FI73682C - Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. Download PDF

Info

Publication number
FI73682C
FI73682C FI821794A FI821794A FI73682C FI 73682 C FI73682 C FI 73682C FI 821794 A FI821794 A FI 821794A FI 821794 A FI821794 A FI 821794A FI 73682 C FI73682 C FI 73682C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
propoxymethyl
dihydroxy
guanine
Prior art date
Application number
FI821794A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI73682B (fi
FI821794A0 (fi
Inventor
John C Martin
Julien P Verheyden
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23017790&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI73682(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI821794A0 publication Critical patent/FI821794A0/fi
Publication of FI73682B publication Critical patent/FI73682B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI73682C publication Critical patent/FI73682C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 73682
Menetelmä valmistaa ant. i v i raa l i r>ta h- ( 1 , 3 — 1 i hydroks i -2-propok-s i;not vvl. i ) qmri i i n i α sek.α v.'i I i l.uot c ~ »·’<>t; Γ,ίγ.ιγκ3ο for f ram:;- tn 11 n inq ;»v an * i.vi ra ! t h- ( I , 3-J i hylrox ι -2-propox i.me ' y ! ) qu.m i.n sarra ·., . ι i .-,,,,,. , ,o,, i- ,
Taman keks ’· nnon koht: oena onniono t o t m'i a n t i v i η.ι 1 i rcn kaavan 1 mukaisen n-( \ , 7-.I j hy<3rok s i -?.-propni- > ni('t yy 1 i ) qu.m i i n i n ia poti fa rrnaseut t srrsl: i. hyväksyt I ϋνϋη pun 1 an να 1 mi st ami seks i -i % j w ι! v '''l p N ^ ^
2 I
(ΊΙ OCHC.'H .,'V! " / (Ή9ΟΗ
Keksinnön kohteena on myös välituote va ! in i < ·. t o 11 a e s s a uusia a n *; i v i raa 1 i s 1 a qua n i i n e j a .
Virusinfekt i oi ovat : until ti levinneitä j,| Λ j Vien 11 a v n I.
hyvin erilaisia oire i ta . kehon puol ut.nsmok.ani smi voittaa hei posti eräät virusinfektiot., kuu taa:; jotkut, muut tavat luonteeltaan vakavampi a ja johtava I pysyvään vaurioon, esimerkiksi sokeuteen, ja jopa kuolemaan . hräs tiili ai non vi ru s joukko, aok.; voi aiheuttaa vakavia info-kt joita, on Herpes-v iruster. ryhmä.
Tällä hetkellä virusinfektioiden hoitoon käytetyt lääkkeet ovat useissa tapauksissa tehottomia tai, jos ne ovat tehottomia, niitä tarvitaan suurina ja/tai jatkuvina annostuksina, jotka aiheuttavat, vakavia sivuvaikutuksia ja/tai toksisuutta. Näin ollen tarvitaan tehokas anti vi raa 1 irien aine, joka on ? 73682 tehokas alhaisemmissa n n no s t uksi s s a Kuin tali i Viet ke 11. ä saatavissa olevat lääkkeet, mikä pienentää mandoI listen sivuvaikutusten ja toksisuuden vaaraa.
U.S. patentissa n: o 4. l.or>. *>74 on esitetty seve aavan yleiskaavan (A,) mukaiset yhdisteet K1 rrΙχχ> ' [ ί’ΙΙΧΠ! (.’11 - 7 ' 1 f, 1 -1 * 4 ij f.’ jossa X on rikki tai happ i , R < on vety, haloqr-m i , hydroksi, alkoksi, atsidi, * io, alkyv! i* io, amino, ai kyy 1 iamino tai dialkyy 1 i amino ; R2 on vety, ha tvjomu , a 1 kyy 1 i t i o, asyyli-amino, amino tai atsidi; r3 on vety, suorakot jni mut tai. haarautunut tai syklinen alkyyli, hydroksiaIkyy1i, bentsyyli-oksialkvyli tai fenyy]i; r4 on vety, hydroksi tai alkyylj; r5 on vety, hydroksi, amino, aLkyyli, hydrok sa Ikyy I i , bentsyyl i äksi., bontsoyy] iui;;a!iei yyl i , sul famo/vl i ok s i , fosfaatti, karboksiprop i amyy 1 i · >v.s i , suor.ikei iäinen tai syklinen asyvlioksi, jossa on 1 - R hiiliatomia, es im.
asetoksi ta i kaavan MflCO-Tl mukainen subs t: i tuo i. t u ka rbamoyvj i-ryhmä, jossa 7, on alkvyli, aryyli tai a ra Ikyy). L vai innaisesti substi tuo ituna yhdellä y-, ,JSeammal 1 a su 1 fonyy 1 i 1 ! ä , j ,.o1 ,a karbamoyyl.il l<ä tai ha logoon ill..,- Rc on vety ti; alkyylj edellyttäen että kun X on happi ja R? o? r?4 ,>C> , , tavat vetyä, R]- ei ole amino tai motyyUami.no, kun r5 Qn ve tai hydroksi, ja niiden suolat edellisen kaavan mukaisella yhdisteryhmällä ja niiden farmaseuttisesti hyväksy* tavi Uä happoadditiosuo1 oi11 a on ilmoitettu olevan ant iviran 1 ino. aktiivisuus. Kts. mvös jbtrahyUm, betters, 71, 327-30 (l')RQ) II.
3 73682
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-quaniini ja sen suolat ovat erityisen aktiivisia antivirallisia aineita. Tämän yhdisteen selektiivinen aktiivisuus tulee hyvin esiin, kun yhdistettä verrataan rakenteellisesti kaikkein samankaltaisempiin, U.S. patentissa 4.199.574 esitettyihin yhdisteisiin antiviraa1ista aktiivisuutta mittaavassa määritysmenetelmässä, joka on esitetty yksityiskohtaises:i esimerkissä 5.
Keksinnön kohteena ovat myös farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät oleellisena ainesosana tämän keksinnön mukaista yhdistettä. Nämä yhdistelmät voivat sisältää muita farmaseuttisesti aktiivisia, indikaatioltaan samanlaisia ainesosia. Useimmissa tapauksissa nämä seokset sisältävät sopivia farmaseuttisia kantajia tai apuaineita.
