, 21,0g (0,U3 mol) van een 50#’s oplossing van natriumhydride in 600 ml dimethylaceetamide (DMA) en druppelde vervolgens een oplossing van 50g (0,^2 mol) U-amino-10 benzonitril in 200 ml DMA toe. Nadat men het reaktiemengsel 30 minuten bij kamertenqperatuur had geroerd, druppelde men een oplossing van 129,2g (0,^2 mol) 1-broomhexadecaan in 300 ml DMA toe en liet het reaktiemengsel nog 16 uren roeren bij kamertemperatuur. Vervolgens goot men het reaktiemengsel uit 15 in water, filtreerde het neerslag af en droogde het aan de lucht. Men narn het aan de lucht gedroogde vaste produkt op in methyleenchloride, droogde boven watervrije natrium-sulfaat, filtreerde en verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk. Aldus verkreeg men een taankleurig, was-20 achtig vast produkt, waaruit door herkristalliseren uit hexaan gezuiverd ^-hexadecylaminobenzonitril met een smeltpunt van 60 - 61,5°C werd verkregen.

i i) l^-Hexadecylamino-benzylamine.

25 Men bracht in een vierhalsrondbodemkolf van 2 liter, uitgerust met een toevoertrechter, terugvloeikoeler en mechanische roerder, 12,0g (0,31 mol) lithiumalminiimhydride en 1 liter tetrahydrofuran. Daarna druppelde men, onder voort-durend roeren, een oplossing van 55g (0,16 mol) p-hexadecyl-30 aminobenzonitril in 500 ml tetrahydrofuran toe. Vervolgens verhitte men het reaktiemengsel 5 uren onder terugvloeiing en roerde nog 16 uren bij kamertemperatuur. Daarna ontleedde men het reaktiemengsel door toevoegen van ^00 ml van een ver-zadigde oplossing van natriumsulfaat in water en extraheerde 35 een aantal malen met ether. De samengevoegde etherextracten verden gewassen met water en een verzadigde oplossing van 8202227 Τ' -10- natriumchloride in water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en het oplosmiddel verd onder verminderde druk vervijderd, waardoor men een residu (het ruwe, in de titel genoemde, produkt) verkreeg, waaruit door 5 kristalliseren met acetonitril de gezuiverde, in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 67-70°C werd verkregen.

Op analoge wijze als beschreven in de voorbeelden I en II, of zoals hiervoor beschreven, werden onder toe- 10 passing van geschikte uitgangsmaterialen de volgende ver-bindingen volgens de uitvinding met formule 1 verkregen.

Tabel A (stikstof bevattende groepen op de para-plaats ten opzichte van elke andere (R^) (Rj-)N-groep op de 4-plaats).

Verbinding R^ R2 R^ n R6 R7 Smelt“ no. punt

2 Η Η H 0 n.C12H25 Η Η H

3 Η Η Η 0 η·010Η21 Η Η H

b Η Η H 0 n.C^H^ Η Η H

5 Η Η H 0 (CH3)3CC10H21 Η Η H

6 3-C1 Η H 0 U,C16H33 Η Η H

7 2-CH3 Η H 0 n.Cl6H33 Η Η H

8 2-CH30 Η H 0 n.Cl6H33 Η Η H

9 Η Η H 0 n.Cl6H33 CH3 Η H 35-36° 0 II o 10 Η Η H 0 a.ClgH33 CH3 -C-CH3 H 71,5-73 11 Η Η H 0 n.Cl6H33 n.C^H^ Η H 36-38° 0 12 Η Η H 0 n.Cl6H33 n.C^H^ -C-CH3 H 59,6-61° 8202227