Keksinnön kohteena on edelleen virusinfektioiden hoitomenetelmä, jossa annetaan oheisen keksinnön mukaista yhdistettä tai sitä sisältävää seosta.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) deasylo.idaan yhdiste, jonka kaava on A.» HN \ JL I >
R-N ^N
H I
CH-OCHCH-OH 2 | Z
CH2OH
jossa R on asyyliryhmä, 7 3 6 8 2 o R"C, jossa R" on suora tai haaraut unut hi ilivetyketju, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, jolloin saadaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini; tai b) dearalkyloidaan yhdiste, jonka kaava on
O
UN Λ i 1 ) "''\N '
H2N I
CH_OCHC!IonR ’ 2 | 2 CH2OR1 jossa R1 on suojaryhmä kuten bentsyyii valinnaisesti substitu-oituna 1 tai 2 alkoksiryhmällä, jossa alkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä, parhaiten nietoksilla, tai alemmilla alkyyliryh-millä, joissa alkyyli tarkoittaa suoraa tai haaraketjuista hiilivetyä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyylillä, jolloin saadaan 9- (1,3-dihydroks i-2-propoksimetyy li )guani ini ; tai c) dearyylialkyloidaan ja deasyloidaan yhdiste, jonka kaava on
O
N
HN Λ
anJU
R-N I
H I
CH -OCHCII _OR ' 2 , 2 CH OR * jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan 9-( 1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini; tai d) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai e) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin li 73682 suola 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniiniksi; tai f) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin suola sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Keksinnön kohteena ovat edelleen kaavan IX mukaiset yhdisteet
O
Il N
il) (ix>
R-N^^N \ N
H I
CH OCHCH OH
,
CH2OH
ja niiden suolat, jossa kaavassa R on asyyliryhmä, R"CO, jossa R" on suora tai haarautunut hiilivetyketju jossa on l - 10 hiiliatomia.
Tämä yhdiste valmistetaan menetelmällä, jossa: a) dearalkyloidaan kaavan VTII mukainen yhdiste
O
HN -v 11/ R-N N'
H I
CH2OCHCH2OR' CH 2OR’ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on suojaryhmä kuten bentsyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä tai kahdella alkoksiryhmällä tai alemmilla aIkyyliryhmi1lä, joissa alkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta hiili-vetyketjua jossa on 1 - 4 hiiliatomia; tai 6 73682 b) kaavan (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reeqoimaan Lewis-hapon kanssa; tai c) kaavan (VIII) mukainen yhdiste saatetaan reaqoimaan etikkaha-pon kanssa; tai d) muunnetaan kaavan (IX) mukainen yhdiste suolaksi; tai e) muunnetaan suola vastaavaksi kaavan (IX) mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi.
Kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R on asyylirvhmä, toimivat kaavan I mukaisen yhdisteen välituotteena. Tässä menetelmässä nämä yhdisteet deasyloidaan jäljempänä yksityiskohtaisesti kuvatulla tavalla. Tämän keksinnön kohteena on myös kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä, jota kuvataan jäljempänä yksityiskohtaisemmin.
Selityksessä ja patenttivaatimuksissa nimityksillä on seuraavas-sa annettu merkitys, elle toisin ole mainittu.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoittavat niitä suoloja, joilla on vapaan yhdisteen biologinen teho ja ominaisuudet ja jotka eivät ole biologisesti tai muulla tavoin ei-toivottuja. Nämä suolat voivat olla happoadditiosuoloja tai epäorgaanisia me-tallisuoloja, parhaiten maa-alkaalimetallisuoloja. Suolanmuodos-tukseen sopivia happoja ovat epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, bromivetyhappo, trikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat, ja orgaaniset hapot kuten tr ifluorietikkahappo, me-taanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat. Suolanmuodostukseen sopivia emäksiä ovat orgaaniset emäksen, epäorgaaniset metalliemäkset kuten kupari- tai hopea-emäkset, ja alkaalimetalliemäkset kuten alkaalimetallihvdroksi-dit, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat.
Il 7 73682
Kaavan (I) mukaiselle keksinnön yhdisteelle ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäville suoloille on tunnusomaista havainto, että 1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli-substituutio guaniiniytimen 9-asemassa muodostaa yllättäen erittäin aktiivisen yhdisteen.
Käyttö ja antamistapa
Kaava (I) mukaisella kohdeyhdisteillä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on voimakas antiviraalinen aktiivisuus annettuna eläimille, erityisesti nisäkkäille (ei-ihmisille tai ihmisille), kylmäverisille emäimille kuten kaloille, ja linnuille, erityisesti ihmisille. Oheisen keksinnön mukaisella yhdisteellä on esimerkiksi erinomainen aktiivisuus seuraavia viruksi vastaan: Herpes Simplex-virus I ja II ja lähisukuiset virukset kuten cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus ja varicella Zoster-virus.
Sekä eläinlääketieteelliseen että ihmislääketieteelliseen käyttöön tarkoitetut farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät antivi-raaliseen käyttöön tarkoitettua kohdeyhdistettä, valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Ne voivat sisältää myös alalla yleisesti tunnettuja apuaineita. Tällaisten menetelmien ja ainesosien yleisesti tunnettu perusteos on E.W. Martinin Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Pubi. Co., 15th Ed., 1975) .
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset voivat sisältää myös muita antiviraalisesti aktiivisia yhdisteitä. Farmaseuttinen seos voi yleensä sisältää aktiivista ainetta 0,1 - 90 painoprosenttia. Keksinnönmukainen yhdiste voidaan antaa parenteraalisesti (esim. injektoimalla intravenöösisti, intraperitoneaalisesti tai intramuskulaarisesti) oraalisesti tai tooppisesti tai rektaali-sesti, riippuen hoidetaanko valmisteella sisäisiä vai ulkoisia virusinfektioita.
8 V 3 6 8 2
Sisäisiin infektioihin annetaan seoksia oraalisesti tai parente-raalisesti vapaana emäksenä laskettuina annoksina n. 0,1 - 300 rog/kg, parhaiten 1,0 - 30 mg/nisäkkään painokilo. Niitä voidaan käyttää ihmisellä yksikköannostusmuodossa annettuna 1-4 kertaa päivässä 1 - 250 mg yksikköannosta kohti. Oraalisessa antamista-vassa voivat hienojakoiset jauheet tai rakeet sisältää laimennu-saineita, disperfointiaineita ja/tai pinta-aktiivisia aineita, ja ne voivat olla läkeannoksen muodossa vedessä tai siirapissa; kapseleissa tai pienissä pusseissa kuivana tai vedetömäna liuoksena tai suspensiona, jolloin voi mukana olla supsentointiaineita; tabletteina, jolloin mukana voi olla sideaineita ja voiteluaineita; tai suspensiona veden kanssa tai siirapissa. Haluttaessa tai tarvittaessa mukaan voidaan sisällyttää maustami-saineita, säilytysaineita, suspentointiaineita, sakeutusaineita tai emulgointiaineita. Parhaina pidetään tabletteja ia rakeita, ja nämä voivat olla päällystettyjä.
Parenteraalisessa antamistavassa tai annettaessa tippoina, esim. silmäinfektioihin, yhdisteet voivat olla vesiliuoksena konsent-raatiossa n. 0,1 - 10 %, parhaiten n. 0,1 - 7 %. Liuos voi sisältää antioksidantteja, puskurlaineita jne.
Silmän tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon, infektioissa annetaan seokset paikallisesti potilaan kehon infektoituneeseen kohtaan voiteena, kermana, aerosolina tai jauheena, parhaiten voiteena tai kermana. Yhdisteet voivat olla voiteena, esim. yhdessä vesiliukoisen voidepohjan kanssa tai kermana, esim. o.ly-vedessä-tyyppisen kermapohjan kanssa, konsentraatiossa n.
0,01 - 10 %; parhaiten 0, 1 - 7 %, kaikkein parhaiten n. 0,5 % (W/V). Silmän virusinfektiot, kuten Herpetic-keratiitti, voidaan lisäksi hoitaa käytämällä U.S. patentissa 4,217,898 kuvatun laista tapaa, jossa lääke vapautuu hitaasti.
il 9 73682
Oheisen keksinnön mukaiset seokset ovathyödyllisiä myös hoidettaessa muita nisäkkäitä kuin ihmisiä, lintuja, esim. kananpoikia ja kalkkunoita, ja kylmäverisiä eläimiä kuten kaloja. Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan estää ja/tai hoitaa lintujen virustauteja kuten New Castle-tautia, Marekin tautia ja vastaavia eläinlääketieteessä yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten upottamalla kuoriutumattomat munat yhdistettä sisältävään liuokseen, injektoimalla linnut yhdistettä sisältävällä liuoksella tai lisäämällä tämän keksinnön mukaista yhdistettä rehuun tai j uomaveteen.
Myös kalojen, joita pidetään rajatulla alueella kuten lammikossa, akvaariumissa tai säilytysastiassa, virusinfektioita kuten her-pesmäisiä viruksia, esim. CC-virus (channel catfish-virus), herpes-virus salomones, Nerka-virus ja vastaavia, voidaan hoitaa lisäämällä yhdistettä suoraan lammikon, akvaariumin tai säilytysastian veteen tai lisäämällä yhdisteitä rehuun.
Tässä yhteydessä esitettävien yhdisteiden ja seosten yksityiskohtainen antamistapa riippuu luonnollisesti kyseisen hoidettavan kohteen tarpeista, hoitotavasta ja luonnollisesti hoitavan lääkärin arvioinnista.
Valmistus
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavalla reaktiot okaaviolla, jossa R on asyyliryhmä, R''C , jossa R" on 1 - 10 hiiliatominen suora tai haarautunut hiilivetyketju, ja R' on suo-jaryhmä kuten bentsyyli, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella alkoksiryhmällä, jossa alkyyli on suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatominen hiilivetyketju, parhaiten metok-si, tai alemmilla alkyyliryhmillä, jossa alkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä, parhaiten metyyliä.
10 73682
O
/ \ CH-CHCH-Cl ----^ CH-OR'---- 2 Z ' | 2 ^
(II) CH2OH
CH2OR' (III) CK-OR1 CH-OR' \ 2 N I ^ CH-OCH-C1---> CH-OCH-OCCH--> | Z Z ^ ^2||J ^ CH2OR' I o (IV) CH2OR' (V) o o ' I > -> L I! >
2 H HR
(VI) (VII) + (V)
o V
O j j; 7 RN^ " H CH2OCHCH2OR' (VIII) CH2OR’
o " O
HN'U'r'\ ΗΓ*^"''ίΐ"\ x .Ln/ t^av H-N N" | RN 'N^ |
Z CH-OCHCH-O-R' H CH?OCHCH2OH
(x) ch2or' (ix) Ϊη2οη Ά Ψ i/ il 7 3 6 8 2 0
1 I
-k J χχ> H2N'^ 'N·' "'N-
CH OCHCH0OH
(I) 2 I 2 ch2oh
Kaavan (III) mukainen yhdiste valmistetaan lisäämällä epikloori-hydridiinia (II) tipottain bentsyylialkoholin, joka valinnaisesti on substituoitu kuten edellä, alkaalimetallisuolan, parhaiten natriusuolan liuokseen liuottimessa kuten dimetyvliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosforiamidissä, dimetyvlisul-foksidissa, sulfolaanissa, tetrahydroforaanissa ja dioksaanissa, lämpötilassa n. 0 - 100 -C, parhaiten n. 15 - 40 *C. Reaktioseos-ta sekoitetaan n. 10 - 24 h, parhaiten n. 12 - 18 h lämpötilassa n. 0 - 100 *C, parhaiten n. 20 - 50 *C.
Kaavan (III) mukainen yhdiste kloorimetyloidaan kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi kuplittamalla kuivaa kloorivetykaasua yhdisteen ja paraformaldehydin liuokseen halogenoidussa hiilivety-liuottimessa kuten dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloori-metaanissa ja 1,1,2-trikloorietaanissa. Tämä liuos on jäähdytetty n. 0 - 25 *C:een, parhaiden n. 0*C:een. Kloorivetykaasua lisätään 30 min. - 3 h aikana, parhaiten 1 - 2 h aikana, kunnes parafor-maldehydi liukenee. Liuosta pidetään lämpötilassa n. 0 - 10 *C n. 12 - 48 h, parhaiten n. 0 - 5 ’Cissa n. 16 - 24 h.
Kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla alkaalime-talliasetaatti kuten natriumasetaatti reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, joka on liuotettu liuottimeen kuten dimetyyliformamidi in, tetrahydrofurani in, dimetyyliasetamidi in, heksametyylifosforiamidiin, dimetyylisulfoksidiin, sulfolaaniin ja dioksaaniin, lämpötilassa n. 0 - 45 *C, parhaiten n. 0-25 *C. Liuosta sekoitetaan noin 5 - 24 h, parhaiten n. 10 - 18 h lämpötilassa n. 10 - 30 *C, parhaiten lämpötilassa n. 15 - 25 *C.
12 73682
Kaavan (VJ.I) mukainen yhdiste valmistetaan kuumentamalla guanii-nia (VI) yhdessä 2-20 hiiliatomisen karboksyvlihappoanhvdridin kuten etikkahappoanhydridin, voihappoanhydridin, valeriaanahappo-anhydridin, kapryylihappoanhydridin, parhaiten etikkahappoanhydridin kanssa, reflektoiden n. 10 - 24 h, parhaiten n. 12 - 18 h.