Claims

1. Verbindingen met formule 3» waarin R1' een water-stof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - ^ koolstof-atomen of een alkoxygroep met 1 - U koolstofatomen, Rg* een 5 waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - k koolstof-atomen, een alkoxygroep met 1 - ^ koolstofatomen of een groep met formule 1a, waarin A een zuurstof- of zwavelatoom, een carbonylgroep of een directe binding en Rg en R^, onafhanke-lijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkyl-10 groep met 1 - k koolstofatomen of een alkoxygroep met.1 - U koolstofatomen weergeven, R^' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - koolstofatomen, n 0, 1 of 2, R^' een alkylgroep met 4 - 2k koolstofatomen, R^' een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 2k koolstofatomen of een groep die 15 fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken en Rg’ en R^', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 2k koolstofatomen, een groep met formule 1b, waarin B een alkyleengroep met 1 - 6 koolstofatomen en R10 en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of 20 halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - H koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen weergeven, of een groep die fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken voorstellen en de stikstofhoudende groepen meta of para ten opzichte van elkaar geplaatst, onder de voorwaar-25 de dat indien R^* de hexadecylgroep en R^1 de methylgroep voorstellen en n*0, tenminste een van de substituenten R^’, Rg', Rg', Rg* en Rj' een andere betekenis heeft dan waterstof, of een zuuradditiezout daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^', Rg's r » 30 en R^' een waterstofatoom voorstellen, n=0, R^’ een alkylgroep met U - 2k koolstofatomen weergeeft en R^' een waterstofatoom of een groep die fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken voorstelt.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^' een 35 waterstofatoom voorstelt en/of R, 'onvertakt is en 8 - 20 4 8202227 \ -12- V V koolstofatomen bevat en/of R^ ’ een waterstofatoom weergeeft. 4_.

4-Hexadecylaminobenzylamine.

5. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding als 5 gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door een amine met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin Rj' - Ηγ' en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een afsplitsbare groep is? of indien R^', Rgf en R^' een waterstofatoom voorstelt en n=0, een verbinding met formule 4 10 te reduceren en.de aldus verkregen verbinding in vrije base-vorm of in de vorm van een zuuradditiezout daarvan te winnen.

6, Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1 bevatten, waarin R1 een waterstof-of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen 15 of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, Rg een waterstof-of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 1+ koolstofatomen of een groep met formule 1a, waarin A een zuurstof- of zwavelatoom, een carbonylgroep of een directe binding en Rg en Rp, onafhanke-20 lijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 1* koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen weergeven, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, n 0,1 of 2, R^ een alkylgroep met 4-24 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom, een 25 alkylgroep met 1 - 24 koolstofatomen of een groep die fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken en Rg en Rjy onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 24 koolstofatomen, een groep met formule 1b, waarin B een alkyleengroep met 1 - 6 koolstofatomen en 30 Rjq en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen weergeven, of een groep die fysiologisch tot een waterstofatoom kan worden afgebroken voorstellen, waarbij de stikstofhoudende groepen 35 meta of para ten opzichte van elkaar zijn geplaatst, en/of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desge- 8202227 -13- **> ~ w wenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel.

7. Werkwijze voor het remmen van hyperglycemie bij een patient die daaraan lijdt^, met het kenmerk, dat men aan 5 deze patient een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1 - 3 of een preparaat volgens conclusie 6 toedient.

8. Farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1 - 3 en/of een zout daarvan, bevat.

9. Werkwijze voor het remmen van hyperglycemie, in het bijzonder postprandiale hyperglycemie, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusies 1 - 3 en/of een zout daarvan, of een preparaat volgens conclusie 6 toepast.

10. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, 15 dat men^U-hexadecylaminobenzylamine en/of ^-(n-methylhexadecyl-amino)-benzylamine en/of een zout daarvan toepast.

11. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men ^-hexadecylaminobenzylamine en/of ^-(l+-methylhexa-decylamino)-benzylamine, en/of een zout daarvan, toepast.

12. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

13. Werkwijze voor het bereiden van een therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, en/of een 25 zout daarvan, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 1^. Gevormde therapeutische preparaten, vervaardigd onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 11. t 8202227