2
Kaavan (VII) mukainen N ,9-diasyy.l iquani ini saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi sellaisenaan tai liuottimessa kuten dioksaanissa, sul-folaanissa tai vastaavassa, kun läsnä on katalyyttinen määrä happoa kuten bis(p-nitrofenyyli)fosfaattia, tolueenisulfonihap-poa, metyylitosfonihappoa tai dikloorietikkahappoa, parhaiten bis(p-nitrofenyyli)fosfaattia, lämpötilassa n. 75 - 200 *C, parhaiten n. 110 - 180 *C. Reaktio suoritetaan yleensä käyttämällä 0,8 - 1,2 moolia kaavan (V) mukaista yhdistettä kaavan (VII) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Suojaryhmät voidaan kumpikin poistaa kerralla, valinnaisesti substituoitu bentsyyli ja sen jälkeen asyyli tai asyyli ja sen jälkeen valinnaisesti substituoitu bentsyyli.
Bentsyyli-suojaryhmät (R*) voidaan poistaa ensin kaavan (VIII) mukaisesta yhdisteestä jollakin useasta menetelmästä; katalyyttinen hydrausreaktio Lewis-happojon <.anssa tai asetolyysi niin, että muodostuu kaavan (IX) mukainen yhdiste.
Katalyyttinen hvdraus suoritetaan vloensä kun mukana on hydraus-katalyyttiä kuten palladiumia, platinaa, rodrumia tai nikkeliä kantajalla kuten hiilellä ja kaavan IX mukaisen yhdisteen inert-tiä liuotinta. Vetyä lisätään liuokseen paineessa 1,05 - 14 kp/ cm , parhaiten paineessa 2,1 - 5,6 kp/cm'. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä 0-50 *C. Suositelluissa olosuhteissa lisätään palladium/hiiltä lietteenä kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen liuokseen liuottimessa kuten vesipitoisessa alemmassa alkyylial- II: 13 7 368 2 koholissa, jossa alkyyli on suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatominen hiilivety, parhaiten vesipitoinen metanoli.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa deasyloimalla yhdiste IX poistamalla suojaryhmä R sinänsä tunnetulla tavalla. Tämä poistaminen voidaan suorittaa solvolyyttisissä olosuhteissa, jolloin sopiva liuotin palauttaa aminofunktion quaniinirangassystee-min 2-asemassa. Tällaisia liuottimia ovat vesi tai alemmat 1-4 hiiliatomiset alkanolit. Solvolyysi voidaan suorittaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa. Reaktiolämpötilat valitaan tavallisesti väliltä 0-50 *C, parhaiten 10 - 30 *C. Kaikkein parhaimpana pidetään aluetta 15 - 25 *C. Parhaana pidetään emäksistä solvolyysiä. Sopivia emäksiä ovat alkaalihydroksidit, alkaalikarbonaatit tai ammoniakki. Parhaimpina pidettyjä liuoti-mia ovat alemmat alkanolit, erityisesti metanoli. Suositelliussa olosuhteissa sekoitetaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja emäksen liuosta n. 1-36 h, parhaiten n. 10 - 24 h lämpötilassa n. 10 - 30 *C, parhaiten lämpötilassa n. 15 - 25 ‘C.
Asyylisuojaryhmä voidaan poistaa ensin edellä kuvatuissa olosuhteissa .
Bentsyyli {R')-suojaryhmät voidaan poistaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (X) mukaisesta yhdisteestä jollakin monesta menetelmästä; hydraamalla katalyyttisesti, saattamalla reagoimaan Lewis-happojen kanssa tai asetolyysin avulla niin, että muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste. Katalyyttinen hydraus suoritetaan yleensä kun mukana on hydrauskatalyyttiä kuten palladiumia, platinaa, rodiumia tai nikkeliä kantajalla kuten hiilellä ja kun mukana on kaavan X mukaisen yhdisteen inerttiä liuotinta. Liuokseen lisätän vetyä paineessa 1,05 - 14 kp/cm , parhaiten paineessa 2,1 - 5,4 kp/cm . Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä 0-50 *C. Suositelluissa olosuhteissa lisätään palladiumia hiilellä lietteenä kaavan (X) mukaisen yhdisteen liuokseen liuotti-messa kuten vesipitoisessa alemmassa alkyylialkoholissa, jossa 14 73682 slkvyll on suora tai haarautunut hiilivety, jossa on 1-4 hiili-atomia, parhaiten vesipitoinen metanoli.
Sekä a syy 1 i- että L>e n f s y v 1 i - s uo j a r y hin ä t voidaan poistaa kaavan (VITI) mukaisesti', yhdisteestä yhdessä vaiheessa niin, että muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.
Kaavan (VTm mukaista yhdistettä refluksoidaan (lämpötila välillä -25 ia -40 *C) natriumin liuoksessa nestemäisessä ammoniakissa, jolloin natriumia on mukana pieni ylimäärä. Tähän liuokseen on lisätty pieni mäen ä piotonilähdettä kuten alempaa alkyylialko-holia, jossa alkvyl1 on suora tai haarautunut, 1 - 4 hiiliatominen hi ill vety ket jo. Ammoniakk i haihdutetaan po i s .ja jäännös hierretään ammoniumkloridln kanssa. Muodostunut jäännös on kavan (I) mukainen yhdiste.
Yhdisteen I farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan edellä määritel-lynlaisen sopivan emäksen tai hapon kmssa. Tämä muuntaminen voidaan suorittaa liuottimessa, jolloin Lisätään suurinpiirtein stökiömetrisot ekvivalentit emästä tai happoa kaavan T mukaiseen yhdisteeseen sopivassa inertissä 'iuoTtimessa lämpötilassa välillä 0 ja 50 *C.
Samalla tavoin voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet vapauttaa kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista lisäämällä happoadditiosuo-laan stokiömetr inen ekv i vaientt i emäst ä r ai kaavan I mukai sen vhd i s tear, ja emäksen suo l aan happoa i luot k imen s a iompot liassa väli 11 ä 0 ja 30 ’C.
Samalla tavoin voidaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola muuntaa kaavan T mukaiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi esim. tavanomaisen kaksoissuolahajotuksen kautta, lähtöaineena käytetyn suolan anioni. tai kationi korvataan farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla tai kationilla. Kaksoissuolahajotuksen
II
15 7 3 6 8 2 etuna on tavallisesti se, että vähemmänliukoinen suola valmistetaan enemmänliukoisesta suolasta kaksoishajotuslämpötiloissa 0-50 *C.
Seuraavan yksityiskohtaisen kuvauksen avulla voivat ammattimiehet helpommin ymmärtää ja toteuttaa keksinnön. Se ei rajoita keksinnön alaa vaan havainnollistaa sitä.
Valmistusesimerkki 1 1, 3-di-o-bentsyyliklyserolin valmistus
Natriumhydridiä (100 g (50 % dispersio mineraaliöljyssä), 2,08 moolia) pestiin kaksi kertaa litralla heksaania ja sen jälkeen kuivattiin typen alla. Lisättiin kuivaa dimetyyliformamidia (1,5 1). Sen jälkeen lisättiin bentsyylialkoholia (400 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 50*C. Lisäys kesti 2 h. Tämän jälkeen lisättiin tipottain 0,5 h:n aikana epikloori-hydriiniä (92,5 g, 1 mooli) samalla jäähdyttäen jäissä niin, että lämpötila pysyi alle 40’C. Seuraavaksi liuosta sekoitettiin 16 h 21*C:ssa ja tämän jälkeen 2,5 h 50*C:ssa. Tämän jälkeen dimetyy-liformamidi poistettiin haihduttamalla alipaineess. öljymäinen jäännös liuotettiin 2,5 l:aan dietyylieetteriä. Orgaaninen liuos pestiin 2 1:11a vettä, 2 1:11a 2 %:sta suolahappoa, 2 1 l%:sta natriumdikarbonaattia ja 1 1:11a suolaliuosta, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi. Tislaamalla saatiin 147,8 g 1,3-di-o-bentsyyliklyserolia (kp: 170 - 180 ‘C/l torr.) .
Valmistusesimerkki II
1,3-di-o-bentsyyli-2-o-kloorimetyyliglyserolin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi valmistusesimerkistä I saatua 1,3-di-o-bentsyyliklyserolia (15 g, 55 mmoolia) ja paraformaldehydiä 16 73682 (3,3 g, 110 mmollia) 175 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, kuplitettiin 0*C:ssa 1,5 h kuivaa kloorivetykaasua. Sen jälkeen liuosta säilytettiin suljetussa pullossa 21 h 40*C:ssa. Tämän jälkeen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla lämmittäen 21*C:een ja suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 17,5 g 1,3-di-o-bentsyyli-2- o-kloorimetyyliklyserolia.
Valmistusesimerkki lii 2-o-asetoksimetyyli-l,3-di-o-bentsyyliklyserolin valmistus
Natriumasetaattia (6 g) lisättiin 0'C:ssa kuivausputkella varustettuun liuokseen, joka sisälsi l,3-di-o-bentsyyli-2-o-kloorimetyyliklyserolia valmistusesimerkistä II (17,5 g, 55 mmollia) 400 ml:ssa trimetyyliformamidia. Liuos lämmitettiin 21*C:een ja sekoitettiin magneetin avulla 15 h. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 0,45 kg:oon dietyylieetteriä. Eetteriliuos pestiin kerran 750 ml:lla vettä, 2 x 250 ml:lla vettä ja kerran 250 ml:lla suolaliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 19 g öljymäistä 2-o-asetoksimetyyli-l,3-di-o-bentsyyliklyserolia.
Valmistusesimerkki IV
9 N ,9-diasetyyliguaninin valmistus
Yhdistettiin keskenään guaniinia (20 g, 0,132 moolia) ja 300 ml etikkahappoanhydridia ja seosta kuumennettiin rafluksoiden 16 h. Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin 25,6 g N2,9-diasetyyliguaniinia.
Il 17
Esimerkki 1 73682 o A) N -asetyyli-9-(l,3-dibentsyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniinin valmistus 2
Sekoitettiin keskenään N ,9-diasetyyliguaniinia valmistusesimer-kistä IV (15,61 g, 66 mmoolia), 2-o-asetoksimetyyli-l,3-di-o-bentsyyliklyserolia valmistusesimerkistä III (19 g, 55 mmoolia) ja bis(p-nitrofenyyli)fosfaattia (0,5 g) sekä 150 ml dietyylieetteriä. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä kuumennettiin 1,5 h 175* öljyhauteessa typpivirran alla. Seos pylväskromatokrafoitiin eluoimalla 1:9 metanoli/metyleeniklori-dilla, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,76 g N -asetyyli-9-(1,3-dibentsyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniinia, sp.: 145 - 146 *C.
2 B) N -asetyyli-9-(l,3-dihydroksi-9-propoksimetyyli)guaniinin valmistus 20 %:sta palladiumhydroksi/hiiltä lisättiin lietteenä 10 ml:ssa vettä liuokseen, joka sisälsi N -asetyyli-9-(1,3-dibentsyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniinia (4,62 g, 9,67 mmoolia), 150 ml meta-nolia ja 40 ml vettä. Seos hydrattiin Parr-hydrauslaitteessa 38 h ajan 43 kp/cm vetypaineessa ja suodatettiin tämän jälkeen selii-tin läpi ja väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen metanoli/etyyliasetaatista saatiin 1,4 g N2 -asetyyli-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinia, sp.: 205 - 208 *C.
Emäliuosta pelkistttin edelleen 10 %:sella palladium/hiilellä (1 g) liuoksessa, joka sisälsi 150 ml metanolia ja 50 ml vettä, 47 h ajan 4,2 kp/cm paineessa. N -asetyyli-9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin kokonaissaanto oli 2,11 g.
18 73682 C) 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin valmistus 2 N -asetyyli-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinia 721,9 mg, 2,4 mmoolia) sekoitettiin 50 ml kanssa etanolipitoista ammoniakkiliuosta (metanoli kyllästetty ammoniakilla 0*C:ssa) 17 h 21*C:ssa. Liuos väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 582,3 mg 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinia, sp.: 250’C, hajoaa.
Esimerkki 2 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinia liuotettiin vesiliuokseen, joka sisälsi 1 mooliekvivalentin natriumhydroksidia. Tämän jälkeen liuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin valkoisena jauheena 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-guaniinisuolaa.
Esimerkki 3 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin natriumsuola liuotettiin minimimäärään vettä ja laimealla suolahapolla säädettiin pH-arvoon 7. 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyvli)guaniini, sp.: 250*C, hajoaa, kiteytyy liuoksesta.
Esimerkki 4
Seuraava esimerkki havainnollistaa tyypillisten, kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä sisältävien farmaseuttisten formu-laatioiden valmistusta.
il 73682 19 Ά. Tooppinen formulaatio
Aktiivinen yhdiste 0.2-2 g
Span 60 2 g
Tween 60 2 g
Mineraaliöljy 5 g
Vaseliini 10 g
Metyyliparabeeni 0.15 g
Propyyliparabeeni 0.05 g PHA (butyloitu hydroksianisoli) 0.01 g
Vesi qs 100 ml
Vettä lukuunottamatta kaikki muut mainitut ainesosat yhdistetään ja nitä kuumennetaan 60*C:ssa. Sen jälkeen lisätään 60'C:ssa riittävä määrä vettä ja sekoitetaan voimakkaasti, jolloin saadaan 100 g kermaformulaatiota, joka tämän jälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan.
Seuraava formulaatio on hyödyllinen intraperitoneaaliseen ja lihaksensisäiseen injektointiin.
B. IP ja IM formulaatio
Aktiivinen yhdiste 0,5 g
Propyleeniglykoli 20 g
Polyetyleeniglykoli 20 g
Tween 80 1 g 0,9 % suolaliuos qs 100 ml
Aktiivinen yhdiste liuotetaan propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli 400 ja Tween 80 seokssen. Sen jälkeen lisätään sekoittaen riittävä määrä 0,9 %:sta suolaliuosta, jolloin saadaa 100 ml IP
20 7 3 6 8 2 tai IM liuosta, joka suodatetaan 0,2 mikronin membraanisuodatti-men läpi ja pakataan steriileissä olosuhteissa.
Seuraava formulaatio on hyödyllinen intravenöösiin injektointi in. C ._I.V. formulaatio
Aktiivinen yhdiste 0,5 q 0,9 % suolaliuos 100 g
Aktiivinen yhdiste lisätään sekoittaen 100 mlraan 0,9 %:sta suolaliuosta, jolloin saadaan 100 ml I.V. liuosta, joka suodatetaan 0,2 mikronin membraanin suodattimen läpi ja pakataan sterileissä olosuhteissa.
D. Tablettiformulaatio
Paino-osia
Aktiivinen yhdiste 200
Magnesiumstearaatti 3 Tärkkelys 30
Laktoosi 116 PVP (polyvinyylipvrrolidoni) 3
Mainitut ainesosat yhdistetään ja granuloidaan käyttämällä liuottimena metanolia. Sen jälkeen formulaatio kuivataan ja tehdään tableteiksi (jotka sisältävät 200 mg aktiivista yhdistettä) sopivalla tabletointikoneella.
Il 73682 21
Esimerkki 5
Seuraava määritysmenetelmä havainnollistaa keksinnönmukaisen yhdisteen poikkeuksellista antiviraalista aktiivisuutta:
Infektointiin käytetty Herpes simplex -virus 2, kanta G, valmistettiin HEp-2 soluviljelmissä. Virusta adsorboitiin 1 h, solujen päällä lisättiin tuoretta alustaa ja inkupoitiin 35*C:ssa, kunnes kaikki solut olivat infektoituneet. Solususbensio pakastettiin -70*C:ssa, sulatettiin ja solujäännökset poistettiin sentrifugoimalla. Supernatanttineste jaettiin tasaosiin ja säilytettiin pakastettuna -70*C:ssa käyttöön asti. Supernatanttines- C. *7 teen 10 laimennoksesta saatiin 50%:sesti soluviljelmää o n infektoiva annos (CCID5Q) HEp-2-soluissa ja 10J·' laimennos aiheutti hiirillä 50%:sesti tappavan fasteen (LC^g).
20 Swiss Webster naarashiiren (15 - 17 g) ryhmät infektoitiin intraperitoneaalisesti käyttämällä 0,2 ml EMEM:ää, joka sisälsi viruksia 10 LD^g/hiiri. Mallin toimivuuden varmistamiseksi käytettiin virulenttisuuden kontrollina hiirillä, jotka oli infek-toitu 10®*^ viruksella enemmän tai vähemmän kuin 10 LD^g infektointi.
Hoito testattavilla yhdisteillä alkoi 6 h infektoinnin jälkeen.
20 ryhmiin jaetuille hiirille annettiin yhdisteitä suolaliuoksessa s.c. 5 mg/kg, 10 mg/kg ja 20 mg/kg. Yhtä 20 hiiren ryhmää käytettiin vertailuryhmänä ja sille annettiin suolaliuosta s.v.
Hoito toistettiin 24, 48, 72 ja 96 h:n kuluttua infektoinnin jälkeen .
Testattavat yhdisteet olivat keksinnönmukainen yhdiste sekä kolme U.S. patentissa 4,199,574 esitettyä yhdistettä, jotka olivat rakenteellisesti samankaltaisia kuin keksinnönmukaisen yhdisteen osat.
22 73682
Testattu yhdiste Annostus Eloonjääneitä (20:stä) päivää infektoinnin j älkeen 12 14 21 Käsittelemättömät vertailut 0 00 9-(1,3-dibentoksi-2-propoksi 5 mg/kq 2 22 metyyli)adeniini 10 mg/kg 1 00 20 mg/kg 1 11 9-(l,3-dibentsoksi-2-propoksi 5 mg/kg 2 00 metyyli)-6-merkaptopuriini 10 mg/kg 0 00 20 mg/kg 1 00 9-(l-hydroksi-2-etoksi 5 mg/kg 1 11 metyyli)guaniini 10 mg/kg 3 33 20 mg/kg 5 44 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksi 5 mg/kg 15 14 14 metyyli)guaniini 10 mg/kg 19 18 18 20 mg/kg 19 18 15
Kun edellä olevista tuloksista verrataan niiden eloonjääneiden eläinten määrää, joille oli annettu keksinnönmukaista yhdistettä, ja niiden eloonjääneiden eläinten määrää, joille oli annettu kolmea alan aikaisempaa yhdistettä, havaitaan yhdisteemme antiviraa-lisen aktiivisuuden olevan selvästi paremman.
Il

Claims (4)

  1. 73682 Patenttivaatimukset.
  2. 1. Menetelmä antiviraalisen kaavan I mukaisen 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi ^ I CH2OCHCH2OH „CH20h tunnettu siitä, että a) deasyloidaan yhdiste, jonka kaava on 1 1 / r_n>n^n/ H CH2OCHCH2OH CH2OH jossa R on asyyliryhmä, O ff RMC, jossa R" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, jolloin saadaan 9-(1,3-dihydroksi-2- propoksimetyyli)guaniinir tai b) dearalkyloidaan yhdiste, jonka kaava on Jx) CH-OCHCH OR' ch2or' jossa R' on suojaryhmä kuten bentsyyli valinnaisesti substitu-oituna 1 tai 2 alkoksiryhmällä, jossa alkyyli tarkoittaa samaa 24 7 3 6 8 2 kuin edellä, parhaiten nietoksilla, tai alemmilla alkyyliryh-millä, joissa alkyyli tarkoittaa suoraa tai haaraketjuista hiilivetyä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, parhaiten metyylillä, jolloin saadaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini; tai c) dearyylialkyloidaan ja deasyloidaan yhdiste, jonka kaava on V) H I CH2OCHCH2OR' CH^OR' jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini; tai d) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi; tai e) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin suola 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniiniksi; tai f) muunnetaan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinin suola sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  3. 2. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituote valmistettaessa antiviraalista 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniinia, tunnettu siitä, että yhdisteen kaava (IX) on O A / Nv Il > r-n^n n/ H CH2OCHCH2OH CH2OH jossa kaavassa R on asyyliryhmä, R"CO, jossa R" on suora tai haarautunut, 1 - 10 hiiliatominen hiilivetyketju. 73682
  4. 1. Förfarande för framställning av antivirala 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin med formeln I och dess farmaceutiskt acceptabla sait 0 XX/ (i) n'NN/ CH-OCHCH-OH ch2oh kännetecknad därav, att a) en förening med formeln O ΗΝ^γΝΛ R-N N N / H I CH2OCHCH2OH CH2OH där R är en acylgrupp, 0 fl R"C, där R" är en rak eller förgrenad kolväteked med 1-10 kolatomer, deacyleras varvid 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl) guanin erheille; b) en förening med formeln mXvA ΛΛ,> h2n f CH2OCHCH2OR' CH2OR där R' är en skyddsgrupp, säsom bensyl, eventuellt substituerad med 1 eller 2 alkoxigrupper, där alkyl avser det samma som
FI821794A 1981-05-21 1982-05-20 Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. FI73682C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06267210 US4355032B2 (en) 1981-05-21 1981-05-21 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US26721081 1981-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI821794A0 FI821794A0 (fi) 1982-05-20
FI73682B FI73682B (fi) 1987-07-31
FI73682C true FI73682C (fi) 1987-11-09

Family

ID=23017790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI821794A FI73682C (fi) 1981-05-21 1982-05-20 Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4355032B2 (fi)
EP (1) EP0066208B1 (fi)
JP (2) JPS57203086A (fi)
KR (1) KR890004663B1 (fi)
AR (1) AR244227A1 (fi)
AT (1) ATE15899T1 (fi)
AU (1) AU572086B2 (fi)
BR (1) BR8202931A (fi)
CA (3) CA1305139C (fi)
CS (4) CS235043B2 (fi)
DD (2) DD213218A5 (fi)
DE (1) DE3266644D1 (fi)
DK (2) DK150304C (fi)
ES (7) ES512414A0 (fi)
FI (1) FI73682C (fi)
GR (1) GR76459B (fi)
HK (1) HK67088A (fi)
HU (2) HU188000B (fi)
IE (1) IE53731B1 (fi)
IL (1) IL65836A (fi)
IN (1) IN156469B (fi)
LU (1) LU88334I2 (fi)
MY (1) MY8700793A (fi)
NL (2) NL930022I1 (fi)
NO (2) NO161740C (fi)
NZ (1) NZ200691A (fi)
PH (1) PH17975A (fi)
PL (4) PL136004B1 (fi)
PT (1) PT74934B (fi)
RO (2) RO84860B (fi)
SG (1) SG81687G (fi)
SU (1) SU1176841A3 (fi)
ZA (1) ZA823532B (fi)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
US5157120A (en) * 1980-09-16 1992-10-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Guanine derivatives
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4507305A (en) * 1981-05-21 1985-03-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".
NZ201662A (en) * 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
JPS58135885A (ja) * 1982-02-01 1983-08-12 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4902678A (en) * 1982-02-12 1990-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-viral compositions
US4609662A (en) * 1982-10-14 1986-09-02 Burroughs Wellcome Co. Method for using purine derivatives
US4462986A (en) * 1982-11-04 1984-07-31 Ens Bio Logicals, Inc. Synergistic anti-herpes compositions
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US4461757A (en) * 1983-02-23 1984-07-24 Ens Bio Logicals Inc. Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4880820A (en) * 1983-06-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Guanine derivatives
GB8320308D0 (en) * 1983-07-28 1983-09-01 Wellcome Found Antiviral combinations
US4897479A (en) * 1983-09-30 1990-01-30 Merck & Co., Inc. Arylsulfonyloxy purine intermediates
EP0138683A3 (en) * 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
US4806642A (en) * 1984-10-05 1989-02-21 Warner-Lambert Company Purine derivatives
IE842642L (en) * 1983-10-31 1985-04-30 Harvard College Purine Derivatives
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4621140A (en) * 1984-02-23 1986-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2,6-substituted-9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purines and certain derivatives
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
EP0190123A1 (en) * 1984-07-20 1986-08-13 GAUNTT, Charles, O. Immunoregulatory and anti-viral compound
HUT39145A (en) * 1984-12-12 1986-08-28 Syntex Inc Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives
SE8406538D0 (sv) 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4863927A (en) * 1987-05-11 1989-09-05 Merck & Co., Inc. 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
DE68922903T2 (de) * 1988-12-19 1995-11-23 Wellcome Found Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
US5068119A (en) * 1990-09-28 1991-11-26 Nabisco Brands, Inc. Acid-hydrolyzable ester derivatives as low calorie fat mimetics
GB2260319B (en) 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
DK0705264T3 (da) * 1993-06-23 1999-10-18 Merrell Pharma Inc Carbo-acyliske nukleosidderivater som antivirale og antineoplastiske midler
US5856481A (en) * 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5543414A (en) * 1994-07-28 1996-08-06 Syntex (Usa) Inc. Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives
US5565565A (en) * 1994-08-04 1996-10-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Preparation of N-9 substituted guanine compounds
US5627185A (en) * 1994-11-23 1997-05-06 Gosselin; Gilles Acyclovir derivatives as antiviral agents
US5840763A (en) * 1994-12-12 1998-11-24 Smithkline Beecham Plc Treatment of a latent infection of herpes viruses
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
US5700936A (en) * 1996-01-26 1997-12-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate
US6040446A (en) 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
IN179493B (fi) * 1996-02-22 1997-10-11 Lupin Laboraties Ltd
EP0976751A1 (en) * 1996-04-09 2000-02-02 Lupin Laboratories Limited A process for the isomerisation of an N-7 isomer into an N-9 isomer useful in the synthesis of acyclic nucleosides
US5852208A (en) * 1996-08-30 1998-12-22 Dixie Chemical Company, Inc. Method of producing compounds containing acyloxyalkoxy groups from alcohols
CN1091445C (zh) * 1999-12-29 2002-09-25 湖北省医药工业研究院 抗病毒药物中间体、它们的制备及应用
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2004037263A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ganciclovir
EP1565470A2 (en) * 2002-10-31 2005-08-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of ganciclovir
US7078524B2 (en) * 2002-11-22 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the synthesis of ganciclovir
ATE398455T1 (de) * 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20031202A1 (it) * 2003-06-13 2004-12-14 Lyogen Ltd Forma di cristallina del ganciclovir
US20070129385A1 (en) * 2003-08-28 2007-06-07 Sharma Mukesh K Amorphous valganciclovir hydrochloride
JP4746866B2 (ja) * 2004-11-19 2011-08-10 Ｔｃｍ株式会社 キャリッジ用ガタ抑制装置
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
WO2009120358A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Nektar Therapeutics Oligomer-nitrogenous base conjugates
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CN101851239B (zh) * 2009-04-03 2012-11-28 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的回收方法
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US9550803B2 (en) * 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN102627643B (zh) * 2012-04-10 2014-01-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9505775B2 (en) * 2012-11-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
CN103059023B (zh) * 2012-12-31 2015-09-30 浙江车头制药股份有限公司 一种制备更昔洛韦晶型ⅱ的方法
US9486530B1 (en) 2013-08-30 2016-11-08 Exela Pharma Sciences, LLC Ganciclovir compositions and related methods
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113476413B (zh) * 2021-08-09 2022-06-28 海南海灵化学制药有限公司 一种注射用更昔洛韦钠冻干粉的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4060616A (en) * 1976-03-01 1977-11-29 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives with repeating unit
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
AU7938482A (en) * 1980-12-22 1982-07-20 Astra Lakemedel Aktiebolag Novel derivatives of guanine
ES8403128A1 (es) * 1981-08-11 1983-10-01 Wellcome Found "un procedimiento para preparar derivados de purina".

Also Published As

Publication number Publication date
IE53731B1 (en) 1989-02-01
HU186514B (en) 1985-08-28
HU188000B (en) 1986-03-28
US4355032B2 (en) 1990-10-30
ES8507549A1 (es) 1985-09-16
DK227782A (da) 1982-11-22
CA1305140C (en) 1992-07-14
KR890004663B1 (ko) 1989-11-24
NL930022I1 (nl) 1993-05-03
ES8404355A1 (es) 1984-05-01
ZA823532B (en) 1983-03-30
ES8606869A1 (es) 1986-05-16
DE3266644D1 (en) 1985-11-07
CS235018B2 (en) 1985-04-16
PT74934A (en) 1982-06-01
RO84860B (ro) 1984-10-30
JPS57203086A (en) 1982-12-13
ES8500276A1 (es) 1984-11-01
ES8505681A1 (es) 1985-06-16
ES533821A0 (es) 1985-06-16
DK504183A (da) 1983-11-03
GR76459B (fi) 1984-08-10
NO161740B (no) 1989-06-12
NO1994005I1 (no) 1994-07-29
ES529383A0 (es) 1986-05-16
BR8202931A (pt) 1983-05-03
RO84860A (ro) 1984-09-29
MY8700793A (en) 1987-12-31
JPH0529399B2 (fi) 1993-04-30
SG81687G (en) 1989-07-07
PL136637B1 (en) 1986-03-31
FI73682B (fi) 1987-07-31
AU572086B2 (en) 1988-05-05
ATE15899T1 (de) 1985-10-15
EP0066208A1 (en) 1982-12-08
PL242101A1 (en) 1984-07-16
JPH04217983A (ja) 1992-08-07
JPH046195B2 (fi) 1992-02-05
ES8701496A1 (es) 1987-01-01
US4355032B1 (fi) 1983-06-14
AR244227A1 (es) 1993-10-29
RO87387B (ro) 1985-08-31
PL246770A1 (en) 1984-08-27
PL236521A1 (en) 1984-01-02
US4355032A (en) 1982-10-19
PL242100A1 (en) 1984-04-24
PH17975A (en) 1985-02-22
DD203052A5 (de) 1983-10-12
NL930139I1 (nl) 1993-11-01
CA1305139C (en) 1992-07-14
NL930139I2 (nl) 1997-07-01
PL136579B1 (en) 1986-02-28
SU1176841A3 (ru) 1985-08-30
DK149001B (da) 1985-12-16
ES8601204A1 (es) 1985-11-16
ES512414A0 (es) 1984-05-01
ES529384A0 (es) 1987-01-01
AU8389282A (en) 1982-11-25
PL136004B1 (en) 1986-01-31
DK150304C (da) 1988-01-04
DK149001C (da) 1988-11-28
CS235044B2 (en) 1985-04-16
IL65836A0 (en) 1982-08-31
NO821676L (no) 1982-11-22
IL65836A (en) 1991-04-15
CS235043B2 (en) 1985-04-16
DK504183D0 (da) 1983-11-03
RO87387A (ro) 1985-08-31
ES520849A0 (es) 1984-11-01
NO161740C (no) 1989-09-20
ES524899A0 (es) 1985-09-16
LU88334I2 (fr) 1994-09-09
CA1305141C (en) 1992-07-14
HK67088A (en) 1988-09-02
CS235042B2 (en) 1985-04-16
DD213218A5 (de) 1984-09-05
IE821210L (en) 1982-11-21
PT74934B (en) 1984-05-08
NZ200691A (en) 1986-11-12
KR830010112A (ko) 1983-12-26
IN156469B (fi) 1985-08-10
PL136332B1 (en) 1986-02-28
FI821794A0 (fi) 1982-05-20
ES524900A0 (es) 1985-11-16
DK150304B (da) 1987-02-02
EP0066208B1 (en) 1985-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
FI79851C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner.
KR880000204B1 (ko) 설포닐 우레아 유도체
US4423050A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
FI74006C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade 9(1-0- eller 3-0-monosubstituerad- eller 1,3-di-0-substituerad propoximetyl)guaniiner.
GB2073752A (en) 2,6-diaminobularines
WO1991017164A1 (de) Neue pyridazine
FI66866B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
US4507305A (en) 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
DE69403695T2 (de) Indol-sulfonamide als Antitumormittel
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
US3892860A (en) 4,6-Diaryl-pyrimidin-2(1H)-ones as sleep-inducers
US3366660A (en) Dibenzo cycloheptene thioiminoesters
KR100290533B1 (ko) 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린
KR810001651B1 (ko) 7-(치환된)-7H-피롤로[3, 2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법
JPH0157114B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L3

Extension date: 20030615

MA Patent expired

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